专利名称：3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸酯的制备方法和它的中间体。
背景技术：
3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸(此后称为T-5224)具有优异的抗关节炎作用并且具有折骨抑制作用，另外，它是非常安全的，具有优异的药动力学并且作为抗风湿剂是有价值的(非专利文献1)。
T-5224通过对3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸酯(此后称为T-5224中间体)去保护来制备(专利文献1)。
该T-5224中间体通过使6-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮(此后称为制备中间体1-1)或6-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑(此后称为制备中间体1-2)与3-{5-[4-环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯(此后称为制备中间体2)(专利文献1)反应来制备。
然而，制备中间体1-1和制备中间体1-2都具有缺陷例如它们都(a)是油物质并且(b)具有低的纯度和稳定性。
制备中间体1-1和制备中间体1-2的制备方法都具有缺陷例如它们(c)要求复杂的程序例如硅胶柱层析，(d)具有低的产率和(e)使用危险且具有高毒性(氯甲基甲醚)的原材料。
制备中间体2的制备方法具有缺陷例如它(f)要求复杂的程序例如蒸馏和柱层析和(g)使用极其昂贵、易燃且自反应性试剂(偶氮二羰基化合物例如二乙基偶氮二羧酸酯和二异丙基偶氮二羧酸酯)，和(h)产生要求复杂处理的大量氯化铝废液。
通过使制备中间体1-1或制备中间体1-2与制备中间体2反应，制备的T-5224中间体具有缺陷例如它们都是(i)油物质，(j)并且对于离析它们，要求复杂程序例如硅胶柱层析。
使用制备中间体1-1、制备中间体1-2和制备中间体2，制备T-5224中间体的方法是不令人满意的。
中间产物2可以由2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐制备。2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的制备方法的实例包括，例如，(A)其中在将6-甲基-2H-色烯-2-酮溴化并与六亚甲基四胺反应之后进行水解和氧化的方法(专利文献2)；(B)使肉桂酸酯闭环的方法，该肉桂酸酯通过数种方法由对羟基苯甲酸或其酯获得(非专利文献2)；(C)使对羟基苯甲酸或其酯闭环的方法(非专利文献3)；(D)其中在进行3-甲酰基-4-羟基苯甲酸和马来酸的Knoevenagel缩合之后进行加热和脱羧基的方法(非专利文献4)。
然而，制备方法(A)具有缺陷例如它(k)要求复杂的程序，(1)存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。
制备方法(B)具有缺陷例如(m)闭环反应在高温下，(n)存在许多步骤，和(o)存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。
制备方法(C)具有缺陷例如(p)它具有低的产率。
制备方法(D)具有缺陷例如(q)起始物质是昂贵的并且(r)脱羧基反应在高温下。
2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的工业制备方法还不令人满意。
专利文献1国际公开WO03/042150小册子
专利文献2国际公开WO2004/050082小册子
非专利文献1Arthritis Rheum，2006 Vol.54(9)，S232
非专利文献2Chem.Pharm.Bull.，1994，Vol.42，p.2170-2173
非专利文献3J.Org.Chem.1951，Vol.16，p.253-261。
非专利文献4Annali di Chimica(Rome)1966 Vol.56(6)，p.700-716
仍强烈希望一种制备方法，该方法可容易地使用廉价的原材料大量制备T-5224并且对人体是安全的并且不具有大的环境影响。
发明内容
在这些条件下，发明人进行了深入研究，结果，发现 (1)由以下通式[1]表示的二苯酮衍生物或其盐 [通式1]
其中R1表示氢原子并且R2表示烷氧基，或R1和R2连在一起表示一个键；R3表示环烷基并且R4表示氢原子，或R3和R4是相同的并且各自表示氢原子或烷基，条件是当R1是氢原子并且R2是烷氧基时，R3表示环烷基并且R4表示氢原子，是制备中间体2的制备中的重要的制备中间体； (2)由以下通式[2]表示的二苯酮衍生物或其盐 [通式6]
其中R2a表示烷氧基；R3b表示环烷基，可以容易地如下制备使由以下通式[1a]表示的二苯酮衍生物 [通式2]
其中R3a和R4a表示烷基，进行脱烷基化反应而获得由以下通式[1b]表示的二苯酮衍生物或其盐 [通式3]
然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行烷基化反应而获得由以下通式[1c]表示的二苯酮衍生物或其盐 [通式4]
其中R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行开环反应而获得由以下通式[1d]表示的二苯酮衍生物或其盐 [通式5]
其中R2a和R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐进行还原反应； (3)由以下通式[3]表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物 [通式7]
其中R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；X表示卤素原子，作为T-5224的制备中间体是有价值的，具体来说，其中R5是任选取代的三苯甲基或四氢-2H-吡喃-2-基的化合物(a)是可以容易处理的固体，(b)具有高的纯度和稳定性，(c)在不使用复杂程序例如硅胶柱层析的情况下制备，(d)以高产率制备，(e)对人体安全，(g)不具有大的环境影响，(h)可以使用廉价的原材料大量制备，并且优于已知的制备中间体1-1和制备中间体1-2； (4)由以下通式[3]表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物 [通式9]
其中R5和X如上面所限定，可以容易地如下制备用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇的2位而获得由以下通式[4]表示的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮 [通式8]
其中R5如上所述，接着卤化； (5)由以下通式[3]表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物 [通式13]
其中R5和X如上所述，可以容易地如下制备使由以下通式[5]表示的(羟甲基)苯甲酸酯或其盐 [通式10]
其中R6表示烷基，与羟胺或其盐反应而获得由以下通式[6]表示的(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐 [通式11]
然后使该(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐与亚硫酰卤反应，然后使所得的化合物或其盐在碱存在下进行分子内环化反应而获得由以下通式[7]表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇或其盐 [通式12]
其中X如上所述，然后用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇衍生物或其盐的2位； (6)由通式[2]的化合物或其盐和通式[3]的化合物制备的T-5224中间体是容易处理的固体； (7)由通式[10]表示的2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐 [通式16]
可以容易地如下制备用二氧化锰将由以下通式[8]表示的甲基-2H-色烯-2-酮氧化 [通式14]
而获得由以下通式[9]表示的2-氧代-2H-色烯甲醛 [通式15]
然后用亚卤酸的盐氧化该化合物，并且具体来说，在硫酸和水存在下用二氧化锰氧化通式[8]的化合物，通式[9]的化合物在高产率下制备，并且因为是副产物的锰通过反应溶剂溶解，所以不需要特别程序来除去锰，并且另外，通过简单程序制备具有高纯度的通式[10]的化合物或其盐，而不必离析通式[9]的化合物，并完成了本发明。
采用本发明的化合物和本发明的制备方法，容易且以工业规模制备了T-5224。
本发明的制备方法的特征在于(1)复杂的纯化程序例如蒸馏和柱层析是不必要的，(2)没有使用危险且具有毒性的反应试剂(偶氮二羰基化合物例如二乙基偶氮二羧酸酯和二异丙基偶氮二羧酸酯；氯甲基甲醚)，(3)反应程序简单等。换言之，本发明的制备方法对人体是安全的并且具有低的环境影响并且可用作T-5224的大量制备的简单制备方法。
本发明的化合物(1)是容易处理的固体，(2)具有高的纯度和稳定性，(3)在不需要复杂程序例如硅胶柱层析的情况下制备，(4)高产率地制备，(5)对人体安全，具有低的环境影响并且能够使用廉价的原材料大量制备。
通过使用本发明的化合物，可以容易地制备T-5224。
本发明的最佳实施方式
下面将详细地描述本发明。
当在此使用时，除非另有说明，卤素原子是指氯原子、溴原子和碘原子；烷基是指直链或支化C1-6基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和戊基；环烷基是指C3-8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；烷氧基是指直链或支化C1-6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基；烷基磺酰氧基是指C1-6烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基；芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
离去基团的实例包括卤素原子、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
R5的＂取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基＂是苄基、二苯甲基和三苯甲基，其中该苯基可以任选取代有一个或多个选自卤素原子、硝基、烷基、烷氧基等的基团。
R5的＂任选取代的含氧杂环基团＂是含氧原子作为成环杂原子的杂环基团，例如四氢-2H-吡喃-2-基和四氢-2H-呋喃-2-基，该杂环基团可以任选取代有一个或多个选自卤素原子、烷基和烷氧基等的基团。
至于由通式[1]表示的化合物或其盐，优选的化合物的实例是以下化合物。
其中R1是氢原子并且R2是甲氧基或乙氧基的化合物以及其中R1和R2连在一起形成键的化合物是优选的。其中R1是氢原子并且R2是甲氧基的化合物以及其中R1和R2连在一起形成键的化合物是更优选的。
其中R3和R4是相同的且每一个是氢原子、甲基或乙基的化合物以及其中R3是环烷基并且R4是氢原子的化合物是优选的。其中R3和R4是相同的且每一个是氢原子或甲基的化合物以及其中R3是环戊基并且R4是氢原子的化合物是更优选的。
当R1是氢原子并且R2是烷氧基时，其中R3是环烷基并且R4是氢原子的化合物是优选的。当R1是氢原子并且R2是甲氧基或乙氧基时，其中R3是环戊基并且R4是氢原子的化合物是更优选的。
至于由通式[1]表示的化合物或其盐，优选的盐包括钠盐。
通式[2]的化合物或其盐的优选制备方法的实例包括以下方法。
在优选的制备方法中，通式[1a]的化合物的R3a和R4a是相同的并且每一个是烷基；通式[1c]和[1d]的化合物的R3b是环烷基；通式[1d]的化合物的R2a是烷氧基。
在更优选的制备方法中，通式[1a]的化合物的R3a和R4a是相同的并且每一个是甲基或乙基；通式[1c]和[1d]的化合物的R3b是环戊基；通式[1d]的化合物的R2a是甲氧基或乙氧基。
