专利名称：六氨基酸酯苯氧基环三磷腈和其荧光纳米微球及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种环三磷腈和其荧光纳米微球及制备方法。
背景技术：
磷腈类聚合物是以磷、氮原子交替排列作为主链结构，通过在磷原子上连接不同的功能性取代基团来获取特殊性能的一类新型大分子化合物，其特殊的结构导致了这类化合物集稳定性与活泼性于一身。其稳定性主要体现在磷腈类物质的这种无机主链具有耐水、耐溶剂、耐油和化学药品、耐辐射、耐高温和低温、阻燃、光学透明性好、光热稳定性高等优良性能；另一方面活泼氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基团，从而制备不同功能性材料。磷腈类物质一直以来作为阻燃材料、特种橡胶及低温弹性材料使用，随着科技的发展，近年来其在光电高分子材料、高分子液晶、高分子催化剂及染料、分离膜等领域的应用有了长足的发展。目前，磷腈类物质在药物缓释和生物医用材料方面的应用引起了人们的极大关注，成为了当前的研究热点。聚磷腈大分子不仅具有很好的生物相容性，并且能在体内降解为无毒的小分子 (主链降解为磷酸，氨和相应的侧基)，其降解速度通过侧链设计来调节，因此，该类有机化合物在药物与生物医用材料方面的广阔的应用前景。国内外的许多科研人员和研究小组对聚磷腈大分子的合成及应用进行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基聚磷腈，此后，Allcock小组于1977年合成了侧链甘氨酸乙酯取代的聚磷腈，该物质能溶于苯、四氢呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中润胀然后逐渐降解消失。该课题组经过系统研究，合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸酯(甲酯，乙酯，叔丁酯，苄酯)为侧基的聚磷腈。侧基为氨基酸酯的大分子化合物可以避免交联，羧基由于酯化而受到了保护，防止了取代过程中的主链解聚。酯键对水敏感，有利于整个聚合物水解，水解的产物(包括氨基酸酯、氨基酸和醇)对人体无害。1992年，比利时的Crommen小组报道了侧基为氨基酸-2-羟基丙酸酯(羟基乙酸酯)双酯结构的聚磷腈的合成及其生物应用；荷兰的Goedemoed小组制备了以侧基为甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯(物质的量之比为1 1)的聚磷腈为载体的 Melphalan药物，用于肿瘤的治疗；韩国的Moon和Park用相同材料制备了类似的Haloxone 持续释放植入剂，用于戒毒；意大利的Caliceti制备了聚磷腈(80%苯丙氨酸乙酯，20%咪唑)抗癌药秋水克辛碱药膜。这些研究的共同点是以聚磷腈为主链，通过改变侧链的分子结构来实现聚磷腈的不同性能，使得聚磷腈类物质在生物医用领域具有良好的应用前景。但是聚磷腈主链合成的缺点(如聚合条件苛刻，很难实现工业化；产率低，价格昂贵；聚合重现性差，分子量分布较宽等)极大的限制了这类衍生物的应用。六氯环三磷腈是聚磷腈主链合成的单体，制备方法简单，成本较低。结构中含有六个活性的氯原子被取代可以制得多种环三磷腈衍生物，已见一些报道研究环三磷腈衍生物的合成和应用，但是环三磷腈衍生物用于生物医药用的研究较少，仅见Sohn等合成了两亲环三磷腈衍生物，用来包合抗癌药物，提高药物传递的靶向性，降低抗癌药物的生理毒性。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种六氨基酸酯苯氧基环三磷腈和其荧光纳米微球及制备方法，得到生物相容性好、可降解的疏水性环三磷腈氨基酸酯衍生物，并且六氨基酸酯苯氧基环三磷腈通过自组装过程实现有序排列，形成具有一定尺寸的纳米微球，且纳米微球具有荧光特性，可实现药物的荧光示踪和控制释放。本发明的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的结构通式如下
权利要求
1.六氨基酸酯苯氧基环三磷腈，其特征在于六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的结构通式如下OIM其中，M为氨基酸某酯，氨基酸某酯中的氨基酸为甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或者蛋氨酸；氨基酸某酯中的某酯为甲酯，乙酯或苄酯。
2.根据权利要求1所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈，其特征在于M为色氨酸乙酯或者甘氨酸甲酯。
