专利名称：用于制备酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备蓋酰胺(menthylamide )的？丈进方法。
背景技术：
盖醇(薄荷醇，menthol)以其对皮爿夫和口腔粘膜的生理清凉效 应(冷却作用)而知名并且被广泛用作食物、饮料、牙膏(dental
cream)、漱口水中的调味剂以及也作为大量化妆品、药膏和局部施 用的洗剂中的一种组分。这种清凉效应是由盖醇对人体神经末梢(其 负责感知热或冷)的直接作用导致的一种生理效应，而不是基于蒸 发的潜热。人们认为盖醇对神经末梢处的冷感受器具有一种直接刺 激作用，就它们的作用而言，这些感受器刺激了中^Hi神经系统。
然而，蓋醇由于它的强烈的类薄荷气p未以及由于它的相^j"高的 挥发性而使其应用受到限制。
DE-A-24 136 39和DE-A-22 052 55首次描述了特歹朱的盖酰胺 类，它们同样对皮肤和身体的粘膜，尤其是鼻、口、喉和胃肠道的 粘膜具有强烈的生理清凉效应。这种清凉效应在许多情况下比用蓋 醇所实现的效果持续更长的时间，却不伴随强烈的气味。这些化合 物还具有比盖醇更低的挥发性并且可作为清凉剂应用到食品工业 中。因此对它们的经济生产特别感兴趣。
DE-A-22 052 55和DE-A-24 136 39^皮露了 一种用于制备盖酰胺 的方法(工艺)，其中从盖基氯开始，首先形成一种4各氏试剂，它在 一个随后步骤中与二氧化^友反应生成盖基羧酸。这个中间体然后与 氯化剂如亚石克酰二氯(thionyl chloride )反应生成相应的盖基酸氯化 物，它在一种氯化氢受体如氢氧化钠的存在下，在下一阶段与一种 合适的单耳又^或二取^胺反应生成所期望的盖酰胺。这个过禾呈的不 利之处在于，,人蓋基氯开始，在实现目标分子之前需要四个^b学合 成阶段。
考虑到蓋酰胺和它的书f生物在食品工业中的广泛用途，因此存 在对于制备这些盖酰胺的技术上尽可能简单的经济方法的一种需 要。
出人意料地，已经发现一种盖基卣化物与4美或锂反应，然后与 一种异氰酸酯、 一种杂环化合物或一种氨基曱酰氯反应直接导致所 希望的盖酰胺。该方法代表了对迄今为止的合成^各线的显著缩短。
发明内容
本发明提供了用于制备具有通式(I)的化合物的一种方法
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
R'是C广C3()-烷基、C2-C2Q-烯基、C2-C2。-炔基、C3-C2。-环烷基、
C3-C20-S^i^l、 C3-C20-^f、;i^l、 C广C20-^至》充l、 C3-C20-^H》克I、
d-C20-烷氧基、C2-C2。-烷氧基烷基、C2-C2。-烷基硫代烷基、C2-C20-氨基烷基、C3-C20-酰基氨基烷基、C2-C20-羧基烷基、 一个基团
-CnH2nC(=0)R4或一个基团-CnH2nCOOR4,其中-CnH2n是一个直链或 支链亚烷基(其中n为一个1至IO的整数)并且R"是氢、C广d『 烷基、d-CV羟烷基、d-CV烷氧基烷基或C]-Q-酰氧基烷基，
R"可具有与R相同的含义，也可以为氢或一个基团-X-OH, 其中X是一个直链或支链d-C20-亚烷基(它任选被一个或多个杂 原子隔开)，或者
R1和W—起形成一个任选被一个或多个杂原子隔开的亚烷基 链，该杂原子与R^和R"键:接的氮原子一起形成最大为IO元的一个 环，
R3是氢、CrC3。-烷基或C6-C24-芳烷基，
并且其中的曱基基团以及异丙基基团可位于该环己基环的所 有可供利用碳原子上，但这两个基团不安排在相同碳原子上。
首先，4吏具有通式(II)的一种化合物与4美或锂、以及任选与 单质硤或一种囟代烷进行反应，<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
Hal是氯、溴或石典，
re具有对通式(I)指定的含义，
并且其中的曱基基团以及异丙基基团可位于该环己基环的所 有可供利用碳原子上，但这两个基团不安排于相同碳原子上，
然后或者与具有通式(III)的一种异氰酸酯反应， ，1
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中W具有对通式(I)指定的含义，或者与具有通式(IV)
的一种杂环^b合物反应，