在更优选的制备方法中，通式[1a]的化合物的R3a和R4a是相同的并且每一个是甲基；通式[1c]和[1d]的化合物的R3b是环戊基；通式[1d]的化合物的R2a是甲氧基。
至于由通式[3]表示的化合物，优选的化合物包括以下实例。
其中R5是任选取代的三苯甲基或任选取代的四氢-2H-吡喃-2-基的化合物是优选的。其中R5是任选取代的三苯甲基的化合物是更优选的。其中R5是三苯甲基的化合物是更优选的，该三苯甲基可以任选取代有卤素原子或甲氧基。其中R5是三苯甲基的化合物是甚至更优选的。
其中X是氯原子或溴原子的化合物是优选的。
至于通式[3]的化合物的优选的制备方法，给出以下实例。
在一种优选的制备方法中，使用其中R5是任选取代的三苯甲基或任选取代的四氢-2H-吡喃-2-基的化合物。在一种更优选的制备方法中，使用其中R5是任选取代的三苯甲基的化合物。在一种甚至更优选的制备方法中，使用其中R5是三苯甲基的化合物，该三苯甲基可以任选取代有卤素原子或甲氧基。在一种甚至更优选的制备方法中，使用其中R5是三苯甲基的化合物。在一种优选的制备方法中，使用其中X是氯原子或溴原子的化合物。
至于通式[10]的化合物或其盐的优选制备方法，给定以下实例。
在一种优选的制备方法中，在硫酸和水存在下用二氧化锰将通式[8]的化合物氧化，并且在制备通式[9]的化合物之后，用亚卤酸的盐氧化该化合物。
制备方法优选是其中使用的二氧化锰是活化二氧化锰的方法。
该制备方法优选是其中硫酸的浓度(相对于硫酸和水)是10-99％(w/w)，更优选35-75％(w/w)，甚至更优选45-65％(w/w)的方法。
制备方法优选是其中通式[8]的化合物是6-甲基-2H-色烯-2-酮或7-甲基-2H-色烯-2-酮的方法，更优选其中该化合物是6-甲基-2-氧代-2H-色烯的方法。
可以将通式[9]的化合物离析和纯化，但是优选地，在没有被离析的情况下用于接下来的反应。
至于其中将通式[10]的化合物或其盐的晶体离析的方法，从以下溶剂中结晶的方法是优选的酮例如甲基异丁基酮等和水的混合溶剂，醇例如甲醇等和水的混合溶剂或亚砜例如二甲基亚砜等和水的混合溶剂。从甲醇和水的混合溶剂或二甲基亚砜和水的混合溶剂中结晶的方法是更优选的。
至于T-5224中间体的优选的制备方法，给出以下实例。
在一种优选的制备方法中，通式[2]的化合物的R2a是烷氧基，R3b是环烷基；通式[3]的化合物的R5是任选取代的三苯甲基或四氢-2H-吡喃-2-基。
在一种更优选的制备方法中，通式[2]的化合物的R2a是甲氧基或乙氧基，R3b是环戊基；通式[3]的R5是任选取代的三苯甲基。
在一种甚至更优选的制备方法中，通式[2]的化合物的R2a是甲氧基，R3b是环戊基；通式[3]的R5是三苯甲基。
在一种优选的制备方法中，通式[3]的化合物的X是氯原子或溴原子。
接下来，将描述本发明的制备方法。
[制备方法1]
在该通式中，L表示离去基团；R2a、R3a、R3b和R4a如上所述。
(1-1) 通过对通式[1a]的化合物进行脱烷基化反应来制备通式[1b]的化合物或其盐。
例如，通过Protective Groups In Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.1999，第三版，p.249-276中描述的方法或对应于该方法的方法进行这一反应。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括脂族烃例如己烷和环己烷；芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；亚砜例如二甲基亚砜；酯例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮例如丙酮和2-丁酮；醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇和腈例如乙腈。这些溶剂可以单独使用或可以结合地使用两种或更多种溶剂。优选的溶剂包括酰胺和芳族烃的混合溶剂。1-甲基-2-吡咯烷酮和甲苯的混合溶剂是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[1a]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
用于这一反应的脱烷基化剂的实例包括无机酸和有机碱的盐。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸和氢碘酸。有机碱的实例包括二甲基氨基吡啶、三乙胺和吡啶。优选的脱烷基化剂包括无机酸和吡啶的盐，并且盐酸和吡啶的盐是优选的。相对于通式[1a]的化合物，以2-10倍，更优选4-10倍的摩尔比使用该盐。
此外，无机酸和有机碱的盐可以在该反应体系内产生。相对于通式[1a]的化合物，以2-10倍，更优选4-10倍的摩尔比使用该无机酸。相对于通式[1a]的化合物，以2-10倍，更优选4-10倍的摩尔比使用该有机碱。
反应温度是(但不特别限于)150-250℃，优选180-220℃。反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-24小时。
这样获得的通式[1b]的化合物或其盐可以在不离析的情况下用于接下来的反应。
(1-2) 通式[1c]的化合物或其盐如下制备在碱存在下使通式[11]的化合物与通式[1b]的化合物或其盐进行烷基化反应。
对于通式[11]的化合物，例如，环戊基溴或类似物是可商购的。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮例如丙酮和2-丁酮；和卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯。这些溶剂可以单独使用或可以结合地使用两种或更多种溶剂。优选的溶剂包括酰胺，并且N，N-二甲基甲酰胺是进一步优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[1b]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如二甲基氨基吡啶、三乙胺和吡啶；碱金属氢化物例如氢化钠；和碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠。优选的碱包括碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠，并且碳酸钾是更优选的。相对于通式[1b]的化合物或其盐，以0.5-20倍，优选0.5-5倍的摩尔比使用该碱。
相对于通式[1b]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比将通式[11]的化合物用于这一反应。
反应温度不受特别限制，但是为0-120℃，优选50-120℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-24小时。
这样获得的通式[1c]的化合物或其盐可以经离析和纯化，但是优选在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(1-3) 通式[1d]的化合物或其盐通过在碱存在下让通式[1c]的化合物进行开环反应来制备。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；酯例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；酮例如丙酮和2-丁酮；醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；腈例如乙腈；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯。这些溶剂可以单独使用或可以结合地使用两种或更多种溶剂。优选的溶剂包括醇和芳族烃的混合溶剂，并且甲醇和甲苯的混合溶剂是进一步优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[1c]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
用于这一反应的碱的实例包括金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠。优选的碱包括甲醇钠和乙醇钠，并且甲醇钠是更优选的。相对于通式[1c]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比使用该碱。碱可以溶于有机溶剂并使用。如果待使用的碱是甲醇钠，则优选将它溶于甲醇并使用。当使用的碱是乙醇钠时，优选将它溶于乙醇并使用。
反应温度不受特别限制，但是为0-100℃，优选30-80℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-24小时。
这样获得的通式[1d]的化合物或其盐可以作为钠盐离析，但是可以在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(1-4) 通式[2]的化合物或其盐通过对通式[1d]的化合物或其盐进行还原反应来制备。
对于该还原反应，实例包括在氢源存在下使用催化剂的催化氢化。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括醇例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；腈例如乙腈；酮例如丙酮和2-丁酮；酯例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；羧酸例如乙酸和水。这些溶剂可以单独使用或可以结合地使用两种或更多种溶剂。优选的溶剂包括水和一种或多种选自醇、酮和醚的溶剂的混合溶剂。2-丙醇和水的混合溶剂是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[1d]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
用于这一反应的催化剂的实例包括钯催化剂例如碳钯、氯化钯、乙酸钯和钯黑；镍催化剂例如兰尼镍(Raney nickel)和氧化铂。待使用的催化剂的量是通式[1d]的化合物或其盐的量的0.010-1倍(w/w)，优选0.01-0.5倍(w/w)。
待用于这一反应的氢源的实例包括氢气；甲酸；甲酸盐例如甲酸钠和甲酸铵，和次磷酸钠。氢气、甲酸和甲酸盐是优选的氢源。甲酸和甲酸盐是更优选的。甲酸、甲酸钠和甲酸铵是甚至更优选的。
当甲酸或甲酸盐用作氢源时，相对于通式[1d]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比使用甲酸或甲酸盐。
当使用氢气作为氢源时，氢气压力是1-30个大气压，优选1-10个大气压。
另外，优选在这一反应中添加酸以抑制副产物。
酸的实例包括有机酸例如乙酸和甲酸和无机酸例如盐酸和硫酸。相对于通式[1d]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比使用该酸。
反应温度不受特别限制，但是为0-100℃，优选30-80℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-24小时。
[制备方法2]
在该通式中，R5和X如上面所限定。
(2-1) 通式[4]的化合物如下制备用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基或用任选取代的含氧杂环基团保护通式[12]的化合物或其盐的2位。
通式[12]的化合物或其盐通过例如国际公开WO03/042150小册子或美国专利申请公开号2005/0143434中描述的方法来制备。另外，通式[12]的化合物或其盐可以通过稍后描述的制备方法A制备。
当R5是可以取代的三苯甲基时，例如，通过Protective Groups InOrganic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons Inc.，1999，第三版，p.86-113，573-586中描述的方法制备通式[4]的化合物。
