可用作bace抑制剂的环状砜化合物的制作方法

专利名称：可用作bace抑制剂的环状砜化合物的制作方法
可用作BACE抑制剂的环状砜化合物
本发明涉及新的杂环化合物、它们的制备、其作为药物的用途以及包 含它们的药物。
更具体而言，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物
0>，
9 H
其中
R是氢；卣素；(Ci8)烷基；羟基-(d-8)烷基；(C^)烷氧基；(C^)烷
氧基-(C,-8)烷基；(d-8)烷氧基-(d-8)烷氧基-(d—8)烷基；(Cwo)芳基-(d-8)
烷基，其芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代
羟基、卤素、(C^8)烷基、卣素-(d-8)烷基、(d—8)烷氧基、卣素-(d—8)烷氧
基、羟基-(Cu)烷基和(d-8)烷llJ^(CL8)烷基；杂芳基或杂环烷基，该基团 是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卤素、(d_8)
烷基、卤素-(C^)烷基、(d—8)烷氧基、卤素-(C^)烷氧基、羟基-(d-8)烷基
和(C^)烷氧基-(d-8)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自 (C^)烷基和千基的取代基单-或二-取代，爷基的苯基部分是未取代的或者 被选自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卤素，(d.s)烷基、卤素-(C^)
烷基、(Cu)烷氧基、卤素-(Cu)烷氧基、羟基-(<:1_8)烷基和(<:1_8)烷|^-((:1_8)
烷基；或者(Ci8)烷基，其被吡咯烷基或 悉唑烷基单取代，该吡咯烷基或^悉 唑烷基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代氧代、(d_8) 烷基、卤素-(Ch8)烷基和(d-8)烷lL^-(d-8)烷基；
R2是氢；卤素；羟基；(C^)烷基；(C^)烷ft^; (d-"烷基氨基；或 者芳基氨基或杂芳基氩基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下
组的取代基单-、二-或三-取代囟素、(d-8)烷基、(C!-8)烷氧基、(C3-8)环 烷基、(Q^)环烷基-(d-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取
代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卣素、(Cw)烷基、
卤素-(d-8)烷基、(d-8)烷氧基、卤素-(C^)烷氧基、羟基-(d-8)烷基和(d-s)
烷氧基-(Q-s)烷基；
R3是氢；卤素；(C,.s)烷基；或千基，其苯基部分是未取代的或者被 选自(d-s)烷基的取代基单-、二-或三-取代；
Rt是氢；或卤素；
Rs和R6—起是氧代；或者均不存在； R7和Rs—起是氧代；或者均不存在； 或者Ro是羟基;且 R^是氢；或羟基； 或者Rg和R1Q —起是氧代；
或者Rn是氢;(C!—8)烷基；卤素-(d-s)烷基；羟基-(d-8)烷基；(C,-8)
烷氧基-(d.s)烷基；或者(C3—8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(d.s)
烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且
Ru是氢；(C，-s)烷基；卤素-(C—s)烷基；羟基-(C,-8)烷基；(C,—s)烷氧 基-(C^)烷基；或者(C^)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(d.s)烷 基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
或者Rn和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基，其中一个 -CHr基团可以^皮-0-替换；
X是O;或CH2;且
或者R是下式的基团
Ru是氢；卤素；(Cu)烷基；卤素-(d-8)烷基；(Cw)烷氧基；(d-8)
烷氧基-(C!-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(Cw)
烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
R"是氢；羟基；卤素；(d—s)烷基；卤素-(C^)烷基；(C^)烷氧基； 卤素-(d-s)烷氧基；(C，-8)烷氧基-(d-8)烷基；(d—8)烷基羰基；或(<:3_8)环烷
基，其是未取代的或者被选自卣素和(Ci8)烷基的取代基单-、二-、三-或四
-取代；
Y是CH;或N;且 Z是CH;或N; 或者R是下式的基团
R15
其中
Ris是氢；卤素；(C,-8)烷基；卤素-(C^)烷基；(Cu)烷氧基；(d-8)
烷氧基-(Cw)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(d.s)
烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
R,6是氢；卤素；(C,-s)烷基；卤素-(d—s)烷基；(C^)烷氧基；(d-8烷氧基-(C^)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(d.s)
烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且 T是O;或S。
由于在式I化合物中存在不对称碳原子，故化合物可以以纯旋光形式 或光学异构体混合物的形式存在,例如外消旋混合物的形式。所有的纯光 学异构体及其混合物、包括外消旋混合物均是本发明的一部分。
离素表示氟、溴、氯或砩。
芳基是萘基或优选苯基。
杂芳基是芳族5-或6-元环，其中1、 2或3个环原子是独立地选自O、 N和S的杂原子，如噻哇基、异噻峻基、噁唑基、异噁唑基、峻，秦基、嘧 t基或吡咬基，且该环还可以与苯环稠合，如苯并噻峻基或苯并嗜、喳基。 杂芳基优选异噁唑基、峻溱基、嘧咬基、吡t基或苯并噻唑基。
杂环烷基是非芳族5-或6-元环，其中1、 2或3个环原子是独立地选 自O、 N和S的杂原子，如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢瘗吩基或哌咬基。
任何具有1个以上碳原子的非环状含碳基团或部分是直链或支链的。
除非另有定义，含碳基团、部分或分子包含1至8个、优选1至6个、 更优选1至4个、最优选1或2个碳原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I 化合物，其中
(l)Ri是氢；卤素；(C^)烷基；羟基-(C,-8)烷基；(C^)烷氧基；(d_8)
烷氧基-(C!-8)烷基；(d-8)烷氧基-(d-8)烷氧基-(C,-8)烷基；(C6—K))芳基-(d-8)
烷基，其芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代
羟基、卤素、(C^)烷基、卤素-(d.s)烷基、(d-8)烷氧基、卤素-(d.s)烷氧 基、羟基-(Cw)烷基和(d-8)烷氧基-(CL8)烷基；杂芳基或杂环烷基，该基团
是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卤素、(d_8)
烷基、卣素-(C^)烷基、(d—8)烷氧基、卣素-(d-8)烷氧基、羟基-(C!-8)烷基
和(d-8)烷氧基-(C^)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自 (c^)烷基和节基的取代基单-或二-取代，卡基的苯基部分是未取代的或者 被选自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卤素、(d-s)烷基、卤素-(C^)
烷基、(C,—8)烷氧基、卤素-(Cu)烷lL&、羟基-(Cu)烷基和(d-8)烷氧基-(d-8)
烷基；或者(Cu)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或鳴 唑烷基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代氧代、(d-8)
烷基、卣素-(d一8)烷基和(d-8)烷氧基-(d-8)烷基；
优选氢；卤素；(C^)烷基；羟基-(C^)烷基；(C,—s)烷氧基；(C^)烷氧 基-(Cu)烷基；(C^)烷氧基-(d-8)烷M-(Ci8)烷基；苄基，其苯基部分是 未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代(C^)烷基和(d-8) 烷氧基-(C^)烷基；氨基羰基，其M部分是未取代的或者被选自(Cis)烷 基和千基的取代基单-或二-取代，苄基的苯基部分是未取代的或者被选自
下组的取代基单-、二-或三-取代(d-8)烷基、(Q-8)烷氧基和(d-8)烷氧基
-(d.s)烷基；或者(Cu)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或噁唑烷基是未取代的或者被选自氧代和(d-8)烷基的取代基单-、二-或
三-取代； 优选氢；
(2) R2是氢；卤素；羟基；(d—s)烷基；(d—s)烷氧基；(C^)烷基氨基； 或者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者纟皮选自 下组的取代基单-、二-或三-取代卣素、(C^)烷基、(Cu)烷氧基、(C3-8)
环烷基、(C3-8)环烷基-(d-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未
取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卣素、(d.8)
烷基、卤素-(d-8)烷基、(d-8)烷氧基、卤素-(d—8)烷氧基、羟基-(C^8)烷基
和(d-8)烷氧基-(d—8)烷基；
优选氢；卤素；羟基；(C^)烷基；(d.s)烷氧基；(C^)烷基氨基；或 者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下
组的取代基单-、二-或三-取代卤素、(Ci8)烷基、(C3-8)环烷基、(Q-8)环
烷基-(C一烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取代的或者被选 自下组的取代基单-、二-或三-取代羟基、卤素、(Ci8)烷基、卤素-(d-8)
烷基、(Ci8)烷氧基、卤素-(d—8)烷氧基、羟基-(C^)烷基和(d-8)烷氧基-(d-8)
烷基；
优选氬；羟基；(CVs)烷基；芳基氨基，其芳基部分是未取代的或者优 选被选自芳基的取代基单取代，该芳基是未取代的；或杂芳基氨基，其杂 芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-或二取代卣素、(Cm)
烷基、(cl8)烷氧基和芳基，该芳基是未取代的或者被选自卤素的取代基单
-、二-或三-取代；
优选氩；羟基；(Ci8)烷基；或杂芳基氨基，其杂芳基部分是未取代的 或者被选自芳基的取代基单-或二取代，该芳基是未取代的或者被选自闺素 的取代基单-、二-或三-取代；
(3) R3是氢；卤素；(C^)烷基；或苄基，其苯基部分是未取代的或者 被选自(d-s)烷基的取代基单-、二-或三-取代；
优选氢；卣素；或千基，其苯基部分是未取代的或者被选自(C^)烷基
的取代基单-或二-取代； 优选氢；
(4) R4是氢；或卣素； 优选氢；
(5) R5和R6 —起是氧代；或者均不存在； 优选R5和R6 —起是氧代；
(6) R7和R8 —起是氧代；或者均不存在； 优选R7和R8 —起是氧代；
(7) 或者R9是羟基;且R,。是氢；或羟基；或者Ro和R^—起是氧代; 优选R9是羟基；且R,o是氢；
(8) 或者Rn是氢;(d-s)烷基；卤素-(d-s)烷基；羟基-(C^)烷基；(d_8)
烷氧基-(C^)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C^)
烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且Ru是氢；(d-s)烷基；卤素-(d-s) 烷基；羟基-(Cu)烷基；(C^)烷氧基-(C^)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是 未取代的或者被选自卤素和(Cu)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 或者R，,和R2与它们所连接的碳原子一起是((:3-8)环烷基，其中 一个-CH2-基团可以被-O-替换；
优选或者Rn是氢;且Ru是氢；或(d—s)烷基；或者Rn和R^与它们 所连接的碳原子一起是(C3-s)环烷基；
优选Ru是氢；且Ru是氢；或(d-s)烷基；
优选或者Rn是氢;且Ru是氢；或者R,，和R,2与它们所连接的碳原 子一起是(<:3_8)环烷基；
(9) X是0;或CH2; 优选CH2;
(10) Ru是氢；卤素；(C,-s)烷基；卤素-(d—s)烷基；(C^)烷氧基;(d-8)
烷氧基-(C,—8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(d-s)
烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
优选氢；卤素；(C^)烷基；(d.s)烷氧基；或(<:3_8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C^)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代； 优选氢；
(11) R"是氢；羟基；卤素；(C^)烷基；卤素-(d-8)烷基；(d"烷氧基； 卤素-(d-s)烷氧基；(CV8)烷氧基-(Cw)烷基；(d-s)烷基羰基；或((^3-8)环烷 基，其是未取代的或者被选自卤素和(d-s)烷基的取代基单-、二-、三-或四 -取代；
优选氢；羟基；卣素；(Cu)烷基；卣素-(d-s)烷基；(d—s)烷氧基；面 素-(Cw)烷氧基；(d—8)烷基羰基；或(C^8)环烷基，其是未取代的或者被选 自卤素和(d-s)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
优选(d.s)烷基；
(12) Y是CH;或N; 优选CH;
(13) Z是CH;或N; 优选CH;
(14) R，s是氢；卤素；(<^8)烷基；卤素-(C^)烷基；(C^)烷氧基；(d—s) 烷氧基-(Cu)烷基；或者((:3.8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(d.s〕 烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
优选氢；
(15) 议16是氢；卤素；(C^)烷基；卤素-(d—8)烷基；(Cu)烷氧基；(d_8) 烷氧基-(C^)烷基；或者(C3—8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C^〕 烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；
优选卣素；或(d—8)烷基；
(16) T是0;或者S。
优选的实施方案(1)至(16)以独立、合并或以任意组合或亚组合形式被 优选。
在尤其优选的实施方案中，本发明涉及一种或一种以上的下文实施例 所述的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
进一方面，本发明涉及制备式I化合物及其盐的方法，其包括如下步骤
a)为了制备其中R 是氢的式I化合物，使下式化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中R" R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R，o和X如对式I所定义， 与其中R12和R如对式I所定义的式(O-)C(Ru)R (III)化合物反应，随后使 该反应混合物与氩化试剂如NaBH3CN作用，或者
b)为了制备其中R9是羟基且R1()是氢的式I化合物，使下式化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Rio、 Rii、 R12、 R和X如对式 I所定义，
与氢氧化钡反应，或者
C)为了制备其中R2是取代氨基的式I化合物，将其中R2是未取代氨 基的式I化合物转化成其中R2是取代氨基的式I化合物，例如通过与相应
的卣化物反应，
在各种情况下任选继之以还原、氧化或官能化所得化合物和/或裂解任 选存在的保护基团，以及以游离碱形式或酸加成盐形式回收由此获得的式 I化合物。
反应可根据常规方法、例如如实施例所述实现。
反应混合物的处理以及由此获得的化合物的纯化可以根据已知方法进行。
酸加成盐可以从游离碱以已知方式制备，反之亦然。
式I化合物还可以通过其他常规方法制备，该方法是本发明的其他方
然
面，例如如实施例所述、例如实施例59所述制备。
其中R2是未取代氨基的式I化合物以及式II、 III和IV的原料是已知 的，或者可根据常规方法从已知化合物制备，例如如实施例中所述。
式I化合物及其药学可接受的酸加成盐，以下称为"本发明活性剂"， 当在体外和动物中试验时表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。
本发明的活性剂是天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可用于治疗涉及该酶加工 过程(processing)的病症。具体而言，它们抑制p-分泌酶，并由此抑制P-淀粉状蛋白的产生以及随后聚集成低聚物和原纤维。
试验l:人BACE的抑制作用
将0.1-10nM浓度的重组BACE(胞外域，在杆状病毒中表达并使用标 准方法纯化)与各种浓度的供试化合物在室温于含有0.1% CHAPS的 10-lOOmM乙酸盐緩冲溶液pH4.5中孵育1小时。加入合成的荧学猝灭肽 底物至终浓度l-5^M，该荧学摔灭肽底物衍生自APP序列并含有适合的荧 光团-猝灭剂对，以适合的激发/发射波长、在微量培养板荧光分光光度计 中以l-分钟的间隔记录荧光增量达5-30分钟。从BACE-活性抑制百分数、 根据供试化合物浓度计算ICso值。
试验2:人BACE-2的抑制作用
将O.l-lOnM浓度的重组BACE-2(胞外域，在杆状病毒中表达并使用 标准方法纯化)与各种浓度的供试化合物在室温于含有0.1% CHAPS的 10-lOOmM乙酸盐緩冲溶液pH4.5中孵育1小时。加入合成的肽底物至终 浓度1-5^M，该肽底物衍生自APP序列并含有适合的荧光团-猝灭剂对， 以适合的激发/发射波长、在微量培养板荧光分光光度计中以1-分钟的间隔 记录荧光增量达5-30分钟。从BACE-2-活性抑制百分数、根据供试化合物 浓度计算ICso值。
试验3:人组织蛋白酶D的抑制作用
将重组组织蛋白酶D(在杆状病毒表达为组织蛋白酶原D(procathepsin D)，使用标准方法纯化，并通过在甲酸钠緩冲溶液pH 3.7中孵育而活化)
与各种浓度的供试化合物在室温于pH 3.0-5.0范围的适宜pH值的甲酸钠 或乙酸钠緩冲溶液中孵育 1小时。加入合成肽底物 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-LeuLys(DNP)-D-Arg-NH2至终浓 度l-5^iM，以325nm激发和400nm发射波长、在孩吏量培养板荧光分光光 度计中以l-分钟的间隔记录荧光增量达5-30分钟。从组织蛋白酶D-活性 抑制百分数、根据供试化合物浓度计算ICs。值。
试验4:淀粉状蛋白肽1-40的细胞释放的抑制作用
将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉状蛋白前体蛋白基因转染。将细胞以8000 细胞/孔的密度铺板于96-孔微量滴定板中，在含有10% FCS的DMEM细 胞培养介质中培养24小时。将供试化合物以不同浓度加至细胞中，将细胞 在供试化合物存在下培养24小时。收集上清液，使用夹心ELISA测定淀 粉状蛋白肽l-40的浓度。从淀粉状蛋白肽释放抑制百分数、根据供试化合 物浓度计算化合物的效能。
在至少一个上述试验中，本发明活性剂在低于20pM的浓度下显示出 活性。
特别地，实施例26所述的本发明活性剂在试验4中显示出4.7nM的 ICs。值。
本发明活性剂因此可用于例如治疗和/或预防与P-淀粉状蛋白产生和/ 或聚集相关的神经学和血管病症，如神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、 唐氏综合症、记忆和认知缺损、痴呆、淀粉样变神经病、脑炎、神经和脑 外伤、血管淀粉样变或具有淀粉样变的脑出血。
一些本发明活性剂还抑制BACE2(P-位APP-裂解酶2)或组织蛋白酶 D，其为胃蛋白酶-型天冬氨酰蛋白酶和p-分泌酶的接近的类似物。
由于BACE2和CathD表达与更高的肿瘤细胞致瘤性和转移潜能的相 关性，这类抑制剂可用于抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。
对于上述适应征，适合的剂量当然会因例如所用化合物、宿主、施用 方式以及所治疗病况的性质和严重度而变化。然而， 一般而言，令人满意 的动物结果显示是以约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的
日剂量获得。在更大的哺乳动物例如人中，适合的日剂量范围是约10至约 2000、优选约10至约200mg的本发明活性剂，例如以每天多达4次的分 剂量或者以緩释形式方便地施用。
本发明活性剂可通过任何常规途径施用，特别是经肠内、优选经口服， 例如以片剂或胶嚢形式，或者经胃肠外，例如以可注射溶液或悬液形式。
根据上文，本发明还提供了用作药物的本发明活性剂，例如用于治疗 与p-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学和血管病症。
本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明活性剂以及至少一种药 学栽体或稀释剂。这类组合物可以以常规方式制备。单位剂型含有例如约 约1至约1000、优选约1至约500mg的本发明活性剂。
本发明活性剂可以单独施用，或者与其他有效治疗上文所述病症的其 它药剂组合施用。
药物组合可以为单位剂量形式，由此每一单位剂量将包含预定量的两 种組分与适合的药学载体或稀释剂混合。或者，该组合可以是一种包装形 式，其中含有两种分离的组分，例如适用于同时或分别施用两种活性剂的 包装或分配器装置，其中这些活性剂被分别安置。
此外，本发明提供了本发明活性剂在制备用于治疗与P-淀粉状蛋白产 生和/或聚集相关的任何神经学和血管病症的药物中的用途。
再一方面，本发明提供了在需要该治疗的对象中治疗与P-淀粉状蛋白 产生和/或聚集相关的任何神经学和血管病症的方法，其包括向该对象施用 治疗有效量的本发明活性剂。
以下实施例i兌明本发明但不限制本发明。
实施例 缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧基羰基 (Boc)20 DBU
Dess-Martin试剂
DIBAL
DIPEA
DMAP
DMF
DMSO
DPPA
EDC
ESIMS
EtOAc
EtOH
Et20
h
HOAt HPLC iPrOH
Lawesson试剂
MeOH mill
NaHMDS
NaOAc
NaOtBu
麗3
匪R
一缩二碳酸二叔丁酯
1 ，8-二氮杂二环[5.4.0十 一碳-7-烯
l，l，l-三(乙酰氧基)-l，l- 二氢-1，2-苯碘酰
(benziodoxol)画3(lH)-酮
二异丁基氩化铝
二异丙基乙胺
4-二曱基氨基吡啶
二甲基甲酰胺
二甲基亚砜
二苯基-磷酰基叠氮化物 l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
电喷雾离子化质谱法
乙酸乙酯
乙醇
乙醚
小时
l-羟基-7-氮杂苯并三唑
高压液相色i普法
异丙醇
2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-l，3，2，4-二硫二磷环丁
坑
甲醇
分钟
六甲基二珪胺钠 乙酸钠 叔丁醇钠 三乙胺
核磁共振光谱法
Oxone 过硫酸氢钾制剂
Pd2(dba)3 三(二亚千基丙酮)二把
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)4巴
p-TsOH 对甲M酸
rt 室温
Rt 保留时间
tBuOMe 叔丁基曱基醚
TEMPO 2，2,6，6-四甲基旅咬l-氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色语法
Xantphos 4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基咭吨
通用HPLC信息
柱尺寸50 x5 mm
柱类型Nudeosil 5C18， 3微米
洗脱液A)水十0.1 vol，-% TFA
B) CAN + 0.1 vol.-% TFA 梯度在3min内10-100%B + lminl00%B，流速-4ml/min
实施例1: (3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-丙基-苄基)-5-(3-异丙基-节基氨 基)-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇盐酸盐
a) 5-[l-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基-4-羟基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯
向3-溴-4-甲氧基苯曱醛(81.5g, 360mmol)、 4-氧代-四氢-噻喃-3-甲酸 甲酯(95.6g， 540mmol)和AcOH (41.0g， 684mmol)在EtOH (230mL)和水 (25mL)中的溶液加入吡咯烷(45.3mL， 540mmo1)，将所得反应混合物在回 液下加热3天。将反应混合物冷却至10。C，过滤沉淀物。从THF-MeOH
中重结晶，再次从ACN中重结晶，得到纯产物，为黄色结晶m.p. 148-150oC; TLC(己烷-叔丁基甲基醚3:1) Rf=0.33; ESIMS [M+H+=371， 373;
iH曙NMR (400 MHz, CDC13): S 12.72 (s， 1H)， 7.56 (d， 1H, J=l Hz)， 7.48 (s， 1H)， 7.28 (dd， J=7， 1Hz， 1H)， 6.95 (d， J=7 Hz， 1H)， 3.96 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 3.68 (s， 2H)， 3.54 (s， 2H)。
b) 5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(乙)-亚基卜4-羟基-1,1-二氧代-1，2，5，6曙 四氬-1^*6*-瘗喃-3-甲酸甲酯
向5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(Z)-亚基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸甲酯(48 3g， 130mmol)在THF(900mL)中的溶液在40-50。C加入水 (150mL)，并分批加入过石危酸氢钟(173g, 273mmo1)，历经30min。将反应 混合物在40-50。C搅拌lh。过量的过硫酸氢钾用Na2S20s破坏，将反应混 合物用EtOAc萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥。蒸发溶剂，从ACN中 重结晶，得到产物，为淡黄色结晶m.p. l卯-192。C; TLC(曱苯/EtOAc 3:1) Rf=0.36; ESIMS [M+H+NH3+= 420， 422; ，H-NMR (400 MHz, CDC13): S 13.08 (s， 1H), 7.82 (s， IH)， 7.54 (d， J=lHz，lH)， 7.28 (dd， J=7， lHz， IH)， 6.98 (d， J=7 Hz， IH)， 4.20 (s， 2H)， 4.07(s， 2H)， 3.96 (s， 3H)， 3.87 (s， 3H)。
c) 5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-1^*6*-噻喃 -3-甲酸曱酯
将5-[1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲-(2)-亚基卜4-羟基-1，1-二氧代-1,2，5，6陽 四氢-1^6、噻喃-3-甲酸曱酯(96.8g， 240mmol)在25。C于THF(2500mL)中 用Pt02作为催化剂(5g)氩化(4atm， H2)16h。滤出催化剂，蒸发滤液。从 THF-Et20 1:1中重结晶，得到产物，为无色结晶m.p. 170-172。C; TLC(甲 苯/EtOAc 3:1) Rf=0.38; ESIMS [M+H+NH3+=422， 424; ^-NMR (400 MHz, CDC13): 3 13.14 (s， IH)， 7.44 (d， J=lHz， IH)， 7.16 (dd， J=7， lHz， IH)， 6.88 (d， J=7 Hz， IH)， 3.94 (s， 3H)， 3.84 (m， 5H)， 3.2-3.4 (m， 2H)， 2.9-3.1 (m, 3H)。