<formula>formula see original document page 10</formula>其中R'和X具有对通式(I)指定的含义， 或者与具有通式(v)的一种氨基曱酰氯反应
其中R/和I^具有对通式(I)指定的含义。
在通式(I)和(II)的这些化合物中，曱基基团以及异丙基基 团可位于环己基环的所有可供利用石友原子上，4旦这两个基团不安排 于相同碳原子上。
为了更简化，通式(i)的化合物也#:称为盖酰胺。
优选通式(II)的以下化合物，它们具有一个2-异丙基-5-甲基 环己基基团、4-异丙基-3-曱基环己基基团或2-异丙基-4-曱基环己基基团。
它们的使用形成了通式(I)的相应地取代的化合物。
在通式(I)和(II)中，R3是氢、C广C3o-烷基或C6-C24-芳烷基， 优选氢、C广d。-烷基或C6-Cu-芳烷基，尤其是曱基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、l-曱基丁基、2-曱基 丁基、3-甲基丁基、新戊基、l-乙基丙基、或苄基。
通式(II)的起始原料的制备可通过本领域技术人员已知的方
法来实现。因此，例如，A人盖醇制备特殊盖基氯在文献例如在J. Org. Chem. 2000， 65, 2337中被广泛描述。
具有通式(II)的起始原料生成格氏试剂的反应可在各种溶剂 中实施(参见，例如，J. Org. Chem. 2000, 65, 2337,关于用于格氏 试剂制备的可能溶剂)。合适的溶剂是THF、 二氧六环、曱基-THF、 环戊基甲基醚或上述溶剂与芳族溶剂如曱苯或二曱苯的混合物。
可使用的异氰酸酯类是通式(III)的异氰酸酯类，它们对R1
具有以下通常的、优选的或特别优选的含义。这些生成了通式(I) 的化合物，这些化合物具有相应的R1的一种:优选或特别优选的含 义并且其中f是氢。
在通式(I)和(III)中，R1可以是C1-C3o-烷基、C2-C20-基、C2-C20-炔基、C3-C20-环烷基、C3-C20-环烯基、C3-C20-环炔基、 C1-C20-羟烷基、C3-C20-酰氧基烷基、C1-C20烷氧基、C2-C20-烷氧基 烷基、C2-C20-烷基硫代烷基、C3-C20-氨基烷基、C3-C20-酰基氨基烷
基、C2-C20-羧基烷基、 一个基团-CnH2nC(=0)R4或 一 个基团 -CnH2nCOOR4,其中-CnH是一个直链或支链亚烷基(其中n为一 个1至10的整数)并且W是氢、C1-C1o-烷基、C1-Cs-羟烷基、c1-cv
烷氧基烷基或C1-C8-酰氧基烷基。
对于具有烷基、烯基、炔基基团的基团R1的所有上述含义在 每一种情况下可以是支链的(支化的，branched)或非支链的(未 支化的,unbmnched )。
优选地，在通式(I)和(III)中R1是C1-C14-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C5-C10-环烷基、C5-C10。-环烯基、C5-C10 -环炔基、
C1-C10 羟烷基、C3-C10-酰氧基烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-烷氧基
烷基、C2-do-烷基硫代烷基、C2-d。-氨基烷基、C3-C!。-酰基氨基烷
基、C2-do-羧基烷基、 一 个基团-CnH2nC(=0)R4或 一 个基团 -CnH2nCOOR4，其中-CnH2n是一个直链或支链亚烷基(其中n为一 个1至6的整数)并且R4是氢、C广Cio-烷基、C广Cs-羟烷基、Q-C8-烷氧基烷基或d-Cs-酰氧基烷基。
特别优选地，在通式(I )和(III )中R1是一个直链或支链CVdo-烷基，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、新戊基、1-乙基丙 基、环己基、环戊基、正己基、l，l-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、 1,2-二曱基丙基、l-曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊 基、1,1-二曱基丁基、1，2-二曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2，2-二曱基 丁基、2,3-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、 1,1,2-三曱基丙基、1,2,2-三曱基丙基、l-乙基-l-曱基丙基、1-乙基-2-曱基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