更具体说，在碱存在下，使通式[12]的化合物或其盐与三苯甲基卤反应。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉，和碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠。对于该碱，有机碱是优选的，并且吡啶是更优选的。相对于通式[12]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-10倍的摩尔比使用该碱。
待用于这一反应的三苯甲基卤的实例包括三苯甲基氯、三苯甲基溴、(4-甲氧基苯基)二苯甲基氯、(4，4′-二甲氧基苯基)苯基甲基氯和(2-氯苯基)二苯甲基氯。三苯甲基氯和三苯甲基溴是优选的，并且三苯甲基氯是更优选的。相对于通式[12]的化合物或其盐，以1-10倍，优选1-3倍的摩尔比使用该三苯甲基卤。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括腈例如乙腈；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；脂族烃例如己烷和环己烷；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜例如二甲基亚砜。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括卤代烃，并且二氯甲烷是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[12]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是是-50至150℃，优选-30至100℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
当R5是可以取代的四氢-2H-吡喃-2-基时，例如，通过ProtectiveGroups In Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & SonsInc.，1999，第三版，p.27-58，249-280中描述的方法制备通式[4]的化合物。
更具体说，例如，使通式[12]的化合物或其盐在催化剂存在下与二氢吡喃反应。
用于这一反应的催化剂的实例包括酸例如盐酸、硫酸和对甲苯磺酸；盐例如对甲苯磺酸吡啶、氢溴酸三苯基膦、氯化铜(I)、硫酸铝和沸石。优选的催化剂包括盐，并且对甲苯磺酸吡啶是更优选的。相对于通式[12]的化合物或其盐，以0.01-10倍，优选0.01-3倍的摩尔比使用该催化剂。
用于这一反应的二氢吡喃的实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、3，4-二氢-2-甲氧基-2H-吡喃和5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃。3，4-二氢-2H-吡喃是优选的。相对于通式[12]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比使用该二氢吡喃。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯等。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括卤代烃，并且二氯甲烷是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[12]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是是-50至100℃，优选-30至50℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
这样获得的通式[4]的化合物可以在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(2-2) 通过将通式[4]的化合物卤化来制备通式[3]的化合物。
用于该反应的卤化剂的实例(但不受特别限制，只要它是可以用于将芳族化合物的烷基侧链卤化的卤化剂)包括元素卤例如氯、溴和碘；酰亚胺例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代苯邻二甲酰亚胺和N-溴代苯邻二甲酰亚胺；乙内酰脲例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲和1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲；和磺酰氯。优选的卤化剂包括酰亚胺，并且N-溴代琥珀酰亚胺是更优选的。相对于通式[4]的化合物，以1或更大倍数，优选1-3倍的摩尔比使用卤化剂，但不受特别限制。
优选在自由基引发剂存在下进行这一反应。自由基引发剂的实例(但不受限制，只要它是常用的自由基引发剂)包括过氧化二烷基例如过氧化二叔丁基、过氧化二叔戊基和过氧化二(2-甲基-2-戊基)；过氧化二酰基例如过氧化二苯甲酰、过氧化二枯基和过氧化二邻苯二甲酰；氢过氧化烷基例如氢过氧化叔丁基和氢过氧化枯基；过羧酸，例如过苯甲酸、一过氧邻苯二甲酸、过甲酸和过乙酸；无机过氧化合物例如过硫酸；和有机偶氮化合物例如2，2′-偶氮双异丁腈、2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)、2，2′-偶氮双(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮双异戊腈、1，1′-偶氮双(环己烷腈)、2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、2，2′-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐和2，2′-偶氮双异丁酸二甲基酯。有机偶氮化合物是优选的自由基引发剂，并且更优选的是2，2′-偶氮双异丁腈，2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)和2，2′-偶氮双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。相对于通式[4]的化合物，以0.01或更大倍数，优选0.05-1倍的摩尔比使用自由基引发剂，但不受特别限制。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括脂族烃例如己烷、环己烷和庚烷；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括酯和卤代烃。二氯甲烷和氯苯是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[4]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是为0-200℃，优选0-100℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
在这一反应中，可能存在其中通式[4]的化合物的甲基是二卤化和三卤化的副产物化合物。在这种情况下，例如，采用Synthesis，2001，Vol.14，p.2078-2080描述的方法，并且更具体地说，通过在碱存在下使二烷基膦酸酯反应，其中甲基是二卤化或三卤化的的化合物可以转变成通式[3]的化合物。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺；碱金属或碱土金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；碱金属或碱土金属的碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸钡。优选的碱包括碱金属或碱土金属的碳酸盐，并且碳酸钾是更优选的。相对于通式[4]的化合物，以0.5或更大的倍数，更优选0.5-10倍的摩尔比使用该碱。
用于这一反应的二烷基膦酸酯的实例包括二甲基膦酸酯、二乙基膦酸酯、二异丙基膦酸酯和二丁基膦酸酯；二甲基膦酸酯和二乙基膦酸酯是优选的。相对于通式[4]的化合物，以0.5或更大的倍数，更优选0.5-10倍的摩尔比使用该二烷基膦酸酯。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；和卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括卤代烃。二氯甲烷是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[4]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选1-20倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是为0-200℃，优选0-100℃。反应时间不受特别限制，但是为1-50小时，优选1-24小时。
[制备方法3]
在该通式中，R5、R6和X如上面所限定。
作为通式[5]的化合物或其盐的实例，2-羟基-4-(羟甲基)苯甲酸甲基酯是已知的。此外，例如，通过国际公开WO2004/113281小册子或日本专利号3197011中描述的方法制备通式[5]的化合物或其盐。
另外，通式[5]的化合物或其盐可以通过稍后描述的制备方法B制备。
(3-1) 通式[6]的化合物或其盐通过在碱存在下或在没有碱的情况下让通式[5]的化合物或其盐与羟胺或其盐反应来制备。
用于这一反应的羟胺或其盐的实例包括羟胺、羟胺硫酸氢盐、羟胺盐酸盐和羟胺草酸盐。羟胺盐酸盐是优选的。可以将羟胺或其盐溶于溶剂例如水和甲醇中并使用。相对于通式[5]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-5倍的摩尔比使用该羟胺或其盐。
优选在碱存在下进行这一反应。碱的实例包括碱金属或碱土金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；碱金属的碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸钡；铝酸盐化合物例如铝酸钠和铝酸钾；金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。采用它们，可以结合地使用两种或更多种类型。此外，如果有必要的话，可以将碱溶于溶剂例如水和甲醇中并使用。优选的碱包括金属醇盐。甲醇钠是更优选的。当使用甲醇钠作为碱时，它优选作为甲醇溶液使用。相对于通式[5]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-10倍的摩尔比使用该碱。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和水。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括醇，并且甲醇是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[5]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是为0-200℃，优选0-100℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
这样获得的通式[6]的化合物或其盐可以在没有离析的情况下用于接下来的反应，但是优选将它离析。
(3-2) 通过使通式[6]的化合物或其盐与亚硫酰卤反应制备通式[13]的化合物或其盐。
待用于这一反应的亚硫酰卤的实例包括亚硫酰氯和亚硫酰溴，并且亚硫酰氯是优选的。相对于通式[6]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-10倍的摩尔比使用该亚硫酰卤。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；和噻吩烷。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括卤代烃，并且二氯甲烷是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[6]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