d) 5-(3-溴-4-曱氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-甲酸
甲酯
在45-50°C向5-(3-溴-4-甲HJ^爷基)-4-羟基-l,l-二氧代-l，2，5，6-四氢 隱l)^6、噢喃誦3-甲酸曱酯(41.7g， 103mmol)在iPrOH-AcOH 4:1 (1500mL) 中的混悬液分4份历经0.5h加入NaBH3CN(10.8g， 155mmol)。将反应混 合物在45-50°C搅拌lh。 蒸发溶剂，将残余物溶解于EtOAc，用饱和 NaHC03-溶液碱化。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，用 MgS04干燥。蒸发溶剂，得到产物，为白色固体，为非对映异构体的混合 物，其未经进一步纯化即用于下一步骤TLC(甲苯/EtOAc 1:1) Rf=0.35， 0.28和0.23; ESIMS [M+H+NH3+=424， 426。
e) 5-(3-溴-4-甲錄-千基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-甲酸 向5-(3-溴-4-甲l^-千基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6、漆喃-3-甲酸
甲酯(91.6g， 225mmol)在二喷'烷(500mL)中的溶^口入4N NaOH(450mL)， 将反应混合物在25°C搅拌6h。将反应混合物在15-20°C用4N HC1酸化， 用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，蒸 发。添加Et20后，将产物即非对映异构体的混合物滤出，将白色结晶干 燥TLC(EtOAc-AcOH 200:1) Rf=0.20; ESIMS [M+H+NH3+=410， 412。
f) 7-(3-溴誦4-甲氧基-千基)画5，5-二氧代誦六氢-1>^6*-氧杂-5人*6*硫杂-3画 氮杂-茚-2-酮
在10-20°C于20min内向5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-lP6、嚷喃-3-甲酸(80.6g， 205mmol)在二 恶烷(1200mL)中的溶液加入 NEt3 (43.3mL， 307.5mmol)和DPPA (55.9mL， 246mmo1)。将反应混合物 在25。C搅拌1.5h，然后在60。C加热2h，最后回流8h。蒸发反应混合物， 将残余物溶解于CH2C12，用IN H2S04-溶液、饱和NaHC03-溶液和盐水 洗涤，用MgS04干燥。蒸发溶剂，得到产物，为白色固体。将粗产物混悬 于EtOAc(100mL),搅拌0.5h,过滤，干燥。非对映异构体的混合物未经 进一步纯化即用于下一步骤TLC(EtOAc) Rf=0.63和0.42; ESIMS [M+H+NH3+=407， 409。
g) 7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，5，5-三氧代-六氢-11*6*-氧杂-51*6*-硫杂 -3-氮杂-茚-3-曱酸叔丁酯
向7-(3-溴-4-甲氧基-节基)-5，5-二氧代-六氢-1)^*6*-氧杂-5^*6*硫杂-3-氮杂陽茚_2-酮(77.3g ， 198mmo1)在ACN(1200mL)中的溶液加入 NEt3(33.5mL , 238mmo1) 、 (BOC)2O(50.1g ， 218mmol)和催化量的 DMAP(0.734g, 6mmo1)。将反应混合物在45-50。C加热2h。将反应混合 物蒸发至其原始体积的1/5，使产物从EtOAc-Et20中结晶。将白色结晶滤 出，将非对映异构体的混合物就此用于下一步骤TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.39和0.37; ESIMS [M+H+NH3] +=507， 509。
h)5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-3-基-氣基甲酸叔丁酯
向7-(3-溴-4-甲氧基-节基)-2,5，5-三氧代-六氢-1^*6*-氧杂-5^*6*-硫杂 -3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(79.9g， 163mmol)在MeOH(1300mL)中的混悬液 加入Cs:jC03(8.1g， 25mmo1)，将反应混合物温热至40-50°C。 30min后， 将该澄清溶液蒸发至其体积的1/4，将结晶产物滤出。蒸发滤液，将残余物 重新溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。从EtOAc-EhO 中结晶，得到另外量的产物，为淡黄色结晶。两批次的结晶均为非对映异 构体混合物，且就此用于下一步骤TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.21和0.18; ESIMS [M+H+NH3+=481， 483。
i) [(3R 5S头)-5-(3誦溴画4-甲氧基-苄基)-l,l，4-三氧代-六氢-l)^6、噻喃画3画 基]-氨基甲酸叔丁酯
在12-14。C向[5-(3-溴-4-甲氧基-千基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-瘗喃-3-基-氨基甲酸叔丁酯(39.5g， 85mmol)在二甲基亚砜(270mL)中的溶 液分批加入NEt3(90.5mL ， 640mmo1)和吡啶-S03复合物(35.7g ， 213.2mmol)。将反应混合物在25。C搅拌3h，然后倾入到水水中，用CH2C12 萃取。将合并的有机层用冷0.5N H2S04、饱和NaHC03-溶液和水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发。从THF-Et20中重结晶，得到白色结晶，获得产物 为单个非对映异构体m.p. 197-199。C; TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.38;
ESIMS [M+H+NH3] =479， 481; 'H陽匪R (400 MHz, CDC13): 8 7.39 (d， J=lHz， IH)， 7.09 (dd， J=7， lHz， IH)， 6.87 (d， J=7 Hz， IH)， 5.57 (bs， IH)， 4.94 (m， 1H), 3.98 (m， IH)， 3.93 (s, 3H), 3.46 (m， IH)， 3.3 (m， 3H)， 3.16 (t， J=13 Hz， IH)， 2.62 (dd, J=7， 13 Hz， IH)， 1.45 (s， 9H)。
j) [(3R*，4S*，5S*)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢 -1^*6*-瘗喃-3-基-#^曱酸叔丁酯
在-30。C和氩气下，向[(311*，58*)-5-(3-溴-4-甲|1^-苄基)-1，1，4-三氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(34.2g ， 74mmo1)在无水 THF(1600mL)中的溶液分数批加入LiAlH4(1.71g， 44.5mmol)。将反应混 合物在-30。C搅拌0.5h并在0。C搅拌0.5h后，将还原反应小心地在0°C用 水(1.7mL)、 4NNaOH(2mL)和水(5.1mL)猝灭。搅拌lh后，滤出无机盐。 滤液用曱苯-ACN 3:l(500mL)稀释，蒸发。使产物从热THF-ACN-己烷中 重结晶。产物结晶成白色结晶，仅含有所需外消旋(3R、4S、5S卞非对映异 构体m.p. 238画240。C; TLC(己烷画EtOAc 1:1) Rf=0.18; ESIMS [M+H+NH3
+=481， 483; iH画NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.39 (d， J=lHz， 1H), 7.09 (dd， J=7， lHz， 1H)， 6.88 (d， J=7 Hz, 1H)， 5.1 (bs, 1H)， 4.06 (m， 1H)， 3.95 (s， 3H), 2.9-3.5 (m， 6H)， 2.6-2.8 (m， 2H)， 2.43 (m， 1H)， 1.43 (s， 9H)，而母液含有一些 不需要的(3R、4R、5S"-非对映异构体TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.23; ESIMS [M+H+NH3] +=481， 483。
k) (38议，78，738)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢 國1画氧杂-51*6*-疏杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯和(338，7议,7&11)-7-(3-溴-4-曱 氧基-苄基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲 酸叔丁酯
向[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢 画1^6、噻喃-3-基-氨基甲酸叔丁酯(25.1g， 54mmol)在CH2Cl2(500mL)中的 溶液加入2，2-二甲氧基-丙烷(67.7mL， 540mmol)和p-TsOH(0.31g ， 1.6mmo1)，将反应混合物在回流下加热16h。将冷反应混合物用NaHC03-溶液和水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。使残余的油从tBuOMe中结晶，
得到外消旋产物，为白色结晶m.p. 165-170。C; TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3]+=521， 523。通过模拟移动床(SMB)色i普法 在UOP-SORBEX PREP仪上用 16根柱子(75x21mm, Princton Chromatography Corporation)分离该外消旋物，所述柱子含有固定相 FA-2364/21 20pM(相当于CHIRALPAK AD固定化)，使用己烷 -tBuOMe-THF 50:40:10，得到对映体纯(3aR，7S，7aS)-非对映异构体，为白 色结晶m.p. 171-174。C; [aD8.30 (c 0.36， CHC13); ESIMS [M+H+NH3
+=521， 523; iH-NMR (400 MHz, CDC13): S 7.43 (d， J=lHz， IH)， 7.06 (dd，
J=7， lHz， IH)， 6.86 (d， J=7 Hz， IH)， 4.3 (m， IH)， 3.93 (s， 3H)， 3.7-3.9 (m， IH)， 3.34 (t， J=13 Hz， IH)， 2.6-3.1 (m， 6H)， 1.62 (bs， 6H)， 1.47 (s， 9H)。获得 非所需(3aS，7R，7aR)-非对映异构体，为白色结晶m.p. 173-176°C; [a]D-8.8。 (c 0.44， CHC13); ESIMS [M+H+NH3+ =521， 523。
1) (3aR，7S，7aS)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-千基)-2，2-二曱基-5，5-二氧代-六 氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯
在氩气下，向(3&11，78，7&8)-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-2，2-二甲基-5，5-二氧 代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(6.46g， 12.8mmo1)、 2，4，6-三乙烯基硼氧环烷(cyclotriboroxane)-吡啶复合物(6.5g， 25.6mmol)和 三叔丁基膦(0.529g ， 2.56mmo1)在二 ？悉烷(100mL)中的脱气溶液加入 Pd2(dba)3 (0.59g， 0.64mmol)和Cs2C03 (8.53g， 25.6mmo1)。将所得反应 混合物分配于5个瓶中，在孩t波炉中于160°C加热30min。将合并的反应 混合物用EtOAc稀释，用硅藻土过滤，滤液用NaHC03-溶液、水和盐水 洗涤。蒸发溶剂，通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc4:l至2:l)， 得到产物，为米色固体TLC(己烷-EtOAc 2:1) Rf=0.33; ESIMS [M+H+NH3
+=469;力画NMR (400 MHz， CDC13): 5 7.25 (d， J=lHz， 1H)， 7.02 (m， 2H)， 6.84 (d， J=7 Hz, 1H)， 5.75 (d， J=14 Hz， 1H)， 5.32 (d， J=14 Hz， 1H)， 3.94 (s， 3H)， 3.7-3.9 (m, 2H)， 3.38 (t， J=12 Hz， 1H)， 2.5-3.1 (m, 6H)， 1.64 (bs， 6H)， 1.48 0， 9H)。
m) (3aR，7S，7aS)-7-(3-甲酰基画4-甲氧基-苄基)誦2，2-二甲基-5，5-二氧代画说明书第19/78页
六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯
将(33议，78，738)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-节基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六 氢-l-氧杂-5V6、石克杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(2.53g，5.6mmol)在含有一些 NaHCO3(0.024g ， 0.28mmol)的CH2Cl2-MeOH 4:l(150mL)中的溶液在 -78°C用臭氧处理，直到离析物消失。添加二甲硫醚(0.85mL， 11.3mmo1) 后，使反应混合物温热至室温，搅拌5h。蒸发溶剂后，使残余物从EtOAc-己烷中结晶，得到产物，为白色结晶TLC(己烷/EtOAc 2:1) Rf=0.16; ESIMS [M+H+NH3+=471; ^-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 10.41 (s， IH)， 7.68 (d， J=lHz， IH)， 7.53 (dd， J=7， lHz， IH)， 7.18 (d， J=7 Hz， IH)， 3.96 (s， 3H)， 3.5-4.1 (m， 3H)， 3.0-3.4 (m, 3H)， 2.95 (t， J=13 Hz， IH)， 2.8 (m， IH)， 2.5 (m， IH)， 1.64 (bs， 6H)， 1.49 (s， 9H)。
n) (3aR,7S，7aS)-7-[4-曱氧基-S-((Z)-丙烯基)-苄基]-2，2-二曱基-5，5匪二氧 代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-曱酸叔丁酯
在氩气下向乙基-三苯基辚溴化物(0.52g, 1.36mmol)在无水THF(25mL) 中的混悬液中加入1M NaHMDS的THF溶液(1.5mL， 1，5mmo1)，将反应 混合物在30-35°C搅拌45min。在0-5。C向所得橙色溶液加入 (3aR,7S，7aS)-7-(3-曱酰基-4-甲氧基-千基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-l-氧 杂-5V6、硫杂-3-氮杂画茚画3画甲酸叔丁酯(0.35g， 0.75mmol)在THF(5mL)中 的溶液。将反应混合物在25。C搅拌3h。添加NH4Cl-溶液(10mL)后，将产 物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。 通过快速色镨法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 5:2至2:1)后获得纯产物，为白 色泡沫TLC(己烷國EtOAc 2:1) Rf=0.40; ESIMS [M+H+NH3+=483; ^-匪R (400 MHz, CDC13): 3 7.05 (d， J=lHz， 1H)， 7.03 (d， J=7Hz， 1H)， 6.84 (d， J=7 Hz， 1H)， 6.53 (d， J=10 Hz, 1H)， 5.86 (m， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 3.7-3.9 (m, 2H)， 3.39 (t， J=12 Hz, 1H), 3.0 (m， 3H)， 2.71 (m， 2H)， 2.58 (m， 1H)， 1.83 (d， J=7Hz， 3H)， 1.64 (bs， 6H)， 1.48 (s， 9H)。
o) (3aR，7S，7aS)-7-(4-曱氧基-3-丙基-节基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氩 -1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-曱酸叔丁酯
将(33议，78，738)-7-[4-甲氧基-3-((Z)-丙烯基)-千基-2，2-二甲基-5，5-二氧 代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3画氮杂-茚画3-甲酸叔丁酯(0.30g， 0.62mmol)的 溶液在MeOH (12mL)中、在25。C用10% Pd-C(40mg)氢化(latm ， H2)30miii。用硅藻土滤出催化剂，蒸发溶剂后，得到产物，为白色泡沫 TLC(己烷-EtOAc2:l)Rf-0.39; ESIMS [M+H+NH3+=485; iH画NMR(400 MHz, CDC13): 8 6.96 (d， J=7Hz， 1H)， 6.94 (s， 1H)， 6.80 (d， J=7 Hz， 1H)， 3.93
(s, 3H)， 3.8 (m， 1H)， 3.38 (t， J=12 Hz， 1H)， 2.9-3.1 (m， 2H)， 2.5-2.8 (m, 5H)， 1.5-1.7 (m， IOH)， 1.46 (s， 9H)， 0.96 (t， J=7Hz， 3H)。
p) (3R,4S，5S)-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-l,1 - 二氧代-六氢 -1人*6*-嚷喃-4-醇盐酸盐
将(3aR，7S,7aS)-7-(4-甲氧基-3-丙基-千基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢 画1画氧杂-531*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.295§， 0.62mmol)溶解于4N HCl/二喁烷(5mL)，在25°C搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在25°C在2N HC1 水溶液(5mL)和MeOH(20mL)中搅拌30min。蒸发溶剂，将残余物干燥， 得到盐酸盐，为白色粉末TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.19; ESIMS [M+H+NH3+=328; ^-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 7.04 (d， J=7Hz， 1H), 6.97 (s，lH)， 6.89 (d， J=7 Hz， IH)， 3.84 (s， 3H)， 3.3-3.6 (m， 5H)， 3.09 (dd， J=12， 10 Hz， IH)， 2.82 (m， IH)， 2.58 (t， J=7Hz， 2H)， 2.44 (dd， J=9， 12Hz， IH)， 2.27 (m, IH)， 0.93 (t, J=7Hz， 3H)。
q) piMS，SS)-H^异丙基-苄基氨基)-5-(4_甲氧基-3-丙基-苄基)-l，l-二 氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
向(3R,4S，5S)-3-氨基-5-(4-曱氧基-3-丙基-节基)-l，l- 二氧代-六氢 -1乂*6*-噢喃-4-醇盐酸盐(0.0878, 0.24mmol)在MeOH-CH2Cl2 1:1 (6mL)中 的溶液加入乙酸钠(0.04g， 0.48mmol)和3-异丙基-苯甲醛(0.045g ， 0.29mmol)。将反应混合物在25。C搅拌30min，然后加入NaBBbCN (0.032g， 0.48mmo1)，继而搅拌另外60min。将该反应混合物用1NHC1酸化，搅拌 15min，用1^2<:03-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗 涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc2:l
至EtOAc)后获得纯产物，为淡黄色油TLC己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.15; ESIMS [M+H+=460; ，H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.1-7.3 (m， 4H)， 6.98 (dd, J=l， 7 Hz， 1H)， 6.95 (d， J=lHz， 1H)， 6.79 (d， J=7Hz， 1H)， 3.94 (d， J=14Hz， 1H)， 3.83 (s， 3H)， 3.80 (d， J=14Hz， 1H)， 3.43 (m， 1H)， 2.5-3.2 (m， 13H)， 2.38 (m， 1H)， 1.60 (m， 2H)， 1.28 (d， J=7Hz， 6H)， 0.96 (t， J=7Hz， 3H)。
r) (3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-丙基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧 代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
在0。C和氩气下，向(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-(4-甲狄-3-丙基-苄基)-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-4-醇(0.051g， O.llmmol)在无水 CH2C12 (3mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2C12溶液(0.57mL)。在0。C搅 拌lh后，将反应混合物倾入到水-K2CO;r溶液(5mL)中，搅拌30min。将 该产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。 用4NHC1/Et20将该游离碱转化成盐酸盐，过滤和干燥后获得純>(匕产物， 为淡米色粉末TLC(CH2Cl2-MeOH19:l)Rf=0.23; ESIMS [M+H]+=446; ，H-NMR (400 MHz, CD3OD): & 7.15-7.40 (m， 4H)， 6.92 (s， 1H)， 6.84 (dd， J=l， 7 Hz， 1H)， 6.74 (d， J=7Hz， 1H)， 3"0 (d， J=14Hz， 1H)， 3.75 (d， J=14Hz， 1H), 3.42 (m, 1H)， 2.9-3.3 (m， 4H)， 2.74 (m， 1H)， 2.56 (t， J=7Hz， 2H)， 2.36 (dd， J=9， 14Hz， 1H)， 2.2 (m， 1H)， 1.62 (m， 2H)， 1.28 (d， J=7Hz， 6H)， 0.96 (t， J=7Hz， 3H)。
实施例2: (3S，4S，5R)-3-(3-丁基-4-羟基-苄基)-5-(3-异丙基-千基氨 基)-1,1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
从(33议，78，738)-7-(3-甲酰基-4-甲氧基-千基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六 氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(参见实施例lm)和丙基-三 苯基辚溴化物开始，以类似于实施例1所述方式制备标题化合物 TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.31; ESIMS [M+H+=460;力-NMR (400 MHz， CD3OD): S 7.30-7.45 (m， 4H)， 6.88 (d， J=lHz， 1H)， 6.82 (dd， J=l， 7 Hz， 1H)， 6.72 (d， J=7Hz， 1H)， 4.3 (m， 2H)， 3.5 3.7 (m， 4H)， 2.7-33 (m， 4H)，
2.56 (t, J=7Hz， 2H)， 2.37 (dd， J=10， 14Hz, 1H)， 2.2 (m， 1H)， 1.58 (m， 2H)， 1.36 (m， 2H)， 1.30 (d， J=7Hz， 6H)， 0.93 (t， J=7Hz， 3H)。
实施例3: (38，48，511)-3-4-羟基-3-(2-羟基-乙基)-千基卜5-(3-异丙基-节 基^J0-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇
a) (3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((Z)-2-甲氧基-乙烯基)-千基-2，2-二甲 基-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-曱酸叔丁酯和 (3aR,7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-千基-2，2-二甲基-5，5-二 氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯
在氩气下向甲氧基曱基-三苯基鳞氯化物(0.46g， 1.3mmol)在无水 THF(25mL)中的混悬液加入0.5M KHMDS的甲苯溶液(2.6mL， 1.3mmo1)， 将反应混合物在30-35。C搅拌45min。在0-5。C向所得橙色溶液加入 (3aR，7S，7aS)-7-(3-甲酰基-4-甲氧基-爷基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-l-氧 杂-5入*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.3§， 0.65mmol)在THF(5mL)中的 溶液。将反应混合物在25。C搅拌18h。添加NH4Cl-溶液(10mL)后，将产 物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。 通过快速色镨法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 5:2至2:1)后获得纯产物，为淡 黄色油TLC(己烷醫EtOAc2:l)Rf-0.37; ESIMS [M+H+NH3+=499。
b) (3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基-2,2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-曱酸叔丁酯
将(3&11，78,7&8)-7-[4-甲氧基画3画((Z)國和3aR,7S,7aS)-7-4-甲氧基-3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苄基卜2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.20g， 0.4mmol)的溶液在MeOH(12mL)和 THF(4mL)中用10% Pd-C (40mg)在250C氢化(latm H2)lh。用硅藻土滤出 催化剂，蒸发溶剂，得到产物，为无色油TLC(己烷-EtOAc2:l)Rf-0.30; ESIMS [M+H+NH3+=501; 'H-匪R (400 MHz, CDC13): 3 6.97 (m， 2H)， 6.81 (d， J=7Hz， 1H), 3.84 (s， 3H), 3，8 (m， 1H)， 3.58 (t， J=7Hz， 2H)， 3.39 (s， 3H)， 3.38 (m， 1H)， 2.5-3.1 (m， 9H)， 1.65 (m, 6H， 1.46 (s， 9H)。 c) (3R，4S，5S)画3-樣-5-[4-甲絲國3國(2國曱氧基- 乙基)-爷基-l,l画二氧代画 六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