作为对通式(III)的异氰酸酯的替代方案，还有可能使用通式 (IV)的杂环4匕合物，其中W可采耳又通式(II)中的R'具有的所 有一般、优选或特别优选的含义，并且X是一个直链或支链C,-C2o-亚烷基，优选一个直链或支链C!-C8-亚烷基，特别优选一个亚曱基、 亚乙基、正-亚丙基、正-亚丁基或正-亚戊基，其中这些一般、优选 或特别优选的亚烷基任选净皮一个或多个杂原子(优选为氧或石危)隔 开。
如果代替通式(III)的异氰酸酯而使用通式(IV)的一种杂环 化合物，则获得羟基官能化的酰胺。
作为通式(III)的异氰酸酯和通式(IV)的杂环4匕合物的的替 代，还有可能使用通式(V)的氨基甲酰氯，
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中R^和R"可具有以上对于通式(I)指出的所有一^l殳、优选和特 别优选的含义。
通式(I)的这些化合物既有几何异构体也有光学异构体，并且 取决于在它们的制备中使用的起始原料和方法，可以是纯的异构 体，即4又由一种几^f可或光学异构体构成，或者在几^f可和光学二者的 意义上是异构体混合物。
环己基环的基本结构是一 个椅式分子，它可以相对于曱基和异 丙基基团而以顺式或反式存在。使用实例2-异丙基-5-曱基环己基羧 酰胺，这意味着该环己基环通过羧酰胺基团-CONHR^在1位的取代 导致产生4种构型或几何异构体(取决于在顺式或反式异构体中所 述取代是直立的(轴向的)还是平伏的)。此外，对于每一个上述 几何异构体产生多个光学异构体。因此，通式(I)旨在涵盖所有可 能的立体异构体以及所有可能的非对映异构体和旋光对映异构体。
通常，4艮据本发明的方法如下进行通过初始时在惰性气体下 引入镁或锂并与一种溶剂混合。然后任选加入单质硤(元素石典)或 一种卣代烷例如溴乙烷、1，2-二氯乙烷或1,2-二溴乙烷，优选溴乙 烷。单质石舆或一种卣代烷已^皮初步证实在^f吏用4美时4艮有用。这里的 温度保持在从20°C至80°C的范围内并才艮据所使用的溶剂进ff调 节。然后加入通式(II)的化合物。已经证实将通式(II)的这种化 合物溶解在与初始所引入的相同的溶剂中是很有益的。通常，镁或 锂与通式(II)的化合物的摩尔比为(0.9-1.6):l，优选(1.0-1.4):1。所 述添加的方式为使反应混合物的温度在从20°C至80° C的范围内波
动的方式进行。这里也一样，可对所使用的溶剂进4于一种调节。然
后通常在搅拌一定时间段之后，反应混合物被冷却到从20。C至50。C 的一个温度并滤出或倾冲斤出。
4妾着进行与以通式(III)的异氰酸酯形式、通式(IV)的杂环 化合物形式或通式(V)的氨基曱酰氯形式的其他试剂的反应。这 些化合物可以按其本身状态(即没有稀释剂)或稀释在一种有才几溶 剂中力。以1"吏用。
所述过程的一个变体在于将该其他试剂加入到反应混合物中， 其中该反应混合物是在通式(II)的化合物与4美或锂的反应中获得 的。然而，还可以颠倒加入的顺序，即将来自通式(II)的化合物 与镁或锂反应的反应混合物加入到通式(in)、 (IV)或(V)的其 #^式齐寸中。
通常，通式(m)、 (iv)或(v)的化合物与通式(n)的化
合物的摩尔比为(0.95-1.4):l，优选为(1.0-1.2):1。在加入这些试剂之 前，还有可能部分地蒸出用于与镁或锂的反应的溶剂。在这种情况 下，要加入的试剂接着有利地以溶解在一种有机溶剂(例如曱苯或 二曱苯)中的形式加以使用。当反应完成时，仍然存在的最初用于 与镁或锂反应的任何低沸点溶剂可进一步被蒸出并任选回收。
当反应完成时，将反应混合物与水性酸混合并例如通过用 一种 有机溶剂进行相分离或萃取来处理该混合物。所希望的通式(I)的 化合物经由有机相移出，干燥并且分离。
以上所述的反应步骤以及处理过程不4又可以间歇地进行，也可 以连续进4亍。