优选在催化剂存在下进行这一反应。催化剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺。相对于通式[6]的化合物或其盐，以0.001-1倍，优选0.01-0.5倍的摩尔比使用该催化剂。
反应温度不受特别限制，但是是0至100℃，优选0至50℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
这样获得的通式[13]的化合物或其盐优选在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(3-3) 如下制备通式[7]的化合物或其盐使通式[13]的化合物或其盐与亚硫酰卤反应然后在碱存在下进行分子内环化反应。
待用于这一反应的亚硫酰卤的实例包括亚硫酰氯和亚硫酰溴，并且亚硫酰氯是优选的。相对于通式[13]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-10倍的摩尔比使用该亚硫酰卤。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。优选的碱是有机碱，并且吡啶是更优选的。相对于通式[13]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-5倍的摩尔比使用该碱。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；和噻吩烷。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括卤代烃，并且二氯甲烷是更优选的。
溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[13]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是为0-100℃，优选0-50℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
这样获得的通式[7]的化合物或其盐优选在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(3-4) 通式[3]的化合物如下制备用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基或用任选取代的含氧杂环基团保护通式[7]的化合物或其盐的2位。根据制备方法(2-1)进行这一反应。
[制备方法4]
(4-1) 通式[9]的化合物如下制备在硫酸和水存在下用二氧化锰氧化通式[8]的化合物。
至于通式[8]的化合物，例如，6-甲基-2H-色烯-2-酮是可商购的。
待用于这一反应的硫酸和水的量不受特别限制，但是优选是通式[8]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选3-15倍(v/w)。相对于硫酸和水的硫酸浓度优选是10-99％(w/w)，更优选35-75％(w/w)，甚至更优选45-65％(w/w)。
可以添加不影响反应的溶剂。溶剂的实例(不受限制只要它不影响反应)包括脂族卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；和芳族卤代烃例如氯苯和二氯苯。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括芳族卤代烃，并且氯苯是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[8]的化合物的量的0.1-10倍(v/w)，更优选0.5-3倍(v/w)。
用于这一反应的二氧化锰不受特别限制，但是优选活化二氧化锰。可以通过其中例如，使硫酸锰和高锰酸钾反应的已知方法获得活化二氧化锰。此外，可以使用可商购的活化二氧化锰，并可以使用工业上大量制备用于电池的二氧化锰。
该二氧化锰的使用量是通式[8]的化合物的量的0.5-10倍(w/w)，更优选1-3倍(w/w)。
可以一次添加二氧化锰，但是优选按2-50个等分试样添加，更优选按8-20个等分试样添加。
反应温度不受特别限制，但是为0-150℃，优选50-90℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-20小时。
这样获得的通式[9]的化合物优选在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(4-2) 通式[10]的化合物或其盐通过用亚卤酸的盐氧化通式[9]的化合物来制备。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括脂族卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳族卤代烃例如氯苯和二氯苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜例如二甲基亚砜；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；酮例如丙酮和2-丁酮；腈例如乙腈；酯例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；硝基化合物例如硝基甲烷和硝基苯；芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯；和水。这些溶剂可以结合地使用。优选的溶剂包括酮、亚砜和水的混合溶剂，并且2-丁酮、二甲基亚砜和水的混合溶剂是更优选的。溶剂的使用量(但不特别限于)优选是通式[9]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选3-30倍(v/w)。
用于这一反应的亚卤酸的盐的实例包括亚氯酸盐、亚溴酸盐和亚碘酸盐。所述盐的实例包括碱金属盐例如钠和钾的盐和碱土金属盐例如钙盐。更具体地说，亚氯酸盐是优选的，碱金属亚氯酸盐是更优选的，亚氯酸钠是甚至更优选的。这些盐可以作为水溶液使用。
相对于通式[9]的化合物，以1或更大倍数，优选1-2倍的摩尔比使用亚卤酸的盐。
一般而言，优选在一种或多种卤清除剂存在下进行这一反应，所述卤清除剂选自二甲基亚砜、氨基磺酸、过氧化氢和2-甲基-2-丁烯等。优选的卤清除剂包括二甲基亚砜。
相对于通式[9]的化合物的量，待使用的卤清除剂的量是该量的0.4倍(v/w)，优选0.4-4倍(v/w)或更大倍数。
另外，这一反应优选在酸性条件下通过添加酸或缓冲剂来进行，更优选在pH值4.0-7.0下进行。对于该酸，实例包括有机酸例如乙酸和甲酸和无机酸例如盐酸和硫酸。无机酸例如盐酸和硫酸是优选的，并且盐酸是更优选的。对于缓冲剂，实例包括磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。
此外，当在没有被离析的情况下将通式[9]的化合物用于这一反应时，可以向该反应中添加碱并且在pH值4.0-7.0下进行。对于该碱，实例包括有机碱例如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺；碱金属或碱土金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；和氨水。优选的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氨水，并且氨水是更优选的。
反应温度不受特别限制，但是是-20至120℃，优选0至50℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-20小时。
[制备方法5]
在该通式中，R3a和R4a如上所述。
至于通式[14]的化合物，例如，1，3-二甲氧基苯和1，3-二乙氧基苯是可商购的。
(5-1) 如下制备通式[1a]的化合物在酸存在下使通式[10a]的化合物或其盐与通式[14]的化合物反应。
待用于这一反应的酸的实例包括强有机酸例如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸和甲烷磺酸和五氧化二磷的混合物。甲烷磺酸和五氧化二磷的混合物是更优选的。采用甲烷磺酸和五氧化二磷的混合物，使用的甲烷磺酸的量是通式[10a]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，优选2-20倍(v/w)。相对于通式[10a]的化合物或其盐，以0.5-10倍的摩尔比，优选0.5-4倍的摩尔比使用五氧化二磷。
可以添加不影响反应的溶剂。溶剂不受特别限制，只要它不影响反应。然而，实例包括卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；脂族烃例如己烷和环己烷；硝基化合物例如硝基甲烷和硝基苯；和二硫化碳。采用这些溶剂，可以使用一种类型或可以结合地使用两种或更多种。优选的溶剂包括卤代烃，并且氯苯是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[10a]的化合物或其盐的量的0.05-10倍(v/w)，更优选0.1-3倍(v/w)。
相对于通式[10a]的化合物或其盐，以1-10倍，优选1-2倍的摩尔比使用通式[14]的化合物。
反应温度不受特别限制，但是为30-150℃，优选50-100℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-24小时。
这样获得的通式[1a]的化合物可以在没有离析的情况下用于接下来的反应。
(5-2) 通式[1a]的化合物通过使通式[10a]的化合物或其盐的反应性衍生物和通式[14]的化合物之间进行傅列德尔-克拉夫茨反应(Friedel-Crafts reaction)来制备。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；脂族烃例如己烷和环己烷；硝基化合物例如硝基甲烷和硝基苯；和二硫化碳。采用这些溶剂，可以使用一种类型或可以结合地使用两种或更多种。优选的溶剂包括硝基化合物和卤代烃，并且硝基甲烷和二氯甲烷是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[10a]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
至于用于这一反应的通式[10a]的化合物或其盐的反应性衍生物，实例包括酰卤或酸酐。
通式[10a]的化合物或其盐的酰卤或酸酐如下制备使通式[10a]的化合物或其盐与活化剂例如亚硫酰氯、乙二酰氯、五氯化磷、乙酸酐和氯代甲酸乙基酯反应。相对于通式[10a]的化合物或其盐，以1-10倍，优选1-3倍的摩尔比使用活化剂。此外，在得到通式[10a]的化合物或其盐的酰卤的反应中，相对于通式[10a]的化合物或其盐，以0.001-1倍，优选0.001-0.5倍的摩尔比添加N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂。
对于用于这一反应的酸，实例包括四氯化锡、氯化铝、三氟硼烷和氯化锌。相对于通式[10a]的化合物或其盐，以1-10倍，优选1-5倍的摩尔比使用酸。
相对于通式[10a]的化合物或其盐，以1-10倍，优选1-2倍的摩尔比使用通式[14]的化合物。
反应温度不受特别限制，但是-78至100℃，优选-50至70℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选10分钟-24小时。
[制备方法6]
在该通式中，R2a、R3b、R5和X如上所述。
通过使通式[2]的化合物或其盐与通式[3]的化合物反应来制备通式[20]的化合物或其盐。