3.如权利要求1所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的制备方法，其特征在于六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的制备方法是通过以下步骤实现的一、将干燥的六对羧基苯氧基环三磷腈放入四口瓶中，然后安装氮气干燥、球形冷凝管、温度计、搅拌、气体回收和加热装置后得反应装置，然后开始向反应装置中吹氮气；二、向四口瓶中加入二氯亚砜，然后在60 90°C下回流搅拌2 20h，再将剩余的二氯亚砜分离出反应装置，得六对甲酰氯苯氧基环三磷腈；三、向四口瓶中加入四氢呋喃，搅拌溶解后再加入氨基酸酯盐酸盐和缚酸剂，然后在 60 90°C下回流反应20 36h，得反应后体系，然后将反应后体系浓缩，再倒入去离子水中，然后静置沉淀后过滤，再洗涤至中性后干燥，得到六氨基酸酯苯氧基环三磷腈；其中，步骤一中六对羧基苯氧基环三磷腈与步骤三中的氨基酸酯盐酸盐的摩尔比为 1 6 10，步骤一中六对羧基苯氧基环三磷腈摩尔量与步骤二中的二氯亚砜体积的比例为Immol 2 15mL，步骤一中六对羧基苯氧基环三磷腈摩尔量与步骤三中的四氢呋喃体积的比例为Immol 1 50mL，步骤一中六对羧基苯氧基环三磷腈质量与步骤三中的缚酸剂体积的比例为Immol 1 10mL，步骤三中的氨基酸酯盐酸盐中氨基酸为甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或者蛋氨酸；酯为甲酯，乙酯或苄酯，步骤二和步骤三均在氮气气氛下进行。
4.根据权利要求3所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的制备方法，其特征在于步骤二中在78°C下回流搅拌20h。
5.根据权利要求3或4所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的制备方法，其特征在于步骤三中在66°C下回流反应30h。
6.根据权利要求3或4所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的制备方法，其特征在于步骤一中六对羧基苯氧基环三磷腈与步骤三中的氨基酸酯盐酸盐的摩尔比为1 6.9。
7.六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球，其特征在于六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球是指由六氨基酸酯苯氧基环三磷腈组成的微球，粒径为200nm 500nm，六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的结构通式如下
8.根据权利要求7所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球，其特征在于粒径为 400nm 450nmo
9.如权利要求7所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球的制备方法，其特征在于六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球的制备方法是通过以下步骤实现的将六氨基酸酯苯氧基环三磷腈溶解于有机溶剂中得透明溶液，然后以1 15mL/min的速度将蒸馏水滴加至溶液中，再倒入水，然后再透析20 50h，再冻干，得六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球；其中，六氨基酸酯苯氧基环三磷腈质量与有机溶剂体积的比例为Ig 4 10mL，有机溶剂与蒸馏水的体积比为1 1 20，水与蒸馏水的体积比为10 20 1，所述有机溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧六环或者丙酮。
10.根据权利要求9所述的六氨基酸酯苯氧基环三磷腈荧光纳米微球的制备方法，其特征在于以1 5mL/min的速度将蒸馏水滴加至溶液中。
全文摘要
六氨基酸酯苯氧基环三磷腈和其荧光纳米微球及制备方法，涉及一种环三磷腈和其荧光纳米微球及制备方法。六氨基酸酯苯氧基环三磷腈的结构通式如图所示，M为氨基酸某酯；首先将六对羧基苯氧基环三磷腈和二氯亚砜反应，再加入氨基酸酯盐酸盐和缚酸剂，反应即可。荧光纳米微球由六氨基酸酯苯氧基环三磷腈组成，将六氨基酸酯苯氧基环三磷腈溶解至有机溶剂中，然后滴加蒸馏水，再倒入水，再透析后冻干即得。六氨基酸酯苯氧基环三磷腈结构稳定、生物相容性好，易降解，且降解产物无毒、无炎症反应，其制备方法产率高达80％以上，反应条件温和，工艺简单，具有很好的工业化应用前景。荧光纳米微球受紫外光激发产生荧光现象，可作为靶向给药的载体。
文档编号C09K11/06GK102408445SQ20111016098
公开日2012年4月11日 申请日期2011年6月15日 优先权日2011年6月15日
发明者张诗尧, 李斌, 李晓丽, 许苗军, 邴柏春 申请人:东北林业大学