如果使用一种连续操作，则在通式(II)的化合物与镁或4里反 应之后获得的溶液有利地经由 一种溢流装置转移到下 一 个反应容 器中，由此分离出过量的镁或锂。
实例
实例1:
将在氮气下初始引入的镁^^屑(0.87g)初始地引入到一个力口热 干燥的烧瓶中并与7.6 ml的THF混合。在50°C,力o入约92 mg的 溴乙烷以开始反应。然后，将在10.2mlTHF中的5 g盖基氯的一个 溶液在55°C下在3.5 h内加入到混合物中。然后将该混合物在70°C 继续搅拌1.3小时。在将混合物冷却至22°C之后，将其过滤并转 移到另 一个烧瓶中。将3.05 g异氰酸丁酯加入到过滤的反应溶液中， 将其继续搅拌l小时。在冷却和搅拌的情况下，将该混合物加入到 127 g的2%浓度的盐酸中。该混合物用3x20 ml的二氯曱烷进4亍萃 取。合并的有机相在硫酸镁上干燥并通过蒸发进行浓缩。
这给出了 5.70g的一种浅黄色油状物，根据气相色谱分析，它 包括53%的产物。这相当于理i仑值的45%的一个产率。
实例2:
将在氮气下初始引入的镁碎屑(0.87g)初始地引入到一个加热 干燥的烧瓶中并与7.6 ml的THF混合。在50°C，加入约92 mg的 溴乙烷以开始反应。然后，将在10.2 ml THF中的5 g蓋基氯的一个 溶液在55。C下在3.5小时内加入到混合物中。然后将该混合物在 70。C继续搅拌1.3小时。在将混合物冷却至22°C之后，将其过滤 并转移到另一个烧瓶中。将2.23 g异氰酸乙酯加入到过滤的反应溶 液，将其继续搅拌l小时。在冷却和搅拌的情况下，将该混合物加
入到127 g的2%浓度的盐酸中。该混合物用3x20 ml的二氯曱烷进 行萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥并通过蒸发进行浓缩。
这获得了 5.30g的一种浅黄色油状物，根据气相色谱分析，它 包括43%的产物。这相当于理i仑值的39%的一个产率。
权利要求
1. 用于制备通式(I)的化合物的方法其中R1是C1-C30-烷基、C2-C20-烯基、C2-C20-炔基、C3-C20-环烷基、C3-C20-环烯基、C3-C20-环炔基、C1-C20-羟烷基、C3-C20-酰氧基烷基、C1-C20-烷氧基、C2-C20-烷氧基烷基、C2-C20-烷基硫代烷基、C2-C20-氨基烷基、C3-C20-酰基氨基烷基、C2-C20-羧基烷基、一个基团-CnH2nC(＝O)R4或一个基团-CnH2nCOOR4，其中-CnH2n是一个直链或支链亚烷基，其中n为一个1至10的整数，并且R4是氢、C1-C10-烷基、C1-C8-羟烷基、C1-C8-烷氧基烷基或C1-C8-酰氧基烷基，R2可具有与R1相同的含义，也可以为氢或一个基团-X-OH，其中X是任选被一个或多个杂原子隔开的一个直链或支链C1-C20-亚烷基，或者R1和R2一起形成一个任选被一个或多个杂原子隔开的亚烷基链，该杂原子与R1和R2键接的氮原子一起形成最大为10元环的一个环，R3是氢、C1-C30-烷基或C6-C24-芳烷基，并且其中的甲基基团以及异丙基基团可位于该环己基环上的所有可供利用的碳原子上，但这两个基团不被安排在相同的碳原子上。首先通过使具有通式(II)的一种化合物与镁或锂、以及任选与元素碘或一种卤代烷进行反应，其中Hal是氯、溴或碘，R3具有对所述通式(I)指定的含义，并且其中的甲基基团以及异丙基基团可位于该环己基环上的所有可供利用碳原子上，但这两个基团不被安排在相同的碳原子上，并且然后或者与具有通式(III)的一种异氰酸酯反应，其中R1具有对所述通式(I)指定的含义，或者与具有通式(IV)的一种杂环化合物反应，其中R1和X具有对所述通式(I)指定的含义，或者与通式(V)的一种氨基甲酰氯反应，其中R1和R2具有对所述通式(I)指定的含义。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中使用的具有通式(II)的这 些化合物是<formula>formula see original document page 4</formula>或