从(3aR，7S，7aS)-7-[4-甲氧基-3-(2-曱氧基-乙基)-爷基]-2，2-二曱基-5，5國 二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-曱酸叔丁酯和4N HC1开始， 以类似于实施例 lp 所述方式制备标题化合物 TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOHH20 180:20:2:1) Rf=0.18 ; ESIMS [M+H+NH3+=344; !H-匪R (400 MHz, CD3OD): S 7.07 (d， J=7Hz， IH)， 7.03 (s，lH)， 6.92 (d， J=7 Hz， IH)， 3.82 (s， 3H)， 3.3-3.6 (m， 7H)， 3.36 (s， 3H)， 3.09 (dd， J=12， 10 Hz， IH)， 2.85 (m， 3H)， 2,45 (dd， J=10， 12Hz, IH)， 2.28 (m， IH)。
d) (3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-曱氧基-乙基)-苄基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
从(311，48，58)-3-絲-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基]-l，l-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇盐酸盐和3-异丙基-苯曱醛开始，以类似于实施例lq 所述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.42; ESIMS [M+H=476;H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.33 (t， J=7Hz， IH)， 7.2 (m， 3H)， 7.01 (dd， J=l， 7 Hz， IH)， 6.99 (s， IH)， 6.81 (d， J=7Hz， IH)， 4.05 (s， IH)， 3.91 (d， J=14Hz， IH)， 3.82 (s， 3H)， 3.78 (d， J=14Hz， IH)， 3.58 (t， J=7Hz， 2H)， 3.43 (m， IH)， 3.38 (s， 3H)， 2.5-3.2 (m， IIH)， 2.38 (m， IH)， 1.28 (d， J=7Hz， 6H)。
e) (38，48,511)-3-[4-羟基-3-(2-羟基-乙基)-苄基-5-(3-异丙基-千基氨 基)-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇
从(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-苄基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例lr 所述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.23; ESIMS [M+H1 +=448; iH-NMR (400 MHz， CDC13): 6 7.34 (t, J=7Hz， 1H)， 7.2 (m， 3H), 6.94 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 6.87 (d, J=lHz， 1H)， 6.83 (d， J=7Hz， 1H), 3.96 (t， J=7Hz， 2H), 3.91 (d， J=14Hz， 1H)， 3.75 (m, 2H)， 3.41 (m， 1H)， 3.05-3.2
(m， 3H)， 2.55-3.0 (m， 9H)， 2.34 (m， 1H)， 1.28 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例4: (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-曱氧基-苄基)-5-(3-异丙基-千基氨 基)-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) (3议，48，58)-3-氨基-5-(3-溴-4-曱氧基-千基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-嚷喃-4-醇盐酸盐
将(33议，78，738)-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-2，2-二甲基-5，5-二氧代-六氩画l-氧杂-5k*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(实施例 lk) (11.75g, 23.3 mmol) 溶解于4N HO/二 恶烷(80mL)，在25。C搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物在 25°C于2N HC1水溶液(15mL)和MeOH(150mL)中搅拌30min。蒸发溶剂， 使残余物从MeOH-Et20中结晶，得到盐酸盐，为白色结晶mp 269-272°C; TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.18; ESIMS [M+H]+=364， 366。
b) (38，48，5议)-3-(3-溴-4-甲氧基-千基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧 代-六氬-1^*6*-噢喃-4-醇盐酸盐
从(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-曱氧基-苄基)-l，l-二氧代-六氢-l)^6、 噢喃_4-醇盐酸盐和3-异丙基-苯甲醛开始，以类似于实施例lq所述方式制 备标题4匕合物mp 173-5。C， TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.36; ESIMSM+H+=496， 498; ，H誦NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.40 (d, J=lHz， 1H)， 7.15-7.35 (m， 4H)， 7.09 (dd， J=l， 7Hz, 1H)， 6.85 (d， J=lHz， 1H)， 4.08 (bs， 1H)， 3.94 (d， J=14Hz， 1H)， 3.92 (s， 3H)， 3.79 (d， J=14Hz， 1H)， 3.43 (m， 1H)， 2.9-3.2 (m， 5H)， 2.7 (m， 4H), 2.40 (m， 1H)， 1.28 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例5: (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-千基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
从(38，48，5议)-3-(3-溴-4-甲氧基-千基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧 代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇(实施例4b)和BBr3开始，以类似于实施例lr所述 方式制备标题4匕合物m.p. 181-184°C; [a2()D+13° (c 0.2 MeOH);
TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.22; ESIMS [M+H+= 482， 484; !H画NMR (400 MHz， DMSO-d6): S 9.0 (bs， IH)， 7,47 (s， 1H), 7.25-7.4 (m， 4H)， 7.04 (dd， J=l， 7Hz， IH)， 6.89 (d， J=lHz， IH)， 6.1 (bd， IH)， 4.24 (bs， IH)， 2.75-3.85 (m， 10H), 2,44 (m， IH)， 2.05 (m， IH)， 1.24 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例6: (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-爷基)-5-(S)-l-(3-异丙基-苯基)-乙基氨基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
a) (3S，4S，5R)画3-(3-溴-4國曱氧基陽苄基)-5國[(S)-l画(3-异丙基-苯基)誦乙基氨 基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
向(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-l，l-二氧代-六氢-噻喃 -4-醇(0.15g， 0.4mmol)和l-(3-异丙基-苯基)-乙酮(0.094g， 0.57mmol)在二 氯乙烷(2mL)和异戊醇(0.5mL)中的混悬液加入粉末化分子筛(0.1g)，将反应 混合物在孩i波炉中于150。C加热0.5h，在160。C加热lh。向该反应混合 物加入NaBH3CN(0.053g， 0.8mmo1)、 AcOH(0.05mL)和MeOH(3mL)。在 25。C搅拌0.5h后，将该混悬液过滤，蒸发。将残余的油溶解于EtOAc， 用K2C03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，浓缩。通过快速色i普法在硅 胶上纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH 50:50:5至0:50:5)后，获得产物，为非对映 异构体的混合物，其为淡黄色固体TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.54; ESIMS [M+H+=510， 512。
b) (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-千基)-5-[(S)-l-(3-异丙基-苯基)-乙基氨 基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇
从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-甲氧基-节基)-5-[(S)-l-(3-异丙基-苯基)-乙基氨 基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇和BBr;j开始，以类似于实施例lr所 述方式制备标题化合物。通过快速色语法在硅胶上分离(己烷 -CH2Cl2-MeOH 50:50:5至0:50:5)非对映异构体，为米色固体 TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.31和0.21; ESIMS [M+H]+=496， 498; ^-NMR (400 MHz， CDC13): S 7.33 (m， 2H)， 7.2 (d， J=7Hz， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.14 (d， J=7Hz， 1H)， 7.02 (dd， J=7， lHz， 1H)， 6.95 (d， J=7Hz， 1H)， 3.84 (m，
1H)， 2.6-3.2 (m， 9H)， 2.54 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.38 (m， 1H)， 1.45 (d， J=7Hz， 3H)， 1.29 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例7: (3S、4S、5R"画3画(3-溴-4画羟基-千基)-5-(S"-l-(3画环丙基-苯 基)誦乙基絲卜l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4画醇三氟乙酸盐
a) (3S、4S、5R"-3-(3-溴-4-甲氧基國千基)画5-[(S"-l-(3-环丙基-苯基)-乙 基氨基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
将(3R 4S、5S"-3-氨基-5-(4-甲氧基-3-丙基-苄基)-l，l-二氧代-六氢 -11*6*噢喃-4-醇(0.2658， 0.7mmol)和l-(3-环丙基-苯基)-乙酮(0.232 ， 1.4mmol)在异戊醇(5mL)中的溶液在回流下加热16h。将反应混合物用 MeOH(10mL)和AcOH(0.3mL)稀释，在25°C加入NaBH3CN(0.17g, 2.8mmol)，搅拌30min。蒸发反应混合物，用1<:2<:03-溶液碱化，用EtOAc 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色i普 法在硅胶上分离(己烷陽EtOAc 1:2至EtOAc)后，获得纯的5-(S)曙和5-(R)曙 非对映异构体，为白色固体TLC(CH2ClrMeOH 19:1) Rf=0.58和0.36; ESIMS [M+H+NH3] +=508， 510;力隨醒R (400 MHz, CDC13): S 7.38 (d， J=lHz， IH)， 7.0-7.35 (m， 5H)， 6.84 (d， J=7Hz， IH)， 3.9 (m， 4H)， 3.46 (m， IH)， 2.5-3.2 (m， 8H)， 2.24 (m， IH)， 1.94 (m， IH)， 1.42 (d， J=7Hz， 3H)， 1.02 (m， 2H), 0.75 (m， 2H)。
b) (3S乞4S、5R"-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(S"-l-(3-环丙基-苯基)-乙基 #^]-1，1-二氧代-六氢-1^6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐
从(38*，48*，511*)-3-(3-溴-4-甲氧基-千基)-5-(S"-l-(3-环丙基-苯基)-乙 基氨基]-1,1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例 lr所述方式制备标题化合物。通过制备型HPLC法(Nucleosil 100-5 C18， 水-ACN 80:20至ACN)获得该标题化合物，为无色泡沫 TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.11; ESIMS [M+H]+=494， 496; ，H隱NMR (400 MHz, CDC13): S 6.9-7.4 (m, 5H)， 4.37 (m， 1H), 3.78 (m， IH)， 3.2-3.4 (m， 4H)， 2.7-3.0 (m， 2H)， 2.2-2.4 (m， 2H)， 1.94 (m， IH)， 1.74 (d， J=7Hz, 3H)，
1.04 (m， 2H)， 0.78 (m， 2H)。
实施例8: (3S，4S,5R)-3-(3-溴-4-羟基-千基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基曱 基)-氨基-1，1-二氧代-六氬-^*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐
a) 4-异丙基-吡咬-2-甲酸甲酯
将4-异丙基-吡咬-2-甲腈(CAS登记号676136-14-4) (1.62g， 10.8mmo1) 溶解于10NHCl/MeOH(25mL)，在60°C加热16h。将该反应混合物蒸发， 残余物用冷NaHC03-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，用MgS04干燥，蒸发，得到产物，为淡黄色油TLC(CH2Cl2-MeOH 19:l)Rf=0.47; ESIMS [M+H+=180; ^-NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.85 (d， J=7Hz， 1H)， 8.04 (d， J=lHz， 1H)， 7.36 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 4.03 (s， 3H)， 3.02 (m， 1H), 1.32 (d， J=7Hz， 1H)。
b) 4-异丙基-吡咬-2-甲醛
在-78。C向4-异丙基-吡咬-2-甲酸曱酯(1.5g，8.4mmol)在CH2C12 (50mL) 中的溶液加入1M DIBAL的己烷溶液。2h后，将该还原反应用AcOH (1.5mL)猝灭。将反应混合物搅拌30min，然后用水稀释。产物用EtOAc 萃取，有机层用NaHC03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发，得到 产物，为淡黄色油TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.44; ESIMS [M+H
+=150; iH-NMR (400 MHz, CDC13): 3 9.60 (s， 1H)， 8.70 (d， J=7Hz， 1H)， 7.86 (d， J=lHz， 1H)， 7.42 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 3.03 (m, 1H)， 1.34 (d， J=7Hz， 1H)。
c) (3S，4S，5R)-3-(3"^-4-甲氧基-苄基)-5-[(4-异丙基-吡咬-2-基甲基)-氨 基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
从(3议，48，58)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-蓬喃_4-醇盐酸盐和4-异丙基-吡咬-2-甲醛开始，以类似于实施例lq所述方 式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.08; ESIMS [M+H
+=497，499。
d) (3S，4S,5R)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基甲基)-氨 基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐
从(38，48，511)-3-(3-溴-4-甲氧基-千基)-5-[(4-异丙基-吡啶-2-基甲基)-氨 基1-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇和BBr3开始，以类似于实施例lr所 述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.18; ESIMS [M+H
+= 483， 485; ，H-匪R (400 MHz, CD3OD): 5 8.63 (d， J=7Hz， 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.55 (d， J=7Hz， 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.06 (d， J=7Hz， 1H)， 6.91 (d， J=7Hz， 1H)， 4.52 (m， 2H)， 3.0-3.7 (m， 7H)， 2.88 (m， 1H)， 2.52 (dd， J=9， 14Hz， 1H)， 2.28 (m， 1H)， 1.36 (d， J=7Hz, 6H)。
实施例9: (38,48，51^)-3-(3-溴-4-甲氧基-千基)-5-(4-环丙基-吡咬-2-基甲 基)-氨基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
从(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-千基)-l，l-二氧代-六氢-lV6、 瘗喃-4-醇盐酸盐和4-环丙基-吡啶-2-曱醛开始，以类似于实施例7所述方 式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.12; ESIMS [M+H
+=481， 483;力画NMR (400 MHz, CD3OD): S 8.56 (bd， J=7Hz， 1H)， 7.4-7.6 (m， 2H)， 7.39 (d， J=lHz， 1H)， 7.07 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 6.91 (d， J=7Hz， 1H)， 4.48 (m， 2H)， 3.0-3.7 (m， 7H)， 2.87 (m， 1H)， 2.54 (dd， J=9， 14Hz， 1H), 2.29 (m， 1H)， 2.18 (m， 1H)， 1.36 (m， 2H)， 1.06 (m， 2H)。
实施例10: (3S、4S 5R"-3-(3-溴-4-羟基-节基)-5-(3-环丙基-千基氨 基)-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) (3aR、7S、7aS"-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-3-(3-环丙基-千基)-5，5誦二 氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在25。C向氢化钠(0.72g， 50%,在油中，15mmol)在THF-DMF 5:l(175mL)中的无油混悬液中分批加入[(311*，48*，58*)-5-(3-溴-4-甲氧基-爷基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-l^^噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例lj) (2.322g, 5.0mmo1)。将反应混合物在25°C搅拌2h、在50。C搅拌lh后， 将溶解在THF(5mL)中的l-氯甲基-3-环丙基-苯(0.93g， 5.5mmol)加至该反 应混合物中，在25。C搅拌另外16h。将反应用10% NH4Cl-水溶液(50mL)
幹灭，产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用KHS04-溶液和盐水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发，得到产物，为淡黄色油，其在从THF-Et;jO中结晶 后得到标题化合物，为白色结晶TLC(己烷-EtOAcl:l)Rf-0,38; ESIMSM+H+NH3+=537， 539;H-NMR (400 MHz， CDC13): S 7.37 (s, 1H)， 7.26 (t， J=7Hz， 1H)， 7.06 (m， 4H)， 6.89 (d， J=7Hz， 1H)， 4.54 (d， J=14Hz， 1H)， 4.32 (d， J=14Hz， 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.7—3.9 (m， 2H)， 2.6-3.2 (m， 7H)， 1.92 (m， 1H)， 1.02 (m， 2H)， 0.72 (m， 2H)。
b) (3aR、7S、7aS^-7-(3-溴-4-羟基-节基)-3-(3-环丙基-千基)-5，5-二氧 代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在0。C向(3aR、7S、7aS^-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-3-(3-环丙基-千 基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.150g， 0.28mmo1) 在CH2C12 (3mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2C12溶液(1.4mL， 1.4mmol)， 将反应混合物在0-5°C搅拌4h。用冰-水(5mL)将过量的BBr3水解后，产 物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用NaHC03-溶液和水洗涤，用MgS04 干燥，蒸发。通过快速色谱法在珪胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1至EtOAc)后 获得纯产物，为淡黄色泡沫TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.26; ESIMS [M+H+NH3+=523， 525; 'H誦NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.0-7.4 (m， 6H)， 6.87 (d， J=7Hz， 1H)， 5.7 (bs， 1H)， 4.54 (d， J=14Hz, 1H)， 4.30 (d， J=14Hz， 1H), 3.7-3.9 (m， 2H)， 2.0-3.2 (m， 7H)， 1.89 (m, 1H)， 1.0 (m， 2H)， 0.72 (m， 2H)。
c) (3S、4S、5R"-3-(3-溴-4-羟基-爷基)-5-(3-环丙基-苄基^J0-l，l-二氧 代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
向(3aR、7S、7aS"-7-(3-溴-4-羟基-节基)-3-(3-环丙基-苄基)-5，5-二氧代 -六氢-1-氧杂-5)1*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.0848， 0.166mmol)在二 悉烷-水 2:1 (10mL)中的混悬紗入Ba(OH)2 8H2O(0，32g， 6mmo1)，将反应混合物 在回流下加热2h。用EtOAc(30mL)稀释后，将反应混合物过滤，滤液用 盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化 (CH2Cl2-MeOH-己烷50:5:50至50:5:0)后获得纯标题化合物，盐酸盐从
CH2Cl2中结晶，为白色结晶TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3+=480， 482; !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 9.05 (bs， IH)， 7.35 (m， 4H)， 7.2 (d， J=7Hz, IH)， 7.0d (dd， J=l， 7 Hz， IH)， 6.93 (d， J=7Hz， IH)， 6.18 (br， IH)， 4.22 (m， 2H)， 3.0-3.9 (m， 7H)， 2.79 (m， IH)， 2.44 (dd， J=9,14Hz, IH)， 2.05 (m， IH)， 1.95 (m, IH)， 1.01 (m， 2H)， 0.75 (m， 2H)。
实施例11: (3R、4S、5S"-3-(3-环丙基-千基^J0-5-[4-羟基-3-(3-丙基-千基)-苄基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) (3aR、7S、7aS"-3画(3-环丙基-节基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5画四甲基 -[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-节基-5,5-二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR、7S、7aS+)-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-3-(3-环丙基-千 基)-5，5- 二氧代-六氢-1-氧杂-5k*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例1 Oa) (0.60g， 1.14mmol)在二 悉烷(10mL)中的溶液加入[l，l，-二(二苯基膦)二茂 铁]二氯化钯(II) (0.049g， 0.057mmo1)、在THF中的4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷的 1M溶液(3.4mL， 3.4mmol)和NEt3(0.96mL, 6.8 mmol), 将脱气的反应混合物在孩"皮炉中于200。C加热20min。将反应混合物用 EtOAc稀释，用饱和NaHC03-溶液和盐水洗涤。有机层用MgS04干燥， 蒸发。通过快速色傳法在皿上纯化(己烷-EtOAc 3:1至l:2)后获得产物， 为淡黄色泡沫TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.26; ESIMS [M+H+NH3+=585; iH-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.39 (d， J=lHz， 1H)， 7.0-7.3 (m， 5H)， 6.84 (d， J=7Hz， 1H)， 4.54 (d， J=14Hz， 1H), 4.28 (d， J=14Hz， 1H)， 3.84 (s， 3H)， 3.7-3.9 (m， 2H)， 2.1-2.9 (m， 7H)， 1.89 (m， 1H)， 1.38 (s， 12H), 1.02 (m， 2H)， 0.72 (m， 2H)。