通过使通式[2]的化合物或其盐和通式[3]的化合物之间进行烷基化反应来制备通式[20]的化合物或其盐。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮例如丙酮和2-丁酮；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯。这些溶剂可以单独使用或可以结合地使用两种或更多种溶剂。优选的溶剂包括酮，并且丙酮和2-丁酮是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[2]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如二甲基氨基吡啶、三乙胺和吡啶；碱金属氢化物例如氢化钠；和碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠。优选的碱包括碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠等，并且碳酸钾是更优选的。相对于通式[2]的化合物或其盐，以0.5-20倍，优选0.5-5倍的摩尔比使用碱。
相对于通式[2]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比将通式[3]的化合物用于这一反应。
反应温度不受特别限制，但是为0-120℃，优选50-120℃。
反应时间不受特别限制，但是为10分钟-50小时，优选30分钟-24小时。
接下来，将描述用于本发明制备的通式[5]和通式[12]的化合物或其盐的制备方法。这些化合物通过将已知的方法结合来制备，但是例如，可以通过以下制备方法制备它们。
[制备方法A]
例如，通过国际公开WO03/042150小册子或美国专利申请号2005/0143434中描述的方法制备通式[15]的化合物或其盐。
如下制备通式[12]的化合物或其盐使通式[15]的化合物或其盐与亚硫酰卤反应然后，在碱存在下，进行分子内环化反应。
对于用于这一反应的亚硫酰卤，实例包括亚硫酰氯和亚硫酰溴，并且亚硫酰氯是优选的。相对于通式[15]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-10倍的摩尔比使用该亚硫酰卤。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。优选的碱是有机碱，并且三丁胺是更优选的。相对于通式[15]的化合物或其盐，以1或更大的倍数，优选1-5倍的摩尔比使用碱。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；和噻吩烷。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括醚，并且叔丁基甲基醚是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[15]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是-30至30℃，优选-20至20℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
这样获得的通式[12]的化合物或其盐可以在没有离析的情况下用于接下来的反应，但是优选将它离析，例如，通过常规方法例如萃取和结晶。
[制备方法B]
在该通式中，R6如上所述。
至于通式[16]的化合物或其盐，例如2-羟基-4-甲基苯甲酸甲基酯是已知的。
(B-1) 通式[17]的化合物可以例如，通过Protective Groups In OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.1999，第三版，p.149-179，276-280中描述的方法制备。更具体地说，例如，通过在碱存在下使通式[16]的化合物或其盐与苯甲酰卤反应来制备它。
用于这一反应的碱的实例包括有机碱例如二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉；和碱金属碳酸盐例如碳酸钾和碳酸钠。优选的碱是有机碱，并且三乙胺是更优选的。相对于通式[16]的化合物或其盐，以1-20倍，优选1-5倍的摩尔比使用碱。
至于用于这一反应的苯甲酰卤，实例包括苯酰氯和苯甲酰溴，并且苯酰氯是优选的。相对于通式[16]的化合物或其盐，以1-10倍，优选1-3倍的摩尔比使用苯甲酰卤。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括腈例如乙腈；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；脂族烃例如己烷和环己烷；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜例如二甲基亚砜。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括芳族烃，并且甲苯是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[16]的化合物或其盐的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是是-50至150℃，优选-30至100℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
(B-2) 通过将通式[17]的化合物溴化来制备通式[18]的化合物。根据制备方法(2-2)进行这一反应。
(B-3) 例如，使通式[18]的化合物与乙酸盐反应来制备通式[19]的化合物。
至于用于这一反应的乙酸盐，实例包括乙酸钾和乙酸钠，并且乙酸钾是优选的。相对于通式[18]的化合物，以1-10倍，优选1-3倍的摩尔比使用乙酸盐。
此外，可以就地制备乙酸盐。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括腈例如乙腈；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；脂族烃例如己烷和环己烷；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜例如二甲基亚砜。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括酯和酰胺的混合溶剂，并且乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[18]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是为0-200℃，优选0-100℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
(B-4) 通过使通式[19]的化合物水解来制备通式[5]的化合物或其盐。更具体地说，例如，通过使通式[19]的化合物与金属醇盐反应来制备它。
对于用于这一反应的金属醇盐，实例包括甲醇钠和乙醇钠，并且甲醇钠是优选的。当使用的金属醇盐是甲醇钠时，它优选作为甲醇溶液使用。相对于通式[19]的化合物，以2-10倍，优选2-3倍的摩尔比使用金属醇盐。
用于这一反应的溶剂的实例(不受特别限制只要它不影响反应)包括腈例如乙腈；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；醚例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚；脂族烃例如己烷和环己烷；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜例如二甲基亚砜；和水。它们可以结合地使用。优选的溶剂包括芳族烃和醇的混合溶剂，并且甲苯和甲醇的混合溶剂是更优选的。溶剂的使用量(但不受特别限制)优选是通式[19]的化合物的量的1-50倍(v/w)，更优选1-15倍(v/w)。
反应温度不受特别限制，但是为0-150℃，优选0-100℃。
反应时间不受特别限制，但是为5分钟-50小时，优选5分钟-24小时。
可以将通过上述制备方法获得的化合物离析并通过常规方法例如萃取、结晶、蒸馏和柱层析纯化。
此外，采用用于上述制备方法的化合物，当存在异构体(例如，旋光异构体、几何异构体和互变异构体)时，可以使用所有这些异构体，并且此外可以使用金属盐、水合物、溶剂合物和所有晶型。
接下来，将引用实施例和制备实施例描述本发明，但是本发明不限于它们。
对于硅胶，如果没有另外规定，使用B.W.Silica gel BW-127ZH(Fuji Silysia Chemical Ltd.)。
洗脱剂中的混合物比例是体积比。
对于每个实施例和制备实施例，每种简称定义如下。
Me甲基；THP四氢吡喃基；Tr三苯甲基；DMSO-d6氘化二甲基亚砜
实施例1-1
将17L水逐滴添加到79L 62.5％硫酸中，并且在添加13.0kg 6-甲基-2H-色烯-2-酮和13L氯苯之后，将20.8kg二氧化锰分为8份并在70-90℃下添加。在70-90℃下逐滴添加另外10L 62.5％硫酸，并在80-90℃下搅拌1小时。在冷却该反应混合物后，添加75L水，并添加22L 25％氨水。接下来，添加26L乙酸乙酯和52L 2-丁酮，并除去水层。向所得的反应混合物中添加111L 2-丁酮和13L水，并分离有机层，并添加7.8L二甲基亚砜和3.9L盐酸。在15-40℃下逐滴添加26L 25％亚氯酸钠水溶液，并在相同温度下搅拌30分钟。在74-80℃下搅拌该反应混合物15分钟之后，分离有机层。将65L水添加到该有机层中，并在30-40℃下逐滴添加13L 25％氨水，并分离水层。将52L二甲基亚砜添加到该水层中，并在30-40℃下逐滴添加8L盐酸，并且在65-75℃下逐滴添加另外8L盐酸之后，在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却，并过滤固体，获得9.03kg浅黄棕色固体2-氧代-2H-色烯-6-羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.59(1H，d，J＝9.6Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，8.20(1H，d，J＝9.6Hz)，8.36(1H，d，J＝1.9Hz)，13.22(1H，brs)
实施例1-2 将260mL水逐滴添加到1220mL 62.5％硫酸中，并且在添加200g6-甲基-2H-色烯-2-酮和200mL氯苯之后，将320g二氧化锰分为8份并在70-90℃下添加。在70-90℃下逐滴添加另外160mL 62.5％硫酸，并在80-90℃下搅拌30分钟。在冷却该反应混合物后，添加1160mL水，并逐滴添加340mL 25％氨水。接下来，添加400mL乙酸乙酯和800mL 2-丁酮，并除去水层。向所得的反应混合物中添加1700mL2-丁酮和200mL水，并分离有机层，并添加120mL二甲基亚砜和800mL水。逐滴添加80mL 25％氨水。在25-40℃下逐滴添加360mL 25％亚氯酸钠水溶液，并在相同温度下搅拌1小时。接下来，在25-35℃下逐滴将108mL 25％氨水添加到反应混合物中，并分离水层。将600mL甲醇添加到水层中，并逐滴添加40mL盐酸。接下来，在25-30℃下按两份添加15.7g亚硫酸钠，并搅拌30分钟。在40-50℃下滴下另外200mL盐酸之后，将该反应混合物冷却，并过滤和收集固体，获得144g浅黄棕色固体2-氧代-2H-色烯-6-羧酸。
在DMSO-d6中的1H-NMR与实施例1-1的值相同。
实施例2
将7mL水逐滴添加到31mL 62.5％硫酸中，并且在添加5.00g 7-甲基-2H-色烯-2-酮和5mL氯苯之后，将8.00g二氧化锰分为8份并在70-90℃下添加。在70-90℃下逐滴添加另外4mL 62.5％硫酸，并在80-90℃下搅拌1小时。在冷却该反应混合物后，添加29mL水，并逐滴添加9mL 25％氨水。接下来，添加10mL乙酸乙酯和20mL 2-丁酮，并除去水层。向所得的反应混合物中添加43mL 2-丁酮和5mL水，并分离有机层，并添加3mL二甲基亚砜和2mL盐酸。在15-40℃下逐滴添加10mL 25％亚氯酸钠水溶液，并在相同温度下搅拌30分钟。在74-80℃下搅拌反应混合物，并分离有机层。将40mL水和15mL 2-丁酮添加到有机层中。在30-40℃下逐滴添加5mL 25％氨水，并分离水层。将30mL二甲基亚砜添加到该水层中，并在30-40℃下逐滴添加3mL盐酸。在65-75℃下滴下另外的5mL盐酸之后，在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却，并过滤和收集该固体，获得1.67g浅黄棕色固体2-氧代-2H-色烯-7-羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.63(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80-7.90(3H，m)，8.14(1H，d，J＝9.5Hz)