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述通式(I)和(II) 中的W是氢、C广do-烷基或C6-Cn-芳烷基，优选曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-曱基 丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、新戊基、l-乙基丙基、或苄基。
4. 根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中，使用 了具有通式(III)的异氰酸酯类，其中的R^是C,-C,4-烷基、 C2画C,。-烯基、C2-d。-炔基、C5-d。-环》克基、C5-C,。-环烯基、 C5-C,o-环炔基、C广do-羟烷基、C3-C,o画酰氧基烷基、C广C!o画 》克氧基、C2-C10-》克氧基》克基、C2-C10-》克基石克^》克基、C2-C10-氨基烷基、C3-d。-酰基氨基烷基、C2-d。-羧基烷基、 一个-CnH2nC(=0)R4基团或一个-CnH2nCOOR4基团，其中-CnH2n是一个直链或支链亚烷基，其中n为一个1至6的整数，并且 R"是氢、Crdo-烷基、C,-C8-羟烷基、C,-CV烷氧基烷基或 d-CV酰氧基烷基。
5. 根据权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其中，使用 了具有通式(III)的异氰酸酯类，其中的R'是甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、.l-曱基 丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、新戊基、l-乙基丙基、环己 基、环戊基、正己基、l，l-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、1,2-二甲基丙基、l-曱基戊基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、4-曱基 戊基、l，l-二曱基丁基、1,2-二曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2，3-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、 2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、l-乙基-l-曱基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正 壬基或正癸基。
6. 4艮据7f又利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中，4吏用 了具有通式(IV)的杂环化合物，其中W可釆用对权利要求 1至5中的111指定的所有含义并且乂是一个直链或支纟连(1-(:8-亚烷基，尤其优选亚曱基、亚乙基、正-亚丙基、正-亚丁基、 正-亚戊基，其中这个亚烷基任选被一个或多个杂原子优选为 氧或》克所隔开。
7. 根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中，使用了具有通式(V)的氨基曱酰氯类，其中的1^和112可采用对 斗又利要求1至5中的R'和I^指定的所有含义。
8. 根据权利要求1至7中的一项或多项所述的方法，其特征在于， 在惰性气体下初始引入镁或锂并与一种溶剂进行混合，然后任 选加入元素石典或一种囟代烷，优选溴乙烷、1,2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷，其中将温度保持在从20°C至80°C的范围内，然后 加入具有通式(II)的化合物，并与具有通式(III)的异氰酸 酯、具有通式(IV)的杂环化合物或具有通式(V)的氨基曱 酰氯进行反应。
全文摘要
本发明提供了一种改进的方法，用于通过使基卤与镁或锂反应，接着与一种异氰酸酯、一种杂环化合物或一种氨基甲酰氯反应而制备酰胺。
文档编号C07C231/10GK101384546SQ200780005901
公开日2009年3月11日 申请日期2007年2月13日 优先权日2006年2月21日
发明者乌韦·韦斯特普, 安德烈亚斯·约布, 拉尔斯·罗德费尔德 申请人:赛拓有限责任公司