b) (3aR、7S、7aS"-3-(3-环丙基-千基)-7-[4-甲氧基-3-(3-丙基-千基)-千 基_5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR 7S、7aS^-3-(3-环丙基-苄基)-7-[4-曱氧基-3-(4，4，5，5誦
四甲基-[1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-节基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0,35g， 0.2mmol)在EtOH (5mL)中的溶;^i口入1-溴甲 基國3-丙基-苯(CAS登记号216658画92隱3)(0.097g， 0.45mmol)、 K2CO3(0.096g， 0.7mmol)和[l，l'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(n) (0.015g, 0.017mmo1)， 将脱气的反应混合物在微波炉中于120°C加热20min。将反应混合物用 EtOAc稀释，用饱和NaHC03-溶液和盐水洗涤。有机层用MgS04干燥， 蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 10:1至EtOAc)后获得产 物，为淡黄色泡沫TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.46; ESIMSM+H+NH3
+=591; !H-NMR (400 MHz， CDC13): 6 6.8-7.3 (m， 7H)， 4.52 (d， J=14Hz， 1H)， 4.27 (d， J=14Hz， 1H)， 3.83 (s， 3H)， 3.7-4.0 (m， 4H)， 2.5-3.2 (m， 9H)， 1.91 (m， 1H)， 1.64 (m, 2H)， 1.02 (m， 2H)， 0.96 (t， J=7Hz， 3H)， 0.72 (m， 2H)。
c) (3aR、7S、7aS"-3-(3-环丙基-千基)-7-[4-羟基-3-(3-丙基-节基)-千 基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(33议*，78*，738*)-3-(3-环丙基-节基)-7-[4-甲氧基-3-(3-丙基-千基)-千基卜5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.160g， 0.275mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加入BBr3-Me2S(0.55g ， 1.66mmol)，将反应混合物在回流下加热16h。将反应混合物加至冰-1<:2<:03-溶液中，搅拌0.5h。将产物用CHCl3萃取。将合并的萃取物用水洗涤，用 MgS04干燥，蒸发，得到标题化合物，为米色泡沫TLC(己烷-EtOAcl:l) Rf=0.37; ESIMS [M+H+NH3+=577。
d) (3R、4S、5S^-3-(3-环丙基-千基氨基)-5-[4-羟基-3-(3-丙基-千基)画节 基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇盐酸盐
向(3aR 7S、7aS"-3-(3-环丙基-千基)-7-[4-羟基-3-(3-丙基-千基)-千 基-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂隱5)^6、硫杂-3國氮杂-茚-2-酮(0.15g， 0.265mmo1) 在二？悉烷-水2:1 (10mL)中的混悬液加入Ba(OH)2 8H20 (0.507g ， 1.59mmol)，将反应混合物在微波炉中于150。C加热0.5h。用EtOAc(30mL) 稀释后，将反应混合物过滤，滤液用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通 过快速色i普法在珪胶上纯化(CH2Cl2-MeOH-己烷50:5:50至50:5:0)后获得
纯标题化合物，盐酸盐从CH2C12-Et20中结晶，为米色结晶 TLC(CH2Cl2-MeOH19:l)Rf=0.26; ESIMS [M+H+NH3]+=534; 'H-画R (400MHz，CDCl3，游离碱)6 7.0-7.3 (m， 7H)， 6.92 (s， IH)， 6.卯(d， J=8Hz， IH)， 6.72 (d， J=8Hz， IH)， 3.97 (m， 2H), 3.85 (d， J=13Hz， IH)， 3.71 (d， J=13Hz， IH)， 3.39 (dt， J=14， 4Hz， 1H)， 3，12 (m， 2H)， 3.04 (t， J=10Hz， IH)，
2.92 (dt， J=14， 4Hz， IH)， 2.67 (dd， J=10， 12Hz, IH)， 2.61 (m， IH)， 2.57 (t， J=8Hz, 2H)， 2.35 (m， IH)， 1.93 (m， IH)， 1.65 (m， 2H)， 1.31 (m， IH)， 1.02 (m， 2H)， 0.96 (t， J-7Hz， 3H)， 0.75 (m， 2H)。
实施例12: (3R、4S、5S"-3-(3-环丙基-千基氨基)-5-[4-羟基-3-(3-甲基-苄基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
从(3aR、7S、7aS"-3-(3-环丙基-千基)-7-[4-曱氧基-3-(4,4，5，5-四甲基 -[1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-节基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-531*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和3-甲基-节基溴开始，以类似于实施例11所述方式制备标题 化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.10; ESIMS [M+H+=506; ，H画匪R (400 MHz, CDC13，游离碱)S 6.9-7.3 (m， 12H)， 6.77 (d， J=7Hz， 1H)， 4.52 (d， J=14Hz， 1H)， 4.27 (d， J=14Hz, 1H)， 3.83 (s， 3H)， 3.7-4.0 (m， 5H)， 3.42 (m, 1H)， 2.9-3.2 (m， 4H)， 2.65 (m， 3H)， 2.36 (m， 1H)， 2.34 (s， 3H)，
1.93 (m， 1H)， 1.03 (m， 2H), 0.75 (m， 2H)。
实施例13: (3S，4S，5R)-3-(4-羟基-千基)-5-(3-异丙基-节基氨基)-l，l-二 氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) (33议，78，738)-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
向(38，48，5议)-3-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-5-(3-异丙基-千基氨基)-l，l-二氧 代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇(9.18g， 18.5mmo1)(实施例5)在1，2-二氯乙烷 (150mL)中的溶液加入DIPEA (6.7mL， 37mmo1)、羰基二咪唑(7.68g， 46.4mmol)和催化量的DMAP (0.116g， 0.93mmo1)。将反应混合物在回流
下加热1.5h。用CH2Cl2稀释后，有机层用K2C03-溶液和水萃取，用MgS04 干燥，蒸发。从CH2C12-Et20中结晶，得到产物，为淡黄色结晶m.p. 188画190。C; TLC(己烷/EtOAc 1:1) Rf=0.32; ESIMS [M+H+NH3+=539， 541; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 7.1-7.4 (m， 6H)， 6.89 (d， J=7Hz， 1H)，
4.55 (d， J=14Hz， 1H)， 4.36 (d， J=14Hz， lHz)， 3.94 (s， 3H)， 3.91 (m， 1H)， 3.81 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
b) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-7-(4-甲氧基-节基)-5,5-二氧代-六氢 -1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
(3311，78，738)-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六 氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.732g， 1.4mmol)在40。C于 THF-MeOH l:l(50mL)中用10% Pd-C作为催化剂(0.2g)氢化(latm ， H2)16h。滤出催化剂，蒸发滤液。从EtOAc-己烷中重结晶，得到产物，为 白色结晶TLC(己烷/EtOAc 1:1) Rf=0.38; ESIMS [M+H+NH3+=461; !H画NMR (400 MHz, CDC13): S 7.05-7.40 (m， 6H)， 6.89 (d, J=7Hz， 2H)， 4.58 (d， J=14Hz， 1H), 4.35 (d， J=14Hz)， 3.90 (dt， J=4， 12Hz， 1H), 3.84 (s， 3H)， 3.80 (dd， J=12， 14Hz, IH)， 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
c) (3aR，7S,7aS)-7-(4-羟基-千基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在0°C和氩气下，向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-7-(4-甲氧基-节 基)-5,5-二氧代-六氢-l画氧杂画5)^6、硫杂國3-氮杂画茚國2画酮(0.560g， 1.23mmol) 在无水CH2C12 (20mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2C12溶液(6.3mL)。在 0。C搅拌lh后，将反应混合物倾入到水-K2CO;r溶液(5mL)溶液中，搅拌 30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥， 蒸发。过滤和干燥后获得产物，为白色固体TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.24; ESIMS [M+H+NH3+=447; ，H画NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.1-7.4 (m， 4H)， 7.04 (d， J=7Hz， 2H)， 6.83 (d， J=7Hz, 2H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.35 (d， J=14Hz， lHz), 3.89 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.79 (t， J=12Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
d) ps，化,SR)"3-(^羟基-苄基)-s-(;3-异丙基-苄基絲)-i，i-二氧代-六氢
-1灭*6*-噢喃-4-醇盐酸盐
向(3aR，7S，7aS)-7誦(4誦羟基-节基)-3-(3画异丙基國爷基)-5，5画二氧代-六氢醫l画 氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.05g， 0.115mmol)在二 悉烷-水1:1 (2mL) 中的混悬液加入Ba(OH)2 8H2O(0.185g， 0.575mmol)，将所得混悬液在樣吏 波炉中于W0。C加热10min。用EtOAc (:30mL)稀释后，将反应混合物过 滤，滤液用饱和NaHC03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。盐酸 盐从ACN-Et;jO中结晶后获得标题化合物，为白色结晶m.p. 196-198。C。 TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.40; ESIMS [M+H
+=404; iH-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 7.3 7.5 (m， 4H)， 7.04 (d， J=7Hz， 2H)， 6.79 (d， J=7Hz， 2H)， 4.34 (m， 2H)， 3.2-3.8 (m， 5H)， 3.09 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 2.84 (m， 1H)， 2.44 (dd， J=12， 14Hz， 1 H)， 2.24 (m， 1H)， 2.6-3.2， 1.33 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例14: (3S，4S，5R)-3-千基-5-(3-异丙基-千基^J0-l，l-二氧代-六氢 -1^*6*-瘗喃-4-醇盐酸盐 a) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-5，5-二氧 代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在0-5。C向(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-千基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧 代-六氩-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例13c) (0.122g，0.285mmo1〕 在CH;jCl2 (5mL)中的溶'胁入2，6-二甲基吡啶(0.062mL， 0.51mmol)和三 氟甲磺酸酐(0.082mL， 0.5mmo1)，将反应混合物在0-5。C搅拌3h。将反应 混合物倾入到冷1NHC1中，用CH2Ch萃取。将合并的有机层用水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc3:l)后 获得产物，为白色固体TLC(甲苯/-￡ )八€ 3:1) Rf=0.29; ESIMS [M+H+NH3] +=579; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 3 7.1-7.35 (m， 8H)， 4.55 (d， J=14Hz， 1H)， 4.35 (d， J=14Hz， lHz)， 3.90 (dt， J=4， 12Hz, 1H)， 3.81 (t， J=12Hz， 1H)， 2.7-3.3 (m， 8H)， 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
b) (3aR，7S，7aS)-7-苄基-3-(3-异丙基-千基)-5,5-二氧代-六氢-l-氧杂 -5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-(4-三氟甲磺酰基-节 基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂隱5V6、硫杂-3-氮杂曙茚-2-酮(0.075g， 0.13mmo1) 在DMF(2mL)中的溶液加入三乙基甲珪烷(0.055mL, 0.33mmo1)、 1，3-二-(苯 基膦)-丙烷(0.001g， 0.003mmol)和Pd(OAc)2 (O.OOlg， 0.003mmo1)，将反应 混合物在微波炉中于130。C加热15min。将该反应混合物蒸发，残余物重 新溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。粗产物从 EtOAc-Et20中结晶，得到产物，为米色结晶TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3]+=431; iH-NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.1-7.4 (m， 9H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz, lHz)， 3.92 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.81 (t， J=12Hz， 1H)， 2.7-3.2 (m， 8H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
c) (3S，4S，5R)-3-爷基-5-(3-异丙基-千基^J^)-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻 喃-4-醇盐酸盐
从(3aR，7S，7aS)-7-节基-3-(3-异丙基-千基)-5，5- 二氧代-六氢-1-氧杂 -5入*6*-硫杂-3-氮杂陽茚-2-酮和Ba(OH)2 8H20开始，以类似于实施例13d 所述方式制备标题化合物m.p. 239-242。C; TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.30; ESIMS [M+H+=388; ^画NMR (400 MHz, CD3OD): S 7.2-7.5 (m， 9H)， 4.34 (m, 2H)， 3.3-3.8 (m， 5H)， 3.14 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 2.78 (m， 1H)， 2.5 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.29 (m， 1H)， 1.33 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例15: (38，48，511)-3-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-节基)-千 基]-5-(3-异丙基-千基M)-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-4-醇盐酸盐
a) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-节基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-疏杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-3-(3-异丙基-节 基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例XX a)
(1.20g， 2.27mmol)在二^i烷(20mL)中的溶液加入[l，l'-二(二苯基膦)二茂 铁二氯化钯(II)(0.098g， 0，114mmol)、在THF中的4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的1M溶液(6.8mL， 6.8mmol)和NEt3 (1.92mL， 13.6mmo1), 将脱气的反应混合物在微波炉中于200。C加热20min。将反应混合物用 EtOAc稀释，用10%柠檬酸和盐水洗涤。有机层用MgS04干燥，蒸发。 通过快速色镨法在珪胶上纯化(己烷-EtOAc 8:1至EtOAc)后获得产物，为 黄色固体TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.34; ESIMS [M+H+NH3+= 587; ^-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.41 (d， J=lHz， 1H)， 7.1-7.3 (m， 5H)， 6.85 (d， J=7Hz， 1H)， 4.54 (d, J=14Hz， 1H), 4.34 (d， J=14Hz， 1H)， 3.90 (dt， J=4， 12Hz, 1H)， 3.86 (s， 3H)， 3.82 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m, 8H)， 1.38 (s， 12H), 1.27 (d, J=7Hz， 6H)。
b) 5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-爷基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂 -5)^6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基l-2-甲fU^代硼酸(boroiiic acid)
向(3aR,7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-7-[4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2
二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0,322g， 1.9mmol)在THF-水4:1 (40mL)中的溶液加入NaI04 (1.24g， 5.7mmo1)，将反应混合物在25。C搅拌0.5h。添加2N HCl(1.9mL) 后，将反应混合物在25。C搅拌3h,然后将其用EtOAc稀释，分离。有机 层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色镨法在硅胶上纯化(己 烷-EtOAc 4:1至含有0.1% AcOH的EtOAc)后，获得产物，为淡黄色泡沫 TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=0.12; ESIMS [M+H+NH3+=505; JH-NMR(400 MHz, CDC13): 3 7.59 (d， J=lHz， 1H)， 7.1-7.4 (m， 5H)， 6.85 (d， J=7Hz， 1H)， 4.55 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 3.90 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.81 (dd， J=12,14Hz， 1H), 2.6-3.2 (m， 8H), 1.28 (d, J=7Hz， 6H)。
c) 2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂
-5^*6*-硫杂-3画氮杂陽茚-7-基甲基-代硼酸
在-30。C和氩气下向5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-
八氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基曱基-2-甲氧基-代硼酸(0.39g，0.8mmol)在无水CH2C12 (15mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2C12溶液 (4.0mL)，使反应混合物温热至室温。在25。C搅拌3h后，将反应混合物倾 入到水-K2C03-溶液(5mL)中，搅拌30min。水层用柠檬酸酸化至pH 4，将 产物用CH;jCl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。 通过快速色镨法在硅胶上纯化(CH2Ch-MeOH19:l)后，获得产物，为淡黄 色泡沫TLC(CH2Cl2-MeOH19:l)Rf=0.44; ESIMS [M-H]=472; ^-NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.16 (bs， IH)， 7.1-7.6 (m， 7H)， 4.55 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz， 1H)， 3.90 (m， 2H)， 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
d) (3311，78，738)-7-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-节基)-千基-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向2-羟基-5-(3aR,7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八 氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基卜代硼酸(0.06g， 0.124mmol)在 EtOH-二噁烷4:1 (5mL)中的溶胁入l-溴甲基-3-甲氧基甲基-5-甲基-苯 (0.037g， 0.16mmo1)、 [1，l'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.005g， 0.006mmol)和K2C03 (0.27g， 0.19mmo1)，将脱气的反应混合物在微波炉中 于120。C加热20min。反应混合物用EtOAc稀释，用珪藻土过滤，蒸发。 通过快速色语法在硅胶上纯化(甲苯Z-EtOAc 8:1至l:2)后获得产物，为无 色泡沫TLC(曱苯Z-EtOAc3:l)Rf-0.22; ESIMS [M+H+NH3+=595。
e) (38，48，511)-3-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-苄基)-苄基]-5-(3-异丙 基-千基^J^-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-4-醇
向(3311,78，7^)-7-[4-羟基-3-(3-甲氧基甲基-5-甲基-苄基)-苄基-3-(3-异 丙基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.028g， 0.048mmo1)在二 ？悉烷-7JC 1:1 (2mL)中的混悬液加入Ba(OH)2 8H20 (0.076g， 0.24mmol),将所得混悬液在孩吏波炉中于160。C加热15min。用 EtOAc(30mL)和NaHC03-溶液(3mL)稀释后，用EtOAc萃取产物。将合 并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。盐酸盐从ACN-Et20中 结晶后获得纯标题化合物，为白色固体TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.54; ESIMS [M+H]+=552; 1H-NMR (400 MHz， CD3OD):8 7.94 (s, 1H)， 7.3-7.5 (m， 4H)， 6.9-7.1 (m， 3H)， 6.89 (dd， J=l, 7Hz， 1H)， 6.85 (s， 1H)， 6.79 (d， J=7Hz， 1H)， 4.36 (s， 2H)， 4.32 (m， 4H), 3.93 (s， 3H)， 2.1-3.8 (m， 9H)， 2.33 (s， 3H)， 1.31 (d， J=7Hz， 6H)。
f) (3-甲氧基甲基-5-甲基-苯基)-甲醇
在氩气下向(3-羟甲基-5-甲基-苯基)-甲醇(CAS登记号27711-63-3) (3.1g， 20.1mmol)在DMF(60mL)中的溶液分两批加入NaH(1.13g， 60%, 在油中，28.2mmo1)，将反应混合物在25。C搅拌0.5h，继而在50。C搅拌 0.5h。冷却至10。C后，在15min内加入甲lJ^(2.55mL， 40.3mmo1)，将 反应混合物在25。C搅拌3h。将反应用10% NH4Cl-水溶液猝灭。除去溶剂 后，将残余的固体从饱和NaHCO;r溶液中用EtOAc萃取。将合并的萃取 物用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。珪胶快速色镨法(曱苯/-￡ )八(;10:1 至EtOAc)后获得粗产物，为无色油TLC(EtOAc) Rf=0.56; ESIMS [M+H+NH3+=184。