实施例3
将6.85kg五氧化二磷添加到46L甲烷磺酸中，并在70-80℃下搅拌1小时之后，添加17.0kg 2-氧代-2H-色烯-6-羧酸和1.7L氯苯，并在70-80℃下逐滴添加13.0kg 1，3-二甲氧基苯，并在相同温度下搅拌3小时。在冷却该反应混合物后，添加94L 2-丁酮，并逐滴添加34L水然后55L 25％氨水。接下来，将该反应混合物加热到65-75℃，并分离有机层。将26L 2-丁酮和34L水添加到该有机层中，并逐滴添加2.6L 25％氨水。将该反应混合物加热到65-75℃，并分离有机层。加热该有机层，并在大气压下蒸馏出77L溶剂。将17L 4-甲基-2-戊酮添加到该反应混合物中，并在40-65℃下逐滴添加60L甲醇然后120L水。在10-25℃下搅拌该反应混合物30分钟之后，过滤和收集固体，获得19.0kg浅黄棕色固体6-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ3.69(3H，s)，3.89(3H，s)，6.47(1H，d，J＝9.8Hz)，6.52(1H，d，J＝2.2Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，d，J＝9.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例4
将478g 6-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮添加到480mL吡啶、240mL1-甲基-2-吡咯烷酮和480mL甲苯的混合物溶液中。接下来，逐滴添加454mL盐酸。加热该反应混合物，并在进行共沸脱水的同时，在200-210℃下搅拌该反应混合物2小时。在冷却反应混合物到85-110℃后，添加480 mL N，N-二甲基甲酰胺，在85-95℃下逐滴添加2.4L水。在10-25℃下搅拌该反应混合物30分钟之后，过滤和收集固体。获得了421g浅色黄棕色固体6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.38-6.42(2H，m)，6.60(1H，d，J＝9.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86-7.88(1H，m)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)，10.69(1H，s)，11.82(1H，s)
实施例5-1
将9.25kg碳酸钾、21.0kg 6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮和16.6kg环戊基溴添加到63L N，N-二甲基甲酰胺中，并在90-100℃下搅拌2小时。在冷却该反应混合物后，添加63L甲苯、21L2-丁酮和84L水。接下来，添加1.26kg碳酸钾，并分离有机层。在将11L甲醇和21L甲苯添加该有机层中之后，在大气压下蒸馏出63L溶剂。在55-65℃下逐滴将33.0kg 28％甲醇钠/甲醇溶液添加到所得的反应混合物中。在相同温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却，并在顺序添加16L盐酸和32L甲苯之后，在60-70℃下逐滴添加63L水。分离有机层，并在添加21L甲苯之后，在大气压下蒸馏出42L溶剂。在75-85℃下搅拌该反应混合物30分钟之后，在10-25℃下逐滴添加42L环己烷和42L水。在相同温度下搅拌30分钟之后，过滤和收集固体，获得20.3kg浅色黄棕色固体(E)-3-{5-[4-环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟苯基丙烯酸甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.80(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，3.72(3H，s)，4.85-4.95(1H，m)，6.48-6.50(2H，m)，6.68(1H，d，J＝16.1Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.47(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.86(1H，d，J＝16.1Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，11.20(1H，brs)，11.94(1H，s) 实施例5-2
将8.81g碳酸钾、20.0g 6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮和15.8g环戊基溴添加到60mL N，N-二甲基甲酰胺中，并在90-100℃下搅拌2.5小时。在冷却该反应混合物后，添加60mL甲苯和80mL水。接下来，添加2.40g碳酸钾，并分离有机层。在将10mL甲醇和30mL甲苯添加到该有机层中之后，在大气压下蒸馏出60mL溶剂。在55-65℃下逐滴将31.4g 28％甲醇钠/甲醇溶液添加到所得的反应混合物中。在相同的温度下搅拌1小时之后，在大气压下蒸馏出10mL溶剂。将该反应混合物冷却，并在10-25℃下逐滴添加100mL 2-丁酮。在相同的温度下搅拌30分钟后，过滤和收集固体。接下来，将该固体添加到80mL 2-丙醇、5.44g甲酸、7.23g乙酸和16mL水的混合物溶液中。此外，添加1.50g在碳上的10％钯在10mL水中的悬浮液，并在40-45℃下搅拌该悬浮液3小时。在冷却该反应混合物到25-35℃后，添加1.0g硅藻土，并在相同温度下搅拌5分钟之后，滤出不溶性物质。用20mL 2-丙醇和14mL水的混合物溶液洗涤该滤饼。将该滤液和洗涤液混合，并在添加30mL水和20mg 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯之后，在10-20℃下搅拌1小时。在10-25℃下逐滴将100mL水添加到反应混合物中，并在10-20℃下搅拌30分钟之后，过滤固体，获得15.7g浅色黄棕色固体3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯。
在DMS0-d6中的1H-NMR和实施例8的值一致。
实施例6
将13.3mL环戊基溴和17.1g碳酸钾添加到25.0g 6-(2，4-二羟基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮的75mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在78-82℃下搅拌4小时。在冷却该反应混合物后，添加125mL水和50mL甲苯，并将它加热到40-50℃，并分离有机层。在将125mL 2-丙醇添加到该有机层中之后，加热并使该固体溶解。在40-45℃下搅拌该反应混合物30分钟并在10℃下搅拌1小时之后，过滤和收集该固体，获得22.8g浅色黄棕色固体6-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2H-色烯-2-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.80(6H，m)，1.90-2.05(2H，m)，4.85-5.00(1H，m)，6.50-6.53(2H，m)，6.59(1H，d，J＝9.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.87-7.90(1H，m)，8.08(1H，d，J＝2.2)，8.18(1H，d，J＝9.5)，11.67(1H，brs)
实施例7
将33.0g 28％甲醇钠/甲醇溶液添加到30.0g 6-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2H-色烯-2-酮在60mL甲苯和60mL甲醇中的悬浮液中。在回流下将它加热3小时。在将该反应混合物冰冷却之后，添加90mL水，并用盐酸将它调节到pH值1.2。接下来，添加90mL乙酸乙酯，并分离有机层。在将30mL乙酸乙酯添加到该有机层中之后，在大气压下蒸馏出140mL溶剂。在70-75℃下逐滴添加90mL环己烷到该反应混合物中。在65-70℃下搅拌30分钟并在10℃下搅拌1小时之后，过滤和收集该固体，获得24.2g浅色黄棕色固体(E)-3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟苯基丙烯酸甲基酯。
在DMSO-d6中的1H-NMR与实施例5-1的值相同。
实施例8
将20.5kg(E)-3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙烯酸甲基酯、5.47kg乙酸和5.47kg甲酸钠添加到62L 2-丙醇中。添加3.08kg在碳上的5％钯在21L水中的悬浮液，并在40-45℃下搅拌该悬浮液7小时。在冷却该反应混合物到25-35℃后，添加2kg硅藻土。在相同温度下搅拌5分钟之后，滤出不溶性物质，并用41L 2-丙醇和20L水的混合物溶液洗涤该滤饼。将滤液和洗涤液混合，并分离有机层。在添加31L水到该有机层中之后，在10-20℃下搅拌1小时。在10-25℃下逐滴将82L水添加到该反应混合物中，并且在10-20℃下搅拌1小时之后，过滤和收集固体，获得18.0kg浅色黄棕色固体3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.80(6H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，3.58(3H，s)，4.85-4.95(1H，m)，6.45-6.49(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.47(3H，m)，10.40(1H，brs)，12.07(1H，s)
实施例9
将20.0g 6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇、9.93g吡啶和35.0g三苯甲基氯添加到100mL二氯甲烷中，并在35-45℃下搅拌1小时。将40mL水和24mL 20％氢氧化钠水溶液添加到该反应混合物中，并分离有机层。用20mL二氯甲烷萃取水层，并将有机层合并，在大气压下蒸馏出70mL溶剂，并添加100mL 2-丙醇，并在大气压下蒸馏出40mL溶剂。将40mL水添加到该反应混合物中，并在10-25℃下搅拌30分钟之后，过滤和收集固体，获得46.0g浅色黄色固体6-甲基-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.33(10H，m)，7.43-7.47(7H，m)
实施例10
将24.0kg 6-甲基-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和18.6kg N-溴代琥珀酰亚胺添加到48L氯苯中。在70-80℃下每隔1小时逐滴添加0.30kg 2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)在4.8L二氯甲烷中的溶液5次。在完成滴加之后，在相同温下再搅拌1小时。将96L二氯甲烷、2.40kg硅藻土、24L 20％氢氧化钠水溶液、0.77kg亚硫酸钠和48L水添加到该反应混合物中。滤出不溶性物质，并用72L二氯甲烷洗涤该滤饼。将滤液和洗涤液合并，并分离有机层。将24L二氯甲烷、12.7kg碳酸钾和6.07kg膦酸二甲酯添加到该有机层中，并在40-50℃下搅拌4小时。将48L水和14L 20％氢氧化钠水溶液添加到该反应混合物中，并分离有机层。用24L二氯甲烷萃取该水层，合并有机层，添加24L二氯甲烷，并在大气压下蒸馏出210L溶剂。将24L丙酮添加到该反应混合物中，并在大气压下蒸馏出40L溶剂。逐滴添加96L 2-丙醇和24L水，并过滤和收集固体，获得25.2kg白色固体6-(溴甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.72(2H，s)，7.22-7.49(17H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例11