g) l-溴甲基-3-甲氧基甲基-5-甲基-苯
在0-5°C向(3-曱氧基曱基-5-甲基-苯基)-甲醇(1.7g， 10.1mmol)在无水 THF(40mL)中的溶液加入三溴化磷(0.49mL， 5.1mmo1)，将所得反应混合 物在25。C搅拌3h，在40-50。C搅拌2h。在5-10。C加水后，产物用EtOAc 萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。粗产物通过快 速色语法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1至1:1)，为淡黄色油TLC(己烷 画EtOAc 1:1) Rf=0.60; ESIMS [M+H+NH3+=246， 248; !H陽匪R (400 MHz, CDC13): S 7.20 (s， IH)， 7.16 (s， IH)， 7.12 (s， IH)， 4.50 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 3.42 (s， 3H)， 3.38 (s， 3H)。
实施例16: (3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧 代-六氢11*6*-噻喃-4-醇
a) (3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-羟基-千基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六 氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在0。C和氩气下，向(3aR,7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲^tJ^苄基)-3-(3-异丙基
誦苄基)國5，5- 二氧代-六氢画l画氧杂-5)^*6*-硫杂國3画氮杂-茚-2-酮(0.400g ， 0.75mmol)在无水CH2C12 (15mL)中的溶液加入1M BBr3的 12<:12溶液 (3.75mL)。在0。C搅拌lh后，将反应混合物倾入到冰-K2C03-溶液(5mL) 中，搅拌30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水洗涤，用 MgS04干燥，蒸发。过滤和干燥后获得产物，为白色固体TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.31; ESIMS [M+H+NH3+=525， 527; !H-匪R (400 MHz， CDC13): S 7.1-7.4 (m， 3H)， 7.1 (s， 1H)， 7.06 (d， J=7Hz， 1H)， 6.91 (dd， J=7， 1Hz， 1H)， 6.86 (d， J=7Hz)， 4.46 (d， J=14Hz， 1H)， 4.31 (d， J=14Hz， 1Hz)， 3.82 (m， 2H)， 2.5-3.4 (m, 8H)， 1.22 (d， J=7Hz， 6H)。
b) 三氟甲磺酸2-溴-4-[(3aR，7S，7aS)-3画(3陽异丙基-千基)-2，5，5画三氧代國 八氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基曱基-苯基酯
在0-5。C向(33议，78，738)-7-(3-溴-4-羟基-节基)-3-(3-异丙基-千基)-5,5-二氧代-六氢-l-氧杂-5乂*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.362g ， 0.71mmo1)在 CH2C12 (15mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.16mL， 1.30mmol)和三氟曱 磺酸酐(0.20mL， 1.2mmo1)，将反应混合物在0-5。C搅拌16h。将反应混合 物倾入到冷IN HC1中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用 MgS04干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1)后， 获得产物，为米色固体TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.41; ESIMS [M+H+NH3
+=657， 659; 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 3 7.1-7.35 (m, 7H)， 4.56 (d， J=14Hz， IH)， 4.37 (d， J=14Hz， lHz)， 3"0 (dt， J=4， 12Hz, IH)， 3.82 (t， J=12Hz， IH)， 2.7 3.3 (m， 8H), 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
c) (3aR，7S，7aS)-7画(3画溴-千基)-3画(3誦异丙基國千基)画5，5-二氧代-六氢-l画氧 杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向三氟甲磺酸2-溴-4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5画 三氧代-八氢-l-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯(0.050g ， 0.075mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入三乙基甲珪烷(0.035mL ， 0.2mmol)、 DPPP (O.OOlg， 0.002mmol)和Pd(OAc)2(0.002g， O.Olmmol)， 将反应混合物在微波炉中于100。C加热2xl5min。将该反应混合物蒸发，
通过快速色谱法在珪胶上纯化(己烷-EtOAc 2:1)后，获得产物，为白色固体 TLC(己烷陽EtOAc 1:1) Rf=0.40; ESIMS [M+H+NH3+=509， 511; !H誦NMR (400 MHz, CDC13): S 7.1-7.4 (m， 8H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz，
lHz)， 3.89 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.81 (t, J=12Hz， 1H), 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
d) (3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧代-六氢 -11*6*-參喃-4-醇
从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧代-六氢 -1^*6*-噻喃-4-醇和Ba(OH)2 8H20开始，以类似于实施例15e所述方式制 备标题化合物TLC(CH2Cl2MeOH 19:1) Rf=0.57; ESIMS [M+H=466， 468; 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): S 7.2-7.5 (m, 8H)， 4.35 (m， 2H)， 3.3 3.8 (m， 5H)， 3.15 (dd， J=12, 14Hz， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 2.84 (m， 1H)， 2.54 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.29 (m， 1H)， 1.33 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例17: (3议，48，58)-3-(3-异丙基-千基#^)-1，1-二氧代-5-(3-丙氧基-千基)-六氢-1^*6*-噢喃-4-醇
a) (3aR，7S,7aS)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-7-(3-丙氧基-千基)-六氢 -1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR,7S,7aS)-7-(3-溴-千基)-3-(3-异丙基-节基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5P6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.236g， 0.48mmol)在甲苯(2mL)中 的溶液加入Cs2CO3(0.240g， 0.72mmol)、 2-(二丁基膦)-l，l，-联萘(0.016g， 0.039mmol)、 l-丙醇(0.074mL， 0.96mmol)和Pd(OAc)2(0.006g， 0.024mmol)。 将反应混合物在微波炉中于130。C加热2x 30min。用ACN稀释反应混合 物，过滤，蒸发。通过快速色i普法在硅胶上纯化(己烷-EtOAc2:l)后获得产 物，为淡黄色固体TLC(甲苯Z-EtOAc 3:1) Rf=0.44 ; ESIMS [M+H+NH3+=489; JH-NMR (400 MHz, CDC13): S 7.2-7.4 (m， 4H)， 7.16 (s， 1H)， 7.11 (d， J=7hz， 1H)， 6.84 (dd， J=7， lHz， 1H)， 6.69 (s， 1H)， 4.57 (d， J=14Hz， 1H)， 4.36 (d， J=14Hz， lHz)， 3.8-4.0 (m， 4H), 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.83
(m， 2H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)， 1.09 (t， 7Hz， 3H)。
b) (3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基>1^)-1，1-二氧代-5-(3-丙氧基-节基)-六 氢-11*6*-蓉喃-4-醇
从(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-7-(3-丙氧基-千基)-六氩 -l-氧杂-5)^6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 81120开始，以类似于实施 例15e所述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.41; ESIMSM+H+=446; !H-醒R (400 MHz， CD3OD): S 6.8-7.5 (m， 8H)， 4.34 (m， 2H)， 3.96 (t， J=7Hz， 2H)， 3.3-3.8 (m， 5H)， 3.11 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 3.06 (m， 1H), 2.92 (m， 1H)， 2.48 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.31 (m， 1H)， 1.82 (m， 2H)， 1.33 (d， J=7Hz， 6H)， 1.07 (t， J=7Hz， 3H)。
实施例18: (3S，4S，5R)-3-(3-丁氧基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-千基)-5-(3 -异丙基-千基氨基)-l，l-二氧代-六氢 -1^*6*-瘗喃-4-醇和正丁醇开始，通过类似于实施例17所述反应顺序获得 标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.49; ESIMS [M+H+=460;
(400 MHz， CD3OD): 5 6.8-7.5 (m， 8H)， 4.33 (m， 2H)， 4.0 (t， J=7Hz， 2H)， 3.3-3.8 (m, 5H)， 3.15 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 2.91 (m， 1H)， 2.48 (dd， J=12， 14Hz, 1H)， 2.32 (m， 1H)， 1.79 (m， 2H)， 1.53 (m， 2H)， 1.33 (d， J=7Hz， 6H)， 1.03 (t， J=7Hz, 3H)。
实施例19: (311，48,58)-3-(3-异丙基-苄基絲)-1，1-二氧代-5-(3-戊氧基-节基)-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
从(3S，4S，5R)-3-(3-溴-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l,l-二氧代-六氢 -1^*6*-噻喃-4-醇和正戊醇开始，通过类似于实施例17所述反应顺序获得 标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.56; ESIMS [M+H+=474; 1H-NMR (400MHz， CD3OD): S 6.7-7.5 (m， 8H)， 4.34 (m， 2H)， 3.97 (t， J=7Hz 2H)， 3.3-3.8 (m, 5H)， 3.14 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 3.03 (m， 1H)， 2.85 (m， 1H)，2.48 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 2.32 (m， 1H), 1.82 (m， 2H)， 1.46 (m， 4H)， 1.33 (d， J=7Hz， 6H)， 0.98 (t， J=7Hz, 3H)。
实施例20: (3S，4S，5R)-3-(3-乙基-4-羟基-节基)-5-(3-异丙基-千基氨 基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-节基)-5，5-二 氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-溴-4-甲氧基-千基)-3-(3-异丙基-千 基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例13a)(2.44g, 4.67mmol)在二巧悉烷(60mL)中的溶液加入Cs2C03 (3.12g， 9.38mmo1)、 2，4，6画 三乙烯基硼氧环烷-吡咬复合物(1.78g, 7.03mmo1)、三叔丁基膦(0.145g， 0.70mmol)和Pd2(dba)3 (0.216g， 0.234mmo1)。将反应混合物在回流下加热 0.5h，用硅藻土过滤，蒸发。将残余物溶解于EtOAc，用K2C03-溶液和盐 水洗涤。有机层用MgS04干燥，蒸发。从EtOAc-Et20中结晶后获得产物， 为白色结晶mp 174陽176。C; TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.52; ESIMS [M+H
+=487。
b) (3aR,7S，7aS)-7-(3-乙基-4-甲氧基-千基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二氧 代-六氢_1_氧杂一51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
将(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-苄基)-5，5-二 氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.10g， 0.2mmol)的溶液在 MeOH (10mL)中于25。C用10% Pd画C (20mg)氢化(latm， H2)1.5h。用硅 藻土滤出催化剂，蒸发溶剂后，获得产物，为白色泡沫TLC(己烷-EtOAc 2:l)Rf=0.22; ESIMS [M+H+NH3+=489; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.32 (t， J=7Hz, 1H)， 7.24 (d， J=7Hz， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.13 (d， J=7Hz， 1H). 6.94 (dd， J=7， lHz, 1H)， 6.92 (s， 1H)， 6.81 (d, J=7Hz， 1H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.33 (d， J=14Hz， 1H)， 3.92 (dt， J=3， 12Hz, 1H)， 3.84 (s， 3H)， 3.81 (t， J=12 Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， IOH)， 1.29 (d， J=7Hz， 6H), 1.02 (t， J=7Hz， 3H)。
c) (33议，78，738)-3-千基-7-(3-乙基-4-羟基-千基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧
杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
以类似于实施例10b所述方式，从(3aR，7S，7aS)-3-千基-7-(3-乙基-4-甲 氧基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和BBr3制 备标题化合物TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.36; ESIMS [M+H+NH3+=475; !H-NMR (400 MHz， CDC13): 3 7.32 (t， J=7Hz， 1H)， 7.23 (d， J=7Hz， 1H)， 7.16 (s， 1H), 7.13 (d， J=7Hz， 1H). 6.91 (d, J=lHz， 1H)， 6.88 (dd， J=7， lHz， 1H)， 6.75 (d， J=7Hz， 1H)， 4.86 (s， 1H)， 4.57 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz, 1H)， 3.91 (dt， J=3， 12， 4Hz， 1H)， 3.80 (t， J=12 Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， IOH)， 1.27 (d， J=7Hz， 6H)， 1.24 (t， J=7Hz， 3H)。
d) (3S，4S，5R)-3-(3-乙基-4-羟基-节基)-5-(3-异丙基-苄基狄)-l，l-二氧 代-六氢-lV6、瘗喃-4-醇盐酸盐
从(3aR，7S，7aS)画3-千基國7-(3誦乙基-4-羟基-爷基)-5，5國二氧代-六氢画l陽氧 杂陽5V6、硫杂画3画氮杂-茚-2画酮和Ba(OH)2 8H20开始，以类似于实施例15e 所述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.27; ESIMS [M+H+=432; ^-匪R (400MHz, CD3OD): 6 7.3-7.6 (m， 4H), 6.95 (d， J=lHz， 1H)， 6.87 (dd， J=7， 1Hz， 1H)， 6.74 (d， J=7Hz， 1H)， 4.35 (m， 2H)， 3.5-3.8 (m， 4H)， 3.28 (dd， J=12， 4Hz， 1H)， 3.09 (dd， J=12， 14Hz， 1H)， 3.0 (m， 1H)， 2.82 (m, 1H)， 2.62 (q, J=7Hz, 2H)， 2.41 (dd， J=12， 14Hz， 1H), 2.22 (m， 1H)， 1.34 (d， J=7Hz， 6H)， 1.21 (t， 7Hz， 3H)。
实施例21: (3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-羟甲基-节基)-5-(3-异丙基-爷基氨 基)-1,1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
a) 5-[(3aR,7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂歸5^6、 硫杂-3-氮杂-茚-7-基曱基-2-甲氧基-苯甲搭
将(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-(4-甲氧基-3-乙烯基-千基)-5，5-二 氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(5.15g ， 10.5mmo1)在 CH2Cl2-MeOH 4:1 (200mL)中的溶液在-78。C用臭氧处理，直到持续呈蓝 色。通过在25。C用二甲硫醚(1.6mL， 21.4mmol)搅拌反应混合物过夜将臭
氧化物破坏。蒸发后，将产物从Et20中结晶，得到标题化合物，为白色 结晶mp 198-200。C; TLC(己烷國EtOAc 1:1) Rf=0.23; ESIMSM+H
+=489; 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 10.46 (s， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.42 (dd， J=7， lHz， 1H)， 7.31 (t， J=7Hz， 1H)， 7.24 (d， J=7Hz， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.13 (d, J=7Hz， 1H). 7.01 (d， J=lHz， 1H)， 4.57 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz， 1H)， 3.96 (s， 3H)， 3.91 (dt， J=12， 4Hz， 1H)， 3.82 (t， J=12 Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， 10H), 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
b) 2-羟基-5-(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2,5,5-三氧代-八氢-l-氧 杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基1-苯曱醛
从5-(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂 -51*6*-^1杂-3-氮杂-茚-7-基甲基卜2-甲氧基-苯甲醛和BBr3开始，以类似于 实施例lr所述方式制备标题化合物TLC(甲苯-EtOH-浓NH3 90:20:1) Rf=0.45; ESIMS [M+H+= 475。
c) (3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-3-羟曱基-苄基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧 代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在25°C和氩气下，向2-羟基-5-[(3"11，78，738)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯甲醛(0.16g， 0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液加入LiBH4 (0.028g， 1.2mmo1)。在25。C 搅拌15min后，将反应混合物用20% KHSCXr溶液稀释，用EtOAc萃取。 将合并的层用K2C03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。获得标题 化合物，为黄色泡沫TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.36; ESIMSM+H+NH3+=477。
d) (3S，4S，5R)-3-(4-羟基-3-羟甲基-苄基)-5-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二 氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
从(3aR,7S，7aS)-7-(4-羟基-3-羟曱基-爷基)-3-(3-异丙基-千基)-5,5-二氧 代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 8H20开始，以类似 于实施例15e所述方式制备标题化合物TLC(CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.31; ESIMS [M+H+NH3+=434; iHNMR (400MHz,CDC13): 8 7.34 (t, J=7Hz， 1H)， 7.2 (m， 3H)， 7.02 (d， J=7Hz， 1H)， 6.85 (s， 1H)， 6.83 (d， J=7Hz， 1H)， 4.84 (s， 2H)， 3.92 (d， J=14Hz， 1H)， 3.78 (d， J=14Hz， 1H)， 3.74 (m， 1H)， 3.41 (dt， J=12， 4Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， 8H)， 2.35 (m， 1H)， 1.29 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例22: N-千基-N-乙基-2-羟基-5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-节基氨基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基甲基-苯曱酰胺盐酸盐
a) 5-[(3aR，7S，7aS)画3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂-5V6、 硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-2-甲氧基-苯甲酸
将5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂 -5人*6*-石危杂-3-氮杂-茚-7-基曱基-2-甲氧基-苯甲醛(2,3g ， 4.8mmo1)、 TEMPO(0.073g， 0.34mmol)、 ACN (lOOmL)和磷酸钠緩沖溶液(lOmL， 0.67M， pH 6.7)的混合物加热至35。C。然后在40°C历经2h同时加入含 NaC102 (0丄52g， 13.2mmol)的H20(4mL)和稀漂白剂(5mL， 2%，在H20 中)。5h后，将反应混合物倾入到冷NaS03溶液中，搅拌0.5h后，用2N NaOH 将溶液碱化至pH10。用Et20萃取后，将水层酸化至pH2，用EtOAc萃 取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。从EtOAc-Et;jO 中结晶后获得产物，为白色固体TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.16; ESIMS [M-H+=486; iH隱NMR (400MHz， CDC13): 3 7.95 (s， 1H)， 7.44 (dd， J=7， lHz， 1H)， 7.1-7.4 (m， 6H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz， 1H)， 3.9 (m， 2H)， 2.6-3.4 (m， IIH)， 1.27 (d， J=7Hz， 6H)。
b) 2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧 杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基曱基卜苯甲酸
在0-5。C和氩气下，向5-(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-2，5，5-三氧代 -八氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-2-甲氧基-苯甲酸(2.(^， 4.1mmol)在CH2C12 (70mL)中的溶、^>入1M BBr3的CH2C12溶液(25mL)， 将反应混合物在0-5°C搅拌lh。将该混合物倾入到冰-水中，加入 MeOH(20mL)， 10min后分离各层。用CH2C12萃取后，将合并的层用水
洗涤，用MgS04干燥，蒸发。从CH2Ch-Et20中结晶后获得产物，为淡 黄色结晶TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOHH20 180:20:2:1) Rf=0.31; ESIMS [M-H] +=472; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 7.58 (s， 1H)， 7.1-7.3 (m，
5H), 6.8 (d, J=7Hz， 1H)， 4.39 (d， J=14Hz, 1H)， 2.4-4.3 (m， IIH)， 1.22 (d， J=7Hz， 6H)。
c) N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三 氧代-八氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯甲酰胺
向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧 杂-51*6*-石危杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯甲酸(0.076g , 0.16mmo1)在 DMF(3mL)中的溶液加入N-乙基画节胺(0.05mL, 0.32mmo1)、 EDC(0.063g， 0.32mmo1)、 HOAt(0.044g， 0.32mmol)和DIPEA(0.11mL， 0.64mmo1)，将 反应混合物在50。C加热16h。蒸发溶剂后，将残余的油稀释于K2CCV溶 液中，用EtOAc萃取。将合并的层用1N HC1和盐水洗涤，用MgS04干 燥，蒸发。通过快速色谱法在>^上纯化(《12<:12-]\1601197:3)后获得产物， 为无色泡沫TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.50; ESIMS [M+H+=591; H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.43 (t， J=7Hz， 1H), 7.41 (d， J=lHz， IH)， 7.1-7.3 (m， 8H)， 7.09 (s， IH)， 7.02 (d， J=7Hz， IH)， 4.75 (m， 2H)， 4.53 (d， J=14Hz， IH)， 4.33 (d， J=14Hz， IH)， 3.80 (dt， J=3， 12Hz, IH)， 3.5-3.7 (m, 3H)， 2,4-3.15 (m， 8H)， 1.31 (t， J=7Hz， 3H)， 1.29 (d， J=7Hz， 6H)。
d) (3aR，7S，7aS)-7-(3-[(千基-乙基-氨基)-甲基卜4-羟基-苄基)-3-(3-异丙 基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄 基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯甲酰胺 (0.05g， 0.085mmol)在无水THF(5mL)中的溶'^>入1M BH3的THF溶液 (0.3mL)，将反应混合物在0-5。C搅拌3h。用MeOH破坏过量的BH3-THF， 将该反应混合物与MeOH蒸发数次。通过快速色i脊法在硅胶上纯化 (CH2Cl2-MeOH95:5)后获得产物，为无色泡沫TLC(CH2Cl2-MeOH 10:1) Rf=0.80; ESIMS [M+H+=577。
e) N-苄基-N-乙基-2-羟基-5-[(3S，4S,5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-节基氨 基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基甲基卜苯曱酰胺盐酸盐
从(3aR，7S，7aS)-7-(3-[(节基-乙基-氨基)-甲基-4-羟基-爷基)-3-(3-异丙 基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 8H20开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物 TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.28; ESIMS [M+H+=551。
实施例23: N-节基誦N-丁基-之誦羟基-S-pS^S，SR;H画羟基-5陽(3-异丙基画 千基氨基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基甲基-苯甲酰胺盐酸盐
从5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-1-氧杂 -5人*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-甲氧基-苯曱酸和N-丁基-千胺开始，通 过类似于实施例22所述反应顺序获得标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.42; ESIMS [M+H+=579。
实施例24: (3S，4S，5R)-3-(3-羟甲基-节基)-5-(3-异丙基-节基氨基)-l，l-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) 2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂 -5乂*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯曱酸甲酯
在0-5。C历经1小时向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5,5-三氧代-八氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯甲酸(1.8g， 3.8mmol)在CH2Cl2-MeOH 4:1 (50mL)中的溶、胁入2M三曱基曱珪烷基-重氮甲烷的己烷溶液(3mL)。添加数滴AcOH后，将该反应混合物蒸发。 将产物溶解于EtOAc，用NaHC03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸 发。获得产物，为黄色固体TLC(己烷-EtOAc l:l)Rf=0.32; ESIMS [M-H
+=486; 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 3 10.75 (s， 1H)， 7.62 (s， 1H)， 7.32 (t， J=7Hz， 1H)， 7.29 (d， J=7Hz， 1H)， 7.24 (d， J=7Hz， 1H)， 7.15 (s, 1H)， 7.12 (d， J=7Hz， 1H)， 7.0 (d， J=7Hz， 1H)， 4.55 (d， J=14Hz， 1H)， 4.33 (d， J=14Hz， 1H)， 3.96 (s， 3H)， 3.91 (dt， J=3， 12Hz， 1H)， 3.79 (t， J=12Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， 8H)，
1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
b) 5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3画异丙基-节基)-2,5,5-三氧代-八氢-1-氧杂 -51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-2-三氟甲磺酰氧基-苯曱酸甲酯
在-20。C和氩气下，向2-羟基-5-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯甲酸甲酯(1.66g， 3.4mmol)在CH2C12 (100mL)中的溶W口入NEt3 (1.66mL， 11.9mmol)和三 氟甲磺酸酐(1.13mL， 6.8mmo1)，将反应混合物在0-5。C搅拌0.5h。将反 应混合物倾入到冷IN HC1,用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用冷NaHC03-溶液和水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色镨法在硅胶上纯化(己 烷-EtOAc 3:1至1:1)后，获得产物，为白色固体TLC(己烷-EtOAc 3:1) Rf=0.32; ESIMS [M+H+NH3+=637; ^画匪R (400 MHz， CDC13): S 7.86 (s， 1H), 7.1-7.5 (m， 6H)， 4.55 (d， J=14Hz， 1H)， 4.35 (d， J=14Hz)， 4.0 (s， 3H)， 3.8 -4.0 (m， 2H)， 2.7-3.3 (m， 8H)， 1.27 (d， J=7Hz， 6H)。
c) 3-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂-5V6、 硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-苯甲酸甲酯
在氩气下向5-[(3aR,7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧 杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基-2-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(1.88g， 3.04mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入三丁胺(2.95mL， 12.1mmo1)、 1，3曙 二-(苯基膦)-丙烷(0.19g， 0.455mmol)、 (PPh3)2PdCl2 (0.13g, 0.18mmol)和 甲酸(0.35mL， 9.1mmo1),将反应混合物在密封管中于150oC加热20min。 将该反应混合物蒸发，将残余物溶解于EtOAc，用0.1NHC1、水和盐水洗 涤，用MgS04干燥，蒸发。粗产物从EtOAc-Et20中结晶，得到产物，为 无色结晶TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.24; ESIMS [M+H+NH3〗+=489; !H-醒R (400 MHz， CDC13): 6 8.01 (d， J=7Hz， 1H)， 7.82 (s, 1H)， 7.45 (t， J=7Hz， 1H)， 7.4 (d， J=7Hz， 1H)， 7.33 (t, J=7Hz， 1H)， 7.23 (d， J=7Hz， 1H)， 7.15 (s， 1H)， 7.12 (d， J=7Hz， 1H)， 4.57 (d， J=14Hz， 1H)， 4.35 (d， J=14Hz)， 3.92 (dt， J=4, 12Hz, 1H)， 3.84 (t， J=12Hz, 1H)， 2.7-3.3 (m， 8H), 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
d) (3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-千基)-3-(3-异丙基-千基)-5,5-二氧代-六氢 國1画氧杂-51*6*-疏杂-3-氮杂-茚-2-酮
在25。C、氩气下，向3-[(3aR，7S，7aS)-3-(;^异丙基-爷基)-2,5，5-三氧代誦 八 氢-1-氧杂-5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基曱基]-苯甲酸甲酯(0.212g ， 0.45mmol)在THF(15mL)中的溶W口入LiBH4(0.030g, 1.35mmol)。在25。C 搅拌16h后，将反应混合物用20。/。-KHS04-溶液稀释，用EtOAc萃取。 将合并的层用K2C03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。粗产物从 EtOAc-Et20中结晶，得到产物，为无色结晶TLC(EtOAc-AcOH 200:1) Rf=0.55; ESIMS [M+H+NH3+=461; ^-匪R (400 MHz， CDC13): 3 7.1-7.5 (m， 8H), 4.73 (s， 2H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.34 (d， J=14Hz， lHz)， 3.92 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.83 (t, J=12Hz， 1H)， 2.6 3.4 (m， 9H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
e) (3S，4S，5R)-3-(3-羟甲基-节基)-5-(3-异丙基-千基絲)-l,l-二氧代-六 氩-11*6*-嚷喃-4-醇盐酸盐
从(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-千基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六氢 -l-氧杂-55^6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 81120开始，以类似于实施 例15e所述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.31; ESIMS [M+H+=418; 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.1 7.4 (m， 8H), 4.7 (s， 2H)， 4.1 (br， 1H)， 3.91 (d, J=12Hz， IH)， 3.78 (d， J=12Hz, IH)， 3.42 (dt， J=14， 4Hz， IH)， 3.31 (dd， J=12， 4Hz， IH)， 3.12 (m， 2H)， 2.94 (m， 2H)， 2.7 (m， 3H)， 2.42 (m， 1H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例25: (3R，4S，5S)-3-(3-异丙基画节基#^)-1，1-二氧代-5-(3-丙氧基-甲基-苄基)-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
在氩气下向NaH(0.016mg， 50%,在油中，0.33mmol)在DMF(lmL) 中的混悬液加入(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-爷基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二 氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.048mg, O.llmmol)和正丙 ;^fe(0.017mL， 0.165mmo1),将反应混合物在25。C搅拌lh。将反应混合 物用1NHC1酸化，蒸发至干燥。将粗(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-5，5-二氧代-7-(3-丙氧基曱基-千基)-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮溶 解于二W悉烷画水2:l(1.5mL)，添加(Ba(OH)2 8H2O(0.174g， 0.55mmol)后， 在微波炉中于160。C加热5min。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤。滤 液用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色语法在珪胶上纯化(己 烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至10:100:5)后获得产物，形成盐酸盐，为米 色固体TLC(CH2Cl2MeOH 19:1) Rf=0.51. ESIMS [M+H] +=460。 ，H-NMR (400 MHz， CDC13): 8 7.1-7.4 (m， 8H)， 4.52 (s， 2H), 4.05 (br s， 1H)， 3.93 (d， J=12Hz， 1H)， 3.79 (d， J=12Hz, 1H)， 3.46 (t， J=7Hz， 2H), 3.42 (dt， J=14， 4Hz， 1H)， 3.29 (dd， J=12， 4Hz， 1H)， 3.16 (dt， J=4， 13 Hz， 1H), 3.12 (t， J=13Hz， 1H)， 2.94 (m， 2H)， 2.72 (m， 3H)， 2.43 (m， 1H)， 1.66 (m， 2H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)， 0.97 (t， J=7Hz,lH)。
实施例26: (3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-5-[3-((S)-2-甲氧基-丙氧 基甲基)-苄基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
a) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-[3-((8)-2-甲氧基-丙氧基甲基)-千 基-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向(3aR，7S，7aS)-7-(3-羟甲基-苄基)-3-(3-异丙基-苄基)-5，5-二 氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.08g ， 0.18mmo1)在 CH2Cl2(3mL)中的溶液加入1.5M苯并三唑-SOCl2的CH2C12溶液 (0.15mL)。在25。C搅拌1.5h后，将反应混合物过滤，蒸发。在氩气下， 将溶解在DMF(2mL)中的粗(33议，78，738)-7-(3-氯曱基-苄基)-3-(3-异丙基-节基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮加至(S)-2-甲氧基 -丙-l曙醇(0.064g， 0.7mmol)和NaH(0.051g， 50%,在油中，1.05mmol)在 DMF(3mL)中的混合物中，在25。C搅拌16h。将该反应混合物蒸发，残余 物用NaHC03-溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至10:100:5)后获得产物，为米色固体TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.59; ESIMSM+H]+=533。
b) (3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-千基氨基)-5-[3-((8)-2-甲氧基-丙氧基甲基)-苄基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
从(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-苄基)-7-3-(问-2-甲氧基-丙氧基甲基)-千 基-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 8H20 开始，以类似于实施例15e所述方式制备标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.35; ESIMS [M+H+=490。
实施例27: (38，48，51^)-3-(3-溴-4-羟基-节基)-5-(3-乙氧基-千基氨 基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐
a) (3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-羟基-节基)-l，l-二氧代-六氢-l)^6、噢 喃-4-醇
在25°C和氩气下，向(3R，4S，5S)-3-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基-千基)-l，l-二氧代-六氢-11*6*噻喃-4-醇(4.73经，13mmol)在CH2C12 (200mL)中的溶液 加入1M BBr3的CH2C12溶液(160mL)。将反应混合物在25。C搅拌1.5h， 然后緩緩倾入到冷K2C03-溶液中。在25°C搅拌0.5h后，加入 ACN(200mL)、 NEt3(2.8mL， 20mmol)和(Boc)2O(4.45g， 20mmol)，持续搅 拌16h。蒸发有机溶剂，水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发。将固体二-Boc衍生物用5-6N HC1在iPrOH (50mL) 和CH2Cl2(20mL)中于25。C解离16h,在40-50。C解离6h。添加Et20后， 滤出结晶的盐酸盐，干燥TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.08; ESIMSM+H+=350， 352; iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10.2 (s， IH)， 8.42 (s， 2H)， 7.35 (s， IH)， 7.03 (dd， J=7， lHz， IH)， 6.94 (d， J=7Hz， IH)， 6.0 (d， J=7Hz， IH)， 3.3-3.6 (m， 4H)， 3.19 (dd， J=12， 14Hz, IH)， 3.06 (dd. J=12， 2Hz， IH)， 2.82 (d， J=12Hz， IH)， 2.45 (dd， J=12, 8Hz， IH)， 2.14 (m， IH)。
b) (38,48，511)-3-(3-溴-4-羟基-苄基)-5-(3-乙氧基-苄基絲)-l，l-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
将(3R，4S，5S)-3-氨基-5-0溴-4-羟基-千基)-l，l-二氧代-六氢-lV6、瘗
喃-4-醇盐酸盐(0.015g， 0.039mmol)、 NaOAc (0.007g， 0.089 mmol)和3-乙 氧基-苯曱醛(0.0065g ， 0.04mmol)的混合物溶解于CH2Cl2-MeOH 2:l(lmL)，在50。C加热0.5h，然后在25。C添加NaBH3CN (0.013g, 0.2mmol)。将反应混合物在25°C搅拌2h。将反应用盐水猝灭，产物用 EtOAc萃取。经制备型HPLC法纯化(在lOmin内10% ACN至70% ACN， 流速30ml/min， C18 5um 100xl9mm)后，以纯形式获得标题化合物，为其 TFA盐TLC(CH2Cl2-MeOH19:l)Rf=0.31; ESIMS [M+H+=484， 486。
实施例28至42:表1中的所有式I化合物可以j吏用类似于实施例27b 中所用方法制备。 表l
m/z
实施例式I化合物
28 (3S，4S，5R)-3-(3-溴-4-羟基-节基)-l，l-二氧代 -5-(2-三氟甲基-节基#^)-六氢-1^*6*-噻喃
29
30
31
32-节基}-3-丙基-喷、唑烷-2-酮盐酸 盐
a) (Z)-:2-苄氧基絲絲-3-(5-溴-2-曱氧基-苯基)-丙烯酸甲酯
在25。C向苄氧基羰基氨基-(二甲氧基-磷酰基)-乙酸甲酯(12.2g， 36.8mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混悬液加入DBU(8.4mL， 55.2mmo1)。将 反应混合物搅拌15min后，加入5-溴-2-甲氧基-苯甲醛(8.0g, 36.8mmo1), 将反应混合物在25°C搅拌4h。蒸发溶剂，将残余的油溶解于EtOAc和 0.5NHCl-溶液中。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用0.1N HC1、水和 盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将粗产物从EtOAc-Et20中重结晶，得 到标题化合物，为白色结晶TLC(己烷/EtOAc 2:1) Rf=0.52; ESIMSM+H+NH3+=437， 439。
b) (S)-2-千錄羰基絲-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
向(Z)-2-千氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.7g ， 13.5mmol)在MeOH(200mL)中的溶液加入(+)-l，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷 (phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.047g， 0.067mmo1)，将所得 反应混合物在5atm H2和25。C氢化3天。蒸发溶剂后，将粗产物从 EtOAc-Et20-己烷中结晶，得到标题化合物，为白色针状物TLC(己烷 /EtOAc 1:1) Rf=0.61; ESIMS [M+H+=422， 424; ，H誦NMR (400 MHz， CDC13): S 6.7-7.3 (m， 8H), 5.72和5.35 (d， 1H)， 5.12 (m， 2H)， 4.54和4.45 (m， 1H)， 3.76和3.70 (s， 3H), 3.34 (s， 3H)， 3.08 (dd， J=14， 4Hz， 1H)， 2.94 (dd， J=14， 7Hz， 1H)。
c) [(S)-2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-l-羟甲基-乙基-絲甲酸苄酯
向(S)-2-节氧基羰基氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(3,89g ， 9.2mmol)在THF(150mL)中的溶液历经lh分批加入LiBH4(0.423g,
18.4mmol)。将反应混合物在25。C搅拌3h后，小心加入MeOH (lOOmL)， 蒸发溶液。将残余物置于冷0.5N HC1中，用EtOAc萃取。将合并的有机
层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将粗产物从Et;jO中结晶，得到标
题化合物，为白色结晶TLC(EtOAc) Rf=0.62; ESIMS [M+H]+=394， 396; iH-匪R (400 MHz， CDC13): 3 7.36 (m， 7H)， 6.78 (d， J=7Hz， 1H)， 5.27 (br， 1H), 5.14 (m， 2H)， 3.5-3.9 (m， 6H)， 2.88 (m， 2H)， 2.53 (br， 1H)。 d) (S)-4-(5-溴-2-甲狄-千基)-喁唑烷-2-酮
向NaH(0.722g, 50%，在油中，15mmol)在THF(150mL)中的无油混 悬液加入[(S)-2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-l-羟甲基-乙基-氨基甲酸节酯 (4.53g， 11.5mmol)在THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在25°C搅拌4h， 在45-50°C搅拌4h，然后倾入到冰-水和20% KHS(Xr水溶液中，用EtOAc 萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。经硅胶快速色 镨法(己烷-EtOAc 3:1至l:3)后获得产物，为无色油TLC(己烷-EtOAc 1:2) Rf=0.28; ESIMS [M+H+NH3]+=303， 305; !H誦NMR (400 MHz, CDC13): 3 7.39 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 7.26 (d， J-lHz， 1H)， 6.70 (d， J=7Hz， 1H)， 5.34 (br， 1H)， 4.49 (m， 1H)， 4.18 (m， 2H), 3.85 (s， 3H)， 2.94 (dd， J=4，14Hz， 1H)， 2.85 (dd， J=7， 14Hz， 1H)。
el) (S)-4-(5-溴-2-甲氧基-千基)-3-丙基-嗜、唑烷-2-酮