将350g 2-羟基-4-(羟甲基)苯甲酸甲基酯和160g羟胺盐酸盐添加到700mL甲醇中。在加热回流下，逐滴添加1.11kg 28％甲醇钠/甲醇溶液，并搅拌3小时。向其中添加2.1L水并在大气压下蒸馏出850mL溶剂。然后，在40-50℃下添加196mL盐酸。在相同温度下搅拌产物30分钟，并逐滴添加116mL盐酸。在过滤固体之后，获得呈浅黄白色固体形式的291g N，2-二羟基-4-(羟甲基)苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，5.26(1H，t，J＝5.8Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.85(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，9.28(1H，s)，11.39(1H，s)，12.25(1H，s)
实施例12
将10.0g N，2-二羟基-4-(羟甲基)苯甲酰胺悬浮在50mL二氯甲烷中。向其中添加0.21mL N，N-二甲基甲酰胺。将它冷却并在冰冷却下逐滴添加8.36mL亚硫酰氯。在加热回流下搅拌2小时后，在大气压下蒸馏出13mL溶剂。向该反应混合物中添加13mL二氯甲烷，在20-30℃下逐滴添加4.64mL吡啶，并在相同温度下搅拌产物1小时。在添加20mL水和50mL丙酮之后，在大气压下蒸馏出50mL溶剂，过滤固体，并获得呈浅黄白色固体形式的6.45g 6-(氯代甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.91(2H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，7.65(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，12.41(1H，s)
实施例13
(1)将1.00g 6-(氯代甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇悬浮在20mL二氯甲烷中，并向其中添加27.0mg对甲苯磺酸吡啶和0.596mL 3，4-二氢-2H-吡喃。在室温下搅拌24小时。在减压下蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱层析(洗脱剂；己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化所获得的残留物。结果，获得1.10g呈白色固体形式的6-(氯代甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。它起种子晶体作用。
(2)在75mL二氯甲烷中，悬浮5.00g 6-(氯代甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇，并向其中添加0.137g对甲苯磺酸吡啶和2.98mL3，4-二氢-2H-吡喃。在室温下搅拌8小时。向该反应混合物中添加30mL水并分离有机层。用10mL二氯甲烷萃取水层，并用含水饱和氯化钠溶液洗涤该水层以及有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，并将20mL二异丙醚添加到所获得的残留物中。添加种子晶体并且在室温下搅拌30分钟之后，过滤固体而获得6.65g呈浅黄白色固体形式的6-(氯代甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.55(2H，m)，1.62-1.77(1H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.89-3.93(1H，m)，4.89(2H，s)，5.47-5.50(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例14
在50mL二氯甲烷中悬浮5.00g 6-(氯代甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇、7.59g三苯甲基氯和2.20mL吡啶并在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中添加15mL水和15mL二氯甲烷，并在回流和加热下搅拌产物5分钟。在冷却该反应混合物后，添加2.50g硅胶。在滤出不溶性物质之后，用10mL甲基氯洗涤该滤饼。将滤液和洗涤液合并并且在添加8mL二氯甲烷和15mL水之后，在大气压下蒸馏出45mL溶剂。向该反应混合物中添加35mL丙酮并在大气压下蒸馏出33mL溶剂。在添加20mL水之后，过滤固体，获得呈浅黄白色固体形式的11.3g 6-(氯代甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.79(2H，s)，7.19-7.50(17H，m)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例15
将10.5kg N，2-二羟基-4-(羟甲基)苯甲酰胺和0.10kg N，N-二甲基甲酰胺添加到105L二氯甲烷中。在加热回流下向其中逐滴添加14.3kg亚硫酰氯，然后在相同温度下搅拌产物6小时。然后，在大气压下蒸馏出11L溶剂并在20-30℃下添加24L二氯甲烷和13.6kg三苯甲基氯。向其中逐滴添加4.31kg吡啶并在相同温度下搅拌4小时。向该反应混合物中添加21L水，并分离有机层。用11L二氯甲烷萃取水层。向其中添加21L水和2.10kg硅藻土以及该有机层。然后，在20-30℃下逐滴添加12.6L 20％氢氧化钠水溶液。滤出不溶性物质后，用21L二氯甲烷洗涤该滤饼。合并滤液和洗涤液并在大气压下蒸馏出57L溶剂。向该反应混合物中添加53L 2-丙醇，并在大气压下蒸馏出53L溶剂。向该反应混合物中添加53L 2-丙醇。在大气压下蒸馏出46L溶剂之后，在15-20下搅拌产物30分钟。然后过滤固体而获得呈浅黄白色固体形式的17.6kg 6-(氯代甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
DMSO-d6中的1H-NMR与实施例14的值吻合。
实施例16
将30.0g 6-(溴甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和13.9mL二乙胺添加到90mL N，N-二甲基甲酰胺中。在室温下搅拌50分钟。将乙酸乙酯、二氯甲烷和水添加到反应混合物中，并分离有机层。将水和盐酸添加到有机层中，并分离水层。用水萃取有机层并添加180mL丙酮连同该水层并逐滴添加13mL 20％氢氧化钠水溶液。过滤固体而获得22.2g呈浅黄白色固体形式的6-(二乙基氨基)甲基-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94(6H，t，J＝7.1Hz)，2.42(4H，q，J＝7.1Hz)，3.56(2H，s)，7.18-7.34(11H，m)，7.45-7.51(7H，s)
实施例17
将20.0g 6-(二乙基氨基)甲基-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和5.1mL氯甲酸乙酯添加到60mL二氯甲烷中。然后在室温下搅拌3小时，并在30分钟的期间内逐滴将140mL 2-丙醇添加到该反应混合物中。在5-15℃下搅拌产物2小时并过滤固体而获得呈浅黄白色固体形式的16.6g 6-(氯代甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.80(2H，s)，7.18-7.50(17H，m)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例18
将10.0g 6-(氯代甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮、35mL溴乙烷和2.42g溴化钠添加到80mL N-甲基-2-吡咯烷酮中，并在55-60℃下搅拌1.5小时。在冷却该反应混合物后，逐滴添加20mL 2-丙醇和50mL水并过滤固体而获得白色固体。将所获得的白色固体、35mL溴乙烷和2.42g溴化钠添加到80mL N-甲基-2-吡咯烷酮中，并在55-60℃下搅拌1小时。在冷却该反应混合物后，逐滴添加20mL 2-丙醇和50mL水并过滤固体而获得9.04g呈白色固体形式的6-(溴甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.72(2H，s)，7.20-7.51(17H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例19
将50.0g N，2-二羟基-4-甲基苯甲酰胺添加到350mL叔丁基甲基醚中，并在-1至0℃下逐滴添加38.1g亚硫酰氯。在相同的温度下搅拌30分钟。然后，在-5至-3℃下逐滴添加164mL三丁胺，并在-5至5℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中添加200mL 20％氢氧化钠水溶液，分离有机层，并添加100mL水、42mL 20％氢氧化钠水溶液和5.0g硅藻土。在滤出不溶性物质之后，用100mL水洗涤该滤饼。合并滤液和洗涤液并分离水层。在40-50℃下向该水层中添加10mL丙酮和50mL乙酸。在相同温度下搅拌30分钟之后，过滤固体而获得40.1g呈浅黄色固体形式的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇。
1H-NMR(CDCL3)δ2.51(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例20
将12.5kg 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲基酯、15.6kg 6-(溴甲基)-2-三苯甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和4.49kg碳酸钾添加到125L丙酮中。在加热回流下搅拌5小时。在冷却该反应混合物后，添加29L水，逐滴添加2.9L盐酸，并过滤固体。这样获得19.7kg呈浅黄白色固体形式的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲基酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.78(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.88-4.94(1H，m)，5.33(2H，s)，6.46-6.51(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.30-7.34(7H，m)，7.42-7.56(10H，m)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，12.00(1H，s)
制备实施例1
(1)将300g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲基酯添加到1200mL甲基异丁基酮和600mL甲醇的混合物中。在冰冷却下逐滴添加43.5mL硫酸。在水冷下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时30分钟。在添加1200mL水和200mL 20％氢氧化钠水溶液之后，在室温下搅拌产物30分钟并过滤固体而获得167g呈浅黄白色固体形式的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲基酯。