向NaH(0.46g, 50%，在油中，9.5mmol)在DMF(30mL)中的无油混悬 液加入(S)-4-(5-溴-2-甲氧基-千基)-喁唑烷-2-酮(1.8g , 6.3mmol)在 DMF(10mL)中的溶液，将反应混合物在25°C搅拌0.5h。加入正丙基溴 (0.95mL, 9.5mmol)，在25。C持续搅拌6h。将反应混合物用7JC稀释，产物 用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发，得 到标题化合物，为无色油TLC(甲苯AEtOAc 1:1) Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3] +=345， 347;力醫匪R (400 MHz, CDC13): S 7.39 (dd， J=l， 7Hz， 1H), 7.25 (d， J=lHz， IH)， 6.79 (d， J=7Hz, IH)， 4.18 (m， IH)， 4.04 (m， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.53 (m， IH)， 3.20 (dd， J=4，14Hz， IH)， 3.12 (m， IH)， 2.59 (dd, J=9， 14Hz， IH)， 1.64 (m， 2H)， 0.98 (t， J=7Hz， 3H)。
e2) 4-甲緣-3-((S)-2-氧代-3-丙基-喁唑烷-4-基甲基)-苄腈 在氩气下向(S)-4-(5-溴-2-曱氧基-千基)-3-丙基-噁唑烷-2-酮(1.97g ， 6mmol)在DMF(20mL)中的脱气溶液加入Zn(CN)2(0.96g, 7.9mmol)和 Pd(PPh3)4 (0.15g, 0.123mmo1)。将反应混合物在微波炉中于160oC加热 30min。用EtOAc稀释后，将该混悬液用珪藻土过滤，蒸发。硅胶快速色 ^普法(己烷-EtOAc 2:1至l:4)后获得产物，为无色油TLC(曱苯Z-EtOAc 1:1) Rf=0.35; ESIMS [M+H+NH3+=292; ^-NMR (400 MHz, CDC13): S 7.63 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 7.43 (d， J=lHz， 1H)， 6.98 (d， J=7Hz， 1H), 4.0-4.2 (m， 3H)， 3.95 (s， 3H)， 3.53 (m， 1H)， 3.23 (dd， J=4， 14Hz， 1H)， 3.14 (m， 1H)， 2.63 (dd， J=9， 14Hz， 1H)， 1.65 (m， 2H)， 0.98 (t， J=7Hz， 3H)。
f) 4-甲氧基-3-((8)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯甲醛
在60-70°C和氩气下，向4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-喁唑烷-4-基 甲基)-苄腈(2.9g， 10.3mmol)在80。/o甲酸(60mL)中的溶液历经24h分批加 入Pt02(1.2g)。将反应混合物在60-70。C搅拌32h后，用硅藻土滤出催化 剂，将无色滤液蒸发。将残余的油在lNH2S04中搅拌2h，产物用EtOAc 萃取。将合并的层用NaHC03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。 硅胶快速色语法(己烷-EtOAc 2:1至l:2)后获得产物，为无色油 TLC(EtOAc) Rf=0.49; ESIMS [M+H+NH3] +=295; ^陽匪R (400 MHz, CDC13): 8 9.9 (s， 1H)， 7.83 (dd， J=l, 7Hz， 1H)， 7.69 (d， J=lHz， 1H)， 7.04 (d， J=7Hz， 1H)， 4.0-4.2 (m， 3H)， 3.97 (s， 3H)， 3.52 (m， 1H)， 3.25 (dd, J=4， 14Hz， 1H)， 3.14 (m， 1H)， 2.69 (dd， J=9， 14Hz， 1H)， 1.65 (m， 2H)， 0.98 (t， J=7Hz， 3H)。
g) 4-羟基-5-[1-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯 基-曱-(Z)-亚基卜5，6-二氢-2H-噻喃-3-甲酸曱酯
向4-甲氧基-3-((8)-2-氧代-3-丙基-嗜唑烷-4-基甲基)-苯甲醛(l.96g ， 7.0mmo1)、 4-氧代-四氢-噻喃-3-甲酸甲酯(1.49g， 8.4mmol)和AcOH (0.51g， 8.4mmo1)在EtOH(8mL)和水(0.4mL)中的溶液加入吡咯烷(0.41g ， 5.6mmo1)，将所得反应混合物在回液下加热3天。将该反应混合物蒸发，
将残余物置于5。/oNaHC03-溶液中，产物用EtOAc萃取。合并的层用IN HC1和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。硅胶快速色语法(己烷-EtOAc6:l 至EtOAc)后获得产物，为黄色泡沫TLC(己烷-EtOAc 1:1) Rf=0.39; ESIMS [M+H+NH3+=451; ^-匪R (400 MHz， CDC13): S 12.7 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.23 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 7.07 (d， J=lHz， 1H), 6.88 (d， J=7Hz， 1H)， 4.0-4.2 (m， 3H)， 3.86 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.65 (s， 2H)， 3.54 (s， 2H)， 3.51 (m， 1H)， 3.22 (dd， J=4， 14Hz， 1H)， 3.11 (m， 1H), 2.60 (dd， J=9， 14Hz， 1H)， 1.64 (m， 2H), 0.98 (t， J=7Hz， 3H)。
h) 4-羟基-5-[1-[4-甲氧基-H(SH-氧代各丙基-噁唑烷斗基曱基)-苯 基國曱一(Z)-亚基画l，l画二氧代-l，2，5，6画四氢誦lV6、噻喃-3-甲酸甲酉旨
向4-羟基-5-[l-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基曱基)-苯 基-甲-(Z)-亚基-5，6- 二氢-2H-塞喃-3-曱酸曱酯(2.17g , 5mmo1)在 THF(40mL)中的溶液历经10min分批加入(10mL)和过硫酸氢钾(6.7g， 10.5mmo1)。将反应混合物在25°C搅拌lh。将过量的过硫酸氢钾用固体 Na2S205破坏，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 用MgS04干燥。珪胶快速色语法(己烷-EtOAc 2:1至EtOAc)后获得产物， 为黄色泡沫11^:(甲苯/-￡10八(:1:1)1^=0.35; ESIMS [M+H+NH3+=483; 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 3 13.1 (s， 1H)， 7.84 (s， 1H)， 7.25 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 7.11 (d， J=lHz， 1H)， 6.94 (d， J=7Hz， 1H)， 3.8-4.2 (m， 7H)， 3.92 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 3.54 (m， 1H)， 3.24 (dd， J=4， 14Hz， 1H)， 3.13 (m， 1H)， 2.64 (dd， J=9， 14Hz， 1H)， 1.67 (m， 2H)， 0.98 (t， J=7Hz， 3H)。
i) 4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代各丙基-噁唑烷-4-基甲基)-千 基]-1，1-二氧代-1，2，5，6-四氢-11*6*-噻喃-3-曱酸甲酯
将4-羟基-5-[l-[4-曱氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苯 基-甲-(2)-亚基]-1，1-二氧代-1，2,5，6-四氢-1^*6*-噻喃-3-曱酸甲酯(1.68g ， 3.6mmol)在MeOH(50mL)中于50oC用PtO2作为催化剂(0.1g)氢化(6atm， H2)3天。滤出催化剂，蒸发滤液，得到产物，为无色泡沫TLC(甲苯/EtOAc 1:1) Rf=0.33; ESIMSM+H+NH3+=485。
j) 4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-千 基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-3-甲酸甲酯
向4-羟基-5-[4-曱氧基-3-((8)-2-氧代-3-丙基-喷、唑烷-4-基曱基)-千 基-l，l-二氧代-l，2，5，6-四氢-1^6、噢喃-3-甲酸甲酯(1.42g， 3mmol)在 iPrOH-AcOH 4:l(15mL)中的混悬;^口入NaBH3CN(0.26g， 3.9mmo1)，将 反应混合物在25。C搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物重新溶解于EtOAc，用 饱和NaHCO;j-溶液碱化。用EtOAc萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤， 用MgS04干燥。蒸发溶剂，得到产物，为白色泡沫，为非对映异构体的混 合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤TLC(EtOAc)Rf=0.49、 0.46和 0.40; ESIMS [M+H+NH3+=487。
k) 4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代各丙基-噁唑烷-4-基甲基)-节 基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-甲酸
向4-羟基-5-[4-曱氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-喁唑烷-4-基曱基)-千 基画l，l隱二氧代-六氢-1^6、噻喃-3-甲酸甲酯(1.35g， 2.8mmol)在二？恶烷 (10mL)中的溶^口入4N NaOH(5mL)，将反应混合物在25°C搅拌lh。将 反应混合物在15-20。C用4NHC1酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层 用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤，蒸发。以非对映异构体的混合物获得 产物，为白色泡沫，其未经进一步纯化即用于下一步骤ESIMS [M-H
=454。
1) 7-[4-曱氧基-3-((8)-2-氧代-3-丙基-喁唑烷-4-基甲基)-苄基-5,5-二氧 代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
向4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代各丙基-噁唑垸-4-基甲基)-千 基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-3-甲酸(1.2g， 2.6mmol)在1，2-二氯乙烷 (20mL)中的溶;^n入NEt3(0.51mL, 3.6mmol)和DPPA(0.90g， 3.1mmo1)， 将反应混合物在25。C搅拌4h,然后在60。C加热lh，继而回流8h。将该 反应混合物蒸发，通过快速色语法在珪胶上纯化(己烷-EtOAc 1:1至EtOAc) 后获得产物，为黄色泡沫TLC(EtOAc)0.54、 0.43和0.20 (非对映异构体 的混合物)；ESIMS [M+H+NH3]+=470。
m) 7-[4-甲氧基-3-(。)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷斗基甲基)-苄基-2，5，5-三 氧代-六氢-1-氧杂-5人*6*-硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯
向孓[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基曱基)-节基]-5，5-二氧 代-六氢画l-氧杂誦5V6、硫杂-3-氮杂画茚國2-酮(0.62g， 1.36mmol)在ACN (20mL)中的溶^U口入NEt3(0.3mL， 1.55mmol)、 (BOC)20 (0.35g， 1.5mmo1) 和催化量的DMAP(0.005g， 0.04mmo1)。将反应混合物在45-50°C加热2h。 将该反应混合物蒸发，将残余的油通过快速色镨法在硅胶上纯化(己烷 -EtOAc5:l至EtOAc)。获得产物即非对映异构体的混合物，为黄色泡沫 TLC(己烷曙EtOAc 1:1) Rf=0.16和0.18; ESIMS [M+H+NH3] +=570。
n) {4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代各丙基-喁唑烷4-基甲基)-千 基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-3-基}-絲甲酸叔丁酯
向7_[4-甲氧基-3-((8)-2-氧代-3-丙基-喁唑烷-4-基甲基)-节基-2，5，5-三 氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-3-甲酸叔丁酯(0.74g， 1.3mmol)在 MeOH (25mL)中的溶液加入Cs2C03 (0.22g， 0.65mmo1)，将反应混合物在 25。C搅拌16h。蒸发溶剂，将产物重新溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发。获得标题化合物，为淡黄色泡沫TLC(EtOAc) Rf=0.50; ESIMS [M+H]+=527。
o) ((3R、5S"-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-鳴唑烷-4-基甲基)-千 基1-1，1,4-三氧代-六氢-1)^*6*-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向{4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((8)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲基)-苄 基-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-3-基卜氨基甲酸叔丁酯(0.53g， lmmol)在 CH2C12 (50mL)中的溶液加入Dess-Martin试剂(0.53g， 1.2mmo1)，将反应 混合物在25°C搅拌2h。向该反应混合物中加入饱和NaHC03-溶液和 NaS:jO:r溶液，搅拌lh后，产物用《12(:12萃取。将合并的萃取物用水洗 涤，用MgS04干燥，蒸发。粗产物通过快速色i普法在硅胶上(己烷-EtOAc 3:1至EtOAc)纯化。获得产物即1:1的非对映异构体混合物，为黄色泡沫 TLC(己烷画EtOAc 1:1) Rf=0.49; ESIMS [M+H+=525。
p) {(311，48，58)-4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3.丙基-嗝唑烷-4-基
甲基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯和 ((3S，4R，5R)-4-羟基-5-[4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基曱基)-千 基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基}-氨基曱酸叔丁酯
在0-5。C和氩气下，向((3R、5S"-5-[4-曱氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-喁 唑烷-4-基甲基)-苄基]-1，1，4-三氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁 酯(0.446g， 0.85mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入LiAlH4(0.022g， 0.52mmol)，将反应混合物搅拌30min。添加水(0.03mL)、4N NaOH(0.05mL) 和水(0.15mL)后，用珪藻土将白色沉淀物滤出，蒸发溶剂。将非对映异构 体通过快速色i瞽法在硅胶上分离(己烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至 20:100:5)，得到两种次要的(FUN).41和0.24)和两种主要的(Rf-0.33和0.28) 非对映异构体，为无色泡沫
((3R，4S，5S)-非对映异构体TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.33; ESIMS [M+H+=527; ^-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.05 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 6.97 (d， J=lHz， 1H)， 6.83 (d， J=7Hz， 1H)， 5.22 (br， 1H)， 3.8-4.2 (m， 6H)， 3.83 (s， 3H)， 3.63 (m， 1H)， 2.4-3.4 (m， IOH)， 1.68 (m， 2H), 1.44 (s， 9H)， 1.02 (t， J=7Hz， 3H)。
((3S，4R，5R)-非对映异构体TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.28; ESIMS [M+H+=527; ，H-NMR (400 MHz， CDC13) 8 6.95 (m， 2H)， 6.94 (d， J=7Hz， 1H)， 6.13 (br， 1H)， 4.0-4.2 (m， 6H)， 3.85 (s， 3H)， 2.4-3.5 (m， IIH)， 1.63 (m， 2H)， 1.45 (s， 9H)， 0.96 (t， J=7Hz， 3H)。
q) (S)画4-[5-((3S，4S，5R)-5-氨基曙4曙羟基-l，l-二氧代画六氢画U头6、噻喃-3画 基甲基)-2-甲緣-苄基-3-丙基-噁唑烷-2-酮
将{(311，48，58)-4-羟基-5- [4-甲氧基-3-((S)-2-氧代-3-丙基-噁唑烷-4-基甲 基)-苄基]-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-3-基P氨基甲酸叔丁酯(0.158g, 0.3mmol)溶解于4NHCl/二哺、烷(2mL)，在25。C搅拌lh。蒸发溶剂，千燥 残余物，得到盐酸盐，为米色固体TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.15; ESIMS [M+H]+=427; ，H-NMR (400 MHz, CD3OD): S 7.14 (dd， J=l, 7Hz， 1H)， 7.06 (d， J=lHz, 1H)， 7.01 (d， J=7 Hz， 1H)， 4.1-4.3
(m， 3H)， 3.87 (s， 3H)， 3.1-3.6 (m， 9H)， 3.05 (t， J=12Hz， 1H)， 2.88 (m， 1H)， 2.74 (m， 1H)， 2.59 (dd， J=8， 12Hz， 1H)， 1.63 (m， 2H)， 0.96 (t， J=7Hz， 3H)。
r) (S)-4-(5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-节基絲)-l，l-二氧代-六氬 -1^*6*-噻喃-3-基甲基]-2-甲氧基-节基}-3-丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐
向(S)-4-[5鬧((3S，4S，5R)-5画氨基-4-羟基-l，l画二氧代-六氢誦l)^6、噻喃画3画 基甲基)-2-甲氧基-苄基-3-丙基-噁唑烷-2-酮(0.127g，0.295mmol)在MeOH-CH2C12 l:l(6mL)中的溶^口入乙酸钠(0.03g， 0.44mmol)和3-异丙基-苯甲 醛(0.049g, 0.325mmo1)。将反应混合物在25。C搅拌30min，然后加入 NaBH3CN(0.029g， 0.44mmol)，继而在25。C搅拌16h。将反应混合物用 1NHC1酸化，搅拌15min，用1<:2(:03-溶液碱化，用EtOAc萃取。将合并 的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色^普法在硅胶上纯 化后获得纯产物(己烷-CH2Cl2-MeOH 100:100:5至10:100:5)为无色泡沫 TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.30; ESIMS [M+H+=559; ，H-NMR (400 MHz， CD3OD): 5 7.48 (s， 1H)， 7.35 7.45 (m， 3H)， 7.16 (dd， J=l， 7Hz， 1H)， 7.06 (d， J=lHz， 1H), 6.99 (d， J=7Hz， 1H), 4.35 (d， J=13Hz， 1H), 4.32 (d， J=13Hz， 1H)， 4.1-4.3 (m， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 3.05-3.75 (m， 9H)， 3.00 (m， 1H)， 2.85 (dt， J=14， 4Hz， 1H)， 2.72 (dd， J=7， 13Hz， 1H)， 2.54 (dd， J=10， 14Hz， 1H)， 2.26 (m， 1H)， 1.63 (m， 2H)， 1.32 (d， J=7Hz， 6H)， 0.94 (t， J-7Hz， 3H)。
s) (S)-4-(2-羟基曙5誦(3S，4S，5R)曙4-羟基-5-(3-异丙基-苄基氨基)誦l,l-二氧 代-六氢-11*6*-噻喃-3-基甲基]-千基}-3-丙基-喁唑烷-2-酮盐酸盐
在0。C和氩气下，向(S)-4-(5-[(3S，4S，5R)-4-羟基-5-(3-异丙基-爷基氨 基)-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基甲基-2-甲氧基-节基}-3-丙基-噁唑烷 -2画酮盐酸盐(0.100g， 0.18mmol)在无水CH2C12 (5mL)中的溶液加入1M BBr3的CH2Ch溶液(1.8mL)。在0-5。C搅拌4h后，将反应混合物倾入到 水-K2C03-溶液(5mL)中，搅拌30min。将产物用CHCl;j萃取。将合并的有 机层用水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色镨法在珪胶上纯化(己 烷-CH2Cl2-MeOH-NH3 100:100:5:0.5至10:100:5:0.5)后，获得纯的游离碱， 为无色泡沫。在CH2Cl2中用IN HCl/Et20制备盐酸盐。蒸发溶剂后，从
MeOH-ACN-Et20中结晶后获得标题化合物，为白色结晶m.p. 171-174。C; TLC(CH2Cl2-MeOH 19:1) Rf=0.12; ESIMS [M+H+=545; ^-NMR (400 MHz, CD3OD): S 7.44 (s， IH)， 7.35-7.45 (m， 3H)， 6.99 (s， IH)， 6.96 (dd， J=l， 7Hz, IH)， 6.81 (d, J=7Hz， IH)， 4.2-4.4 (m， 5H)， 2.8-3.7 (m， IIH)， 2.70 (dd， J=5， 14Hz， IH)， 2.54 (dd， J=ll， 14Hz， IH)， 2.26 (m， IH)， 1.63 (m， 2H)， 1.32 (d， J=7Hz, 6H)， 0.94 (t, J=7Hz， 3H)。
实施例44: (3R,4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基絲)-l，l-二氧代-5-[4-(嘧啶-4-基^J0-节基-六氢-lV6、噻喃-4-醇
a) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-(4-甲氧基-千基)-5,5-二氧代-六氢 -1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
向(33议，78，738)-7-(3-溴-4-甲氧基-节基)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(1.99g， 3.8mmol)在EtOH-THF 1:1 (25mL)中的溶^口入10% Pd-C(0.01g)作为催化剂，将所得反应混合物在 latm H2和25°C氢化2h。滤出催化剂，蒸发滤液。将残余物溶解于EtOAc， 用NaH2P04-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发，得到产物，为白色 固体TLC(甲苯/EtOAc 3:1) Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3+=461; iH-NMR (400 MHz, CDC13): 3 7.32 (t， J=7Hz， 1H)， 7.23 (d， J=7Hz， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.13 (d， J=7Hz，lH)， 7.08 (d， J=7Hz， 2H)， 6.89 (d， J=7Hz， 2H)， 4.58 (d, J=14Hz， 1H)， 4.35 (d， J=14Hz)， 3.90 (dt, J=4， 12Hz， 1H)， 3.82 (s， 3H)， 3.79 (dd, J=12， 14Hz， 1H)， 2.6 3.2 (m, 8H)， 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
b) (3aR,7S,7aS)-7-(4-羟基-千基)-3-(3-异丙基-节基)-5,5-二氧代-六氩-l-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在0°C和氩气下，向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-7-(4-甲氧基-节 基)-5，5-二氧代-六氢-l-氧杂-5P6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(1.680g， 3.8mmo1) 在无水CH2C12 (100mL)中的溶液加入BBr3(1.9mL ， 19.2mmol)在 CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0°C搅拌lh后，将反应混合物倾入到冰-K2C03-溶液(25mL)中， 搅拌30min。将产物用CHCl3萃取。将合并的有机层用水
洗涤，用MgS04干燥，蒸发。过滤和干燥后获得产物，为白色固体TLC(己 烷-EtOAc 1:1) Rf=0.24; ESIMS [M+H+NH3+=447; ，H-NMR (400 MHz， CDC13): 3 7.1-7.4 (m， 4H)， 7.04 (d， J=7Hz， 2H)， 6.83 (d， J=7Hz， 2H)， 4.56 (d， J=14Hz， 1H)， 4.35 (d， J=14Hz)， 3.89 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.79 (t， J=12Hz， 1H)， 2.6-3.2 (m， 8H)， 1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
c) 三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-节基)-2,5，5-三氧代-八氢 -1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯
在0-5。C向(3aR，7S，7aS)-7-(4-羟基-千基)-3-(3-异丙基-节基)-5，5-二氧 代画六氢-l画氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚画2-酮(1.89g， 4.4mmol)在CH2C12 (80mL)中的溶液加入2，6-二甲基吡啶(0.94mL， 7.96mmol)和三氟甲磺酸酐 (1.3mL， 7.7mmo1)，将反应混合物在0-5。C搅拌lh。将反应混合物倾入到 冷0.5N HC1中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgS04 干燥，蒸发。通过快速色谱法在硅胶上纯化(甲苯AEtOAc4:l)后获得产物， 为白色固体TLC(甲苯AEtOAc 3:1) Rf=0.31; ESIMS [M+H+NH3+=579; !H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.1 7.35 (m， 8H)， 4.55 (d, J=14Hz， 1H), 4.35 (d， J=14Hz， lHz)， 3.90 (dt， J=4， 12Hz， 1H)， 3.81 (t， J=12Hz， 1H)， 2.7-3.3 (m， 8H)，1.25 (d， J=7Hz， 6H)。