(2)在182mL甲醇中，悬浮26.0g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲基酯。在室温下滴下10.5g氢氧化钠的78mL水之后，在相同温度下搅拌产物30分钟。将该反应混合物添加到水中。在用6mol/L盐酸调节到pH值1.5之后，过滤固体。将所获得的固体溶于氯仿和甲醇的混合物溶液中。在用水洗涤之后，在减压下蒸馏出溶剂而获得呈淡浅黄色固体形式的22.5g 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸。
权利要求
1.由以下通式表示的苯基丙酸衍生物或其盐的制备方法
[通式15]
其中R2a表示烷氧基；R3b表示环烷基；和R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团，包括
使由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式9]
其中R2a和R3b如上面所限定，与由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物反应
[通式14]
其中X表示卤原子；和R5如上面所限定；
如下制备该二苯酮衍生物在硫酸和水存在下用二氧化锰氧化由以下通式表示的甲基-2H-色烯-2-酮
[通式1]
而获得由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯甲醛
[通式2]
然后通过亚卤酸的盐将该化合物氧化而获得由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐
[通式3]
接着转化成其反应性衍生物，然后使该反应性衍生物与由以下通式表示的化合物反应
[通式4]
其中R3a和R4a表示烷基，而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物
[通式5]
其中R3a和R4a如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物进行脱烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式6]
然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式7]
其中R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行开环反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式8]
其中R2a和R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐进行还原反应；和
该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物是根据以下方法(1)或(2)中任一种制备的
(1)包括以下步骤的方法用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇的2位而获得由以下通式表示的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物
[通式10]
其中R5如上面所限定，接着卤化；
(2)包括以下步骤的方法使由以下通式表示的(羟甲基)苯甲酸酯衍生物或其盐
[通式11]
其中R6表示烷基，与羟胺或其盐反应而获得由以下通式表示的(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐
[通式12]
然后使该(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐与亚硫酰卤反应，然后使所得的化合物或其盐在碱存在下进行分子内环化反应而获得由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇或其盐
[通式13]
其中X如上所述，然后用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇衍生物的2位。
2.由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐的制备方法
[通式20]
其中R2a表示烷氧基；和R3b表示环烷基，包括使由以下通式表示的二苯酮衍生物
[通式16]
其中R3a和R4a表示烷基，进行脱烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式17]
然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式18]
其中R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行开环反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式19]
其中R2a和R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐进行还原反应。
3.由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐的制备方法
[通式22]
其中R2a表示烷氧基；和R3b表示环烷基，包括使由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式21]
其中R2a和R3b如上面所限定，进行还原反应。
4.由以下通式表示的苯基丙酸衍生物或其盐的制备方法
[通式25]
其中R2a表示烷氧基；R3b表示环烷基；和R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团，包括使由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式23]
其中R2a和R3b如上面所限定，与由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物反应
[通式24]
其中R5如上面所限定；X是卤原子。
5.根据权利要求1-4中任一项的制备方法，其中R2a是甲氧基，R3b是环戊基。
6.由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物的制备方法
[通式27]
其中X表示卤原子；和R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团，包括用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇的2位而获得由以下通式表示的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物
[通式26]
其中R5如上面所限定，接着卤化。
7.由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物的制备方法
[通式31]
其中R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；和X是卤原子，包括使由以下通式表示的(羟甲基)苯甲酸酯衍生物或其盐
[通式28]
其中R6是烷基，与羟胺或其盐反应而获得由以下通式表示的(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐
[通式29]
然后使该(羟甲基)苯氧肟酸衍生物与亚硫酰卤反应，然后使所得的化合物或其盐在碱存在下进行分子内环化反应而获得由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇衍生物或其盐
[通式30]
其中X如上所述，然后用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇衍生物或其盐的2位。
8.根据权利要求1、4、5、6和7中任一项的制备方法，其中X是氯原子或溴原子。
9.根据权利要求1、4、5、6、7和8中任一项的制备方法，其中R5是任选取代的三苯甲基或四氢-2H-吡喃-2-基。
10.由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的制备方法
[通式34]
包括
在硫酸和水存在下用二氧化锰氧化由以下通式表示的甲基-2H-色烯-2-酮
[通式32]
而获得由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯甲醛
[通式33]
然后通过亚卤酸的盐将该化合物氧化。
11.根据权利要求1或权利要求10的制备方法，其中二氧化锰是活性二氧化锰；并且硫酸相对于硫酸和水的浓度是35-75％(w/w)。
12.根据权利要求10或权利要求11的制备方法，其中甲基-2H-色烯-2-酮是6-甲基-2H-色烯-2-酮或7-甲基-2H-色烯-2-酮。
13.由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物
[通式35]
其中R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；和X是卤原子。
14.根据权利要求13的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物，其中X是氯原子或溴原子。
15.根据权利要求13或14的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物，其中R5是任选取代的三苯甲基或四氢-2H-吡喃-2-基。
16.根据权利要求13、14和15中任一项的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物，其中R5是任选取代的三苯甲基。
17.根据权利要求13的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物，其中R5是三苯甲基；X是氯原子或溴原子。
18.以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐
[通式36]
其中R1是氢原子并且R2是烷氧基，
或R1和R2连在一起形成键；R3表示环烷基并且R4表示氢原子，或R3和R4是相同的并且各自表示氢原子或烷基，条件是当R1是氢原子并且R2是烷氧基时，R3表示环烷基并且R4表示氢原子。
19.根据权利要求18的二苯酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子并且R2是甲氧基或乙氧基，或R1和R2连在一起形成键；R3表示环戊基并且R4表示氢原子，或R3和R4是相同的并且各自表示氢原子、甲基或乙基，条件是当R1是氢原子并且R2是甲氧基或乙氧基时，R3是环戊基并且R4是氢原子。
20.根据权利要求18的二苯酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子；R2是甲氧基或乙氧基；R3是环戊基；R4是氢原子。
全文摘要
使用由以右通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物作为中间体的制备方法，其中R5是取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；X表示卤原子，可以用作以高产率安全且容易地制备3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的方法，该化合物可用作抗风湿剂。
文档编号C07D261/20GK101389614SQ20078000618
公开日2009年3月18日 申请日期2007年2月19日 优先权日2006年2月21日
发明者米泽健治, 高松保, 青木直克, 桥本智宏, 竹林正弘, 铃木敬亮, 大西裕司 申请人:富山化学工业株式会社