d) (3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-7-[4-(嘧咬-4-基^)-千 基-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂陽3-氮杂-茚-2画酮
在氩气下向三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧 代-八氢-l-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基曱基]-苯基酯(0.10g ， 0.175mmo1)、 4隱^&嘧咬(0.034g， 0.35mmol)、 Cs2CO3(0.087g， 0.263mmol) 和Xantphos(0.031， 0.053mmol)在甲苯-二 悉烷l:l(5mL)中的混悬液加入 Pd2(dab)3 (0.017 mg， 0.018mmo1)，将反应混合物在100。C加热4h。将反应 混合物加至冷NaH2PCXr溶液中，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，用MgS04干燥，蒸发。通过快速色i普法在硅胶上纯化(CH2Cl2-MeOH 95:5)后获得产物，为白色泡沫TLC(CH2Cl2-MeOH 10:1) Rf=0.42; ESIMS [M+H+=507。
e) (3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-苄基氨基)-l，l-二氧代-5-[4-(嘧咬-4-基絲)-千基]-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
向(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-5，5-二氧代-7-[4-(嘧咬-4-基氨基)曙千 基-六氢-l-氧杂-5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.055g， 0.1mmol)在二喷、烷-水 1:1 (2mL)中的溶:^a入Ba(OH)2 8H2O(0.167g， 0.515mmol)，将所得混悬 液在微波炉中于160。C加热10min。用EtOAc(30mL)稀释后，将反应混合 物过滤，滤液用饱和NaHC03-溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。 从ACN中结晶后获得纯的标题化合物，为白色结晶m.p. 136-139°C. TLC(CH2Cl2-MeOH 10:1) Rf=0.37; ESIMS [M+H+=481; ，H-NMR (400 MHz， DMSO-d6): 3 9.7 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 8.26 (br d， J=6Hz， 1H)， 7.62 (d， J=7Hz， 2H)， 7.3-7.5 (m， 4H)， 7.18 (d， J=7Hz， 2H)， 6.81 (d， J=7Hz， 1H)， 6.11 (br s， 1H)， 4.21 (m， 2H)， 3.1-3.8 (m， 7H)， 2.93 (m， 1H)， 2.74 (m， 1H)， 2.46 (dd， J=12， 14Hz，lH)， 2.19 (m， 1H)， 1.26 (d， J=7Hz， 6H)。
实施例45至48:表2中的所有式I化合物可以使用类似于实施例44 中所用方法制备。 表2
m/z
实施例式I化合物 [M+H+
45 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基^J^)-l，l-二氧代 494 -5-[4-(吡咬-2-基偏0-千基-六氢-1^*6*-噻喃誦4-
醇
46 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-千基^J^-l，l-二氧代 570 -5-[4-(4-苯基-吡咬-2-基#^)-千基]-六氢-1^*6*-
噢喃-4-醇
47 (3S，4S，5R)-3-{4-[6-(4-氟-苯基)-嘧咬-4-基^J^]-苄 575 基}-5-(3-异丙基-苄基#^)-1,1-二氧代-六氢 -1人*6*-瘗喃-4-醇盐酸盐48 (3议，48，58)-3-(3-叔丁基-苄基絲)-5-{4-[6-(4-氟-589
苯基)-嘧淀-4-基^J+苄基)-l，l-二氧代-六氢 画11*6*画塞喃-4-醇
实施例49: 0S，^，SR)各[^(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基)-千基]-5-(3-异丙 基-苄基^J0-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇三氟乙酸盐
从三氟甲磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-千基)-2，5，5-三氧代-八氢-l-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基]-苯基酯和6-氯-苯并噻唑-2-基胺开 始，使用实施例44所用类似的方法制备标题化合物，为白色固体[HPLC: R产1.81min; ESIMS: [M + H]+=570， 572。
i^M^:(3R，4S，5S)-3-(3-异丙基-节基^J0-5-[4-(6-甲fU^苯并噻唑 -2-基#^)-千基-1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐
从三氟曱磺酸4-[(3aR，7S，7aS)-3-(3-异丙基-爷基)-2，5，5-三氧代-八氩-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-7-基甲基卜苯基酯和6-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 开始，使用实施例44所用类似方法制备标题化合物，为白色固体[HPLC: R产1.68min; ESIMS: [M + H+=566。
实施例51: (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-爷基氨基)-5-[4-(6-氯-嘧咬-4-基氨 基)-千基H,l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-4-醇盐酸盐
a) 3-(4-溴-苄基)-4-氧代-3,4-二氢-211-噻喃-3-甲酸烯丙酯 向4-氧代-3，4-二氢-2H-噻喃-3-曱酸烯丙酯(3.5g， 17.4mmol)在甲基乙 基酮(80mL)中的溶液加入l-溴-4-溴甲基-苯(5.8g， 22.7mmo1)和 K2C03(7.4g， 52.4mmol)。将反应混合物在25°C搅拌6h，然后过滤，蒸发 滤液。将残余的油溶解于EtOAc，将该溶液用饱和NaHC03溶液和盐水洗 涤，用MgS04干燥，蒸发，从Et20/己烷中结晶后得到标题化合物，为黄 色结晶[TLC(己烷/EtOAc 3:1): Rf=0.35; ESIMS: [M + H+=367， 369; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=7.40 (m， 3H)， 7.19 (d， J=7 Hz， 2H)， 6.21 (d，
J=10 Hz， 1H)， 5.85 (m， 1H)， 5.28 (dd， J=12， 16 Hz， 2H)， 4.63 (m， 2H)， 3.55 (d， J=12 Hz， 1H), 3.36 (d， J=12 Hz， 1H)， 3.22 (d， J=12 Hz， 1H)， 3.03 (d， J=12 Hz， 1H)。
b) 3-(4-溴-节基)-2，3-二氢-噻喃-4-酮
在氩气下向3-(4-溴-节基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-噻喃-3-曱酸烯丙酯 (9.92g ， 27mmol)在无水THF(400mL)中的溶W口入双甲酮(23.0g ， 162mmo1) ~Pd(PPh3)4 (0.94g， 0.81mmo1)。将反应混合物在25°C搅拌2h，然后蒸 发。通过快速色谱法在珪胶上纯化(曱苯/EtOAc 6:1至4:1)，从己烷/Et20 中结晶，获得产物，为淡黄色固体[TLC(甲苯/EtOAc 3:1): Rf=0.56; ESIMS: [M + H]+=283， 285; ^-匪R (400 MHz， CDC13): &=7.47 (m, 3H)， 7.14 (d， J=8 Hz， 1H)， 6.21 (d， J=ll Hz， 1H)， 3.2 (m， 2H), 2.88 (m， 1H)， 2.79 (m， 2H)。
c) (3S、4IT)-3-(4-溴-爷基)-3，4-二氢-2H-瘗喃-4-醇
向3-(4-溴-爷基)-2，3-二氩-噢喃-4-酮(6.9g， 24mmol)在THF/MeOH 1:1 (200mL)中的溶液加入CeCl3 (11.95g， 48mmo1),在将该混合物在25。C搅 拌0.5h后，经1.5h分小份加入NaBH4 (1.83g， 48mmo1)。搅拌lh后，将 反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释，在减压下除去有机溶剂。将产物用 EtOAc从7jC相中萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgS04干燥， 蒸发，得到标题化合物，为米色泡沫[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.52; ESIMS: [MH20+=267，269;力-NMR (400 MHz, CDC13): S=7.44(d，J=7 Hz， 2H)， 7.15 (d， J=7 Hz， 2H)， 6.32 (d, J=10 Hz, 1H)， 5.93 (dd， J=10， 5 Hz， 1H)， 4.5 (m， 1H)， 4.03 (m， 1H), 2.92 (dd， J=12， 8 Hz， 1H), 2.83 (d, J=12 Hz， 1H)， 2.69 (dd， J=13， 8 Hz， 1H)， 2.54 (d， J=12 Hz， 1H)， 2.08 (m， 1H)。
d) (3S、4R"-3-(4-溴-节基)-l，l-二氧代-l，2，3,4-四氢-lV6、噻喃-4-醇 向(3S、4R"-3-(4-溴-节基)-3，4-二氢-2H-噻喃-4-醇(10.4g， 36.6mmo1)
在THF(225mL)中的溶液加入水(225mL)，在25-30。C分批加入过硫酸氢钾 (50.5g, 80.5mmo1)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加NaOAc(12.5g， 146mmol)后，将过量的过硫酸氢钾用Na;jS2O3(10g)破坏。将该混合物用水
稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgS04干燥， 蒸发。从Et20中结晶后获得纯的标题化合物，为白色固体[TLC(己烷 /EtOAcl:l): Rf=0.15; ESIMS: [M + H + NH3+=334， 346; ^國匪R (400 MHz, CDC13): 8=7.51 (d， J=7 Hz， 2H), 7.18 (d， J=7 Hz， 2H), 6.45 (s， 2H)， 4.05 (m， 1H)， 3.41 (dd， J=13， 12 Hz，lH)， 3.02 (dd， J=12 Hz， 1H)， 2,96 (m， 1H)， 2.78 (m, 3H)。
e) l-叔丁基-3-异氰酰甲基-苯
在0。C和氩气下，向碳酸二-(三氯曱基)酯(12,3g， 41mmol)在 CH2Cl2(300mL)+的溶液緩緩加入3-叔丁基-节胺(6.69g， 41mmol)和 DIPEA(17.9mL， 103mmol)在CH2Cl2(150mL)+的溶液。将反应混合物在 0。C搅拌L5h，然后用CH2Cl2稀释，用NaHC03溶液洗涤。将有机层用 MgS04干燥，蒸发，得到标题化合物，为黄色油ESIMS: [M+H+NH3+=207; ^画匪R (400 MHz, CDC13): S=7.4 - 7.1 (m， 4H)， 4.52 (s， 2H)， 1.34 (s， 9H)。
f) (3aR、7S、7aR"-7-(4-溴-爷基)-3-(3-叔丁基-节基)-5，5-二氧代-六氩 -1-氧杂-5>^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
在氩气下向1-叔丁基-3-异氰酰甲基-苯(8.38， 44mmol)和DBU(0.57g, 3.7mmol)在ACN(50mL)中的溶液加入(3S、4R"-3-(4-溴-节基)-l，l-二氧代 -l，2，3，4-四氩-lV6、噻喃-4-醇(12，0g， 37mmo1)。将反应混合物在60。C搅 拌16h。滤出沉淀的无色结晶，用冷ACN和Et20洗涤，干燥TLC(己烷 /EtOAc 1:1): Rf=0.46; ESIMS: [M+H+NH3+=523， 525; ，H-匪R (400 MHz， DMSO-d6): 3=7.55 (d， J=7 Hz， 2H)， 7.39 (s， 1H)， 7.4-7.2 (m， 4H)， 7.14 (d， J=7 Hz， 1H)， 4.57 (m， 2H)， 4.13 (m， 2H)， 3.58 (m， 2H)， 3.19 (t， J-14 Hz， 1H)， 3.02 (d， J=14 Hz， 1H)， 2.78 (m， 3H)， 1.28 (s, 9H)。
g) (3S、4R、5R"-3-(4-溴-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-l，l-二氧代-六 氯-1^*6*-漆喃-4-醇
向(3aR、7S、7aR"-7-(4-溴-千基)-3-(3-叔丁基-千基)-5，5-二氧代-六氢 画l國氧杂誦5V6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(11.9g, 23.4mmol)在二嗜、烷/水5:2 (300mL)中的混悬^口入Ba(OH)2x8H2O(38.1g， 117mmo1)。将该混合物
在回流下搅拌36h，然后加至NaH2P04水溶液。将该混合物用 EtOAc/THF(3:l)萃取。将合并的萃取物用MgS04干燥，蒸发，从 EtOAc/Et20中结晶后得到标题化合物，为无色固体[TLC(EtOAc): Rf=0.54; ESIMS: [M+H+=480， 482; !H-NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8=7.49 (d， J=7 Hz， 2H)， 7.28 (s， 1H)， 7.2 (m， 4H)， 7.07 (d， J=7 Hz， 1H), 5.38 (s， 1H)， 3.74 (m， 3H)， 3.18 (m， 1H)， 3.05 (m， 3H)， 2.83 (m， 1H)， 2.75 (dd， J=13， 8 Hz， 1H)， 2.67 (m， 1H)， 2.65 (dd， J=13， 7 Hz， 1H)， 2.52 (s， 1H)， 1.21 (s， 9H)。
h) [(3R、4R、5S"-5-(4-溴-千基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃 -3-基H3-叔丁基-千基)-絲甲酸叔丁酯
向(3S 4R、5R"-3-(4-溴-千基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-l，l國二氧代隱六 氢画lV6、噻喃-4-醇(11.0g， 22.8mmol)和賺3 (3.6mL, 25.1mmol)在 ACN/THF 2:l(200mL)中的混悬液加入(Boc)20 (7.6g， 34.2mmo1)。将该混 合物在55。C搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物通过快速色镨法在硅胶上纯化 (己烷/EtOAc5:l至3:1)，得到产物，为无色固体[TLC(己烷/EtOAc 3:1): Rf=0.24; ESIMS: [M+H画55+=524， 526; 'H画NMR (400 MHz, CDC13): S=7.43 (d， J=7 Hz， 2H)， 7.35 (d， J=7 Hz， 1H)， 7.24 (m， 2H)， 7.01 (m， 3H), 6.0 (s， 1H)， 4.40 (m， 2H)， 4.16 (m， 1H)， 3.70 (m， 1H)， 3.57 (m， 1H)， 3.3 (t， J=13 Hz, 1H)， 2.77 (dd， J=13， 8 Hz,lH)， 2.68 (m， 2H)， 2.57 (dd， J=13， 7 Hz, 1H)， 2.12 (in, 1H)， 1.53 (s, 9H)， 1.33 (s， 9H)]。
i) [(3R、5SO-5-(4-溴-千基)-l，l，4-三氧代-六氢-lV6、噻喃-3-基H3-叔 丁基-节基)-氨基甲酸叔丁酯
向[(3R、4R、5S，5-(4-溴-爷基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃 -3-基-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(9.28， 15.6mmol)在CH2C12 (300mL) 中的溶液加入Dess Martin试剂(l(Ug， 23.5mmol)。将该混合物在25°C搅 拌16h，然后加到NaHC03水溶液中。将过量的Dess Martin试剂用Na2S203 破坏。有机相用MgS04干燥，蒸发。将残余物通过快速色镨法在硅胶上纯 化(己烷/EtOAc 3:1)，得到标题化合物，为无色无定形固体[TLC(己烷 /EtOAc3:l): Rf=0.33; ESIMS: [M + H - 55]+=522， 524。
j) [(311*，48*，58*)-5-(4-溴-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃画3-基H3-叔丁基-苄基)-HJ^甲酸叔丁酯
在-50。C和氩气下，向Ca(BH4)2央二-THF复合物(1.44g， 6.6mmol)在 无水THF(100mL)中的溶液加入[(3R、5S"-5-(4-溴-节基)-l，l，4-三氧代-六 氢-1^*6*-噻喃-3-基-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.2g ， 5.5mmol)在 THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在-50。C搅拌0.5h,然后倾入到 NaH2P04水溶液中。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将残余物通过快速色i普法在硅胶上纯化(己 烷/EtOAc 3:1)，得到标题化合物，为无色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.57; ESIMS: [M+H - 55]+=524， 526]。
k) [(3R，4S，5S)-5-(4-叠氮基-千基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃 -3-基-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
向[(3R、4S、5S"-5-(4-溴-千基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-3-基H3-叔丁基-千基)-氨基甲酸叔丁酯(L3g， 2.2mmol)在EtOH/H20 7:3 (45mL)中的溶液加入抗坏血酸钠(0.044g， 0.22mmo1) 、 Cul(0.086g ， 0.44mmo1)、 (1S，2S)-N，N，-二曱基-环己烷-l，2-二胺(0.096g， 0.66mmol)和叠 氮化纳(0.44g， 6.6mmo1)。将反应混合物在回流下加热9h，然后加到冷盐 水中。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)，通过硅 胶柱塞过滤，蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.54; ESIMS: [M + H画Boc+=443。
1) [(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-苄基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-l^^噻喃陽3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在25。C将[(3R，4S，5S)-5-(4-叠氮基-苄基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢 -11*6*-噻喃-3-基-(3-叔丁基-节基)-氨基甲酸叔丁酯(3.658， 6.7mmol)在 MeOH (100mL)中的溶液用10% Pd/C(0.16g)氩化(latm， H2) lh。用硅藻 土滤出催化剂，蒸发滤液，得到外消旋的标题化合物。通过制备型色语法 在Chiralpak AD-H柱上用己烷/EtOH(l:l)分离该外消旋物，得到光学纯的 (3S，4R，5R)-和(峰2) (3R，4S，5S)-化合物，为无色固体[TLC(己烷/EtOAc:1): Rf=0.19; ESIMS: [M + H - Bocf=417; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 8=7.4-7.2 (m， 3H)， 7.08 (d， J=7 Hz， 1H)， 6.87 (d， J=7 Hz， 2H)， 6.61 (d， J=7 Hz， 2H)， 4.65 (m， 1H)， 4.25 (m， 1H)， 3.8-2.2 (m， IOH)， 1.49 (s， 9H)， 1.32 (s， 9H)。
m) (3IMS，5S)-3-(3-叔丁基-千基氨基)-5-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-节 基]-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐
向[(3议，48，58)-5-(4-氨基-千基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-11*6*噻喃-3-基-(3-叔丁基-千基)-氨基甲酸叔丁酯(0.08g， 0.15mmol)和4，6-二氯-嘧啶 (0.035g, 0.23mmol)在iPrOH (2mL)中的溶液加入1N HCl/iPrOH(0.1mL)。 将该混合物在孩i波炉中于120"C加热lh，然后用NaHC03水溶液碱化， 用EtOAc/THF(3:l)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥， 蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上(己烷/EtOAc l:l至EtOAc)纯化 后，获得游离碱形式的纯标题化合物，为淡黄色固体。将该游离碱化合物 溶解于THF，用1NHC1/Et20(2当量)转化成二盐酸盐。用Et;rO研磨后， 获得此盐，为米色固体[TLC(EtOAc): Rf=0.30; ESIMS: [M + H]+=529， 531; ^画匪R (400 MHz, CD3OD): 6=8.45 (s， 1H)， 7.64 (s， 1H)， 7.55 (d， J=7 Hz， 2H)， 7.43 (t， J=7 Hz， 1H)， 7.35 (d， J=7 Hz， 1H)， 7.24 (d， J=7 Hz， 2H)， 6.84 (s， 1H)， 4.37 (d， J=14 Hz， 1H)， 4.32 (d， J=14 Hz， 1H)， 3.8 - 3.4 (m， 4H)， 3.33 (m， 1H)， 3.14 (m， 1H)， 2.82 (m， 1H)， 2.53 (dd， J=14， 12 Hz， 1H)， 2.25 (m， 1H)， 1.36 (s， 9H)。
实施例52至54:表3中的所有式I化合物可以使用类似于实施例51 中所用方法制备。 表3
m/z [M + H十
实施例式I化合物 保留时间(HPLC)
52 (3R，4S,5S)醫3-(3-叔丁基画苄基絲)曙l，l画 571
二氧代-5-[4-(6-苯基-嘧咬-4-基^J0-苄1.60 miii
基]-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
53 (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-苄基氨 551 基)_5_4-(2-异丙基-6-甲基-嘧咬-4-基氨 1.63 min 基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃 -4-醇盐酸盐
54 (3R，4S，5S)-3陽(3-叔丁基画节基氨 571、 573 基)_5_[4_(6-氯-2-异丙基-嘧啶-4-基絲)-1.93 min 苄基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
实施例55: (311，48，58)-3-(3-叔丁基-节基氨基)-5-[4-(6-甲基-吡咬-2-基 #^)-苄基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
在氩气下向(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-节基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6论 噻喃-3-基-(3-叔丁基-千基)-氨基曱酸叔丁酯(0.08g， 0.15mmol)在二喷、烷 (3mL)中的溶^r入NaOtBu(0.023g， 0.23mmo1)。将反应混合物在100。C 加热0.5h，然后冷却至室温，继而添加(2'-二环己基膦基(phosphanyl)-联苯 基-2-基)-二甲基-胺(0.012g， 0.03mmo1)、 2-氯-6-甲基-吡啶(0.04g， 0.3mmo1) 和Pd2(dba)3(0.014g， 0.015mmo1)。将脱气的混合物在100。C搅拌2h，然 后加至冷Na2C03溶液中。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层用 盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将残余物通过快速色镨法在珪胶上纯化 (己烷/EtOAc 10:1至EtOAc),得到标题化合物，为淡黄色泡沫 [TLC(EtOAc): Rf=0.40; HPLC: R产1.37min; ESIMS: [M+H+=508; ^画NMR (600 MHz， DMSO-d6): S=10.4 (s， 1H)， 9.78 (s， 1H)， 9.0 (s， 1H)， 7.92 (dd， J=8， 7 Hz， 1H)， 7.64 (s， 1H)， 7.43 (m， 1H)， 7.37 (m， 2H), 7.3 - 7.2 (m， 4H)， 7.0 (d， J=7 Hz， 1H)， 6.9 (d， J=7 Hz， 1H)， 4.26 (m， 2H)， 3.87 (dt， J=14， 4 Hz， 1H)， 3.68 (t， J=10 Hz， 1H)， 3.60 (dd， J=14， 13 Hz， 1H)， 3.30 (t， J=14 Hz， 1H)， 3.24 (m， 2H)， 2.76 (dt， J=14， 4 Hz， 1H)， 2.62 (d， J=7 Hz， 1H)， 2.49 (s, 3H)， 2.46 (dd， J=14， 3 Hz， 1H), 2.09 (m， 1H)， 1.29 (s， 9H)。
实施例56至58:表4中的所有式I化合物可以使用类似于实施例55 中所用方法制备。 表4
实施
例
56
57
58
式I化合物
(3R,4S，5S)曙3-(3國叔丁基-千基^J0画5曙(4-[4-(4國
氟-苯基)-吡咬-2画基絲國苄基}誦1，1-二氧代画
六氢-11*6*-蓬喃-4-醇二盐酸盐
(3S，4S，5R)-3-[4画(联苯基國3-基^jL)誦节
基-5-(3-叔丁基-节基^J0-l，l-二氧代-六氢
-1人*6*-蓉喃-4-醇二盐酸盐
(3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-节基"tJ0-l，l-二氧
代-5-[4-(5-苯基-峻溱-3-基M)-苄基-六氢
-1^*6*-噢喃-4-醇三氟乙酸盐
m/z [M + H十 保留时间 (HPLC) 588
1.71 min 569
2.22 miii 571
1.72 min
实施例59: (3R，4S，5S)-3-(3-叔丁基-千基絲)-5-H-[5-(4-氟-苯基)-异喁 唑-3-基氨基-节基}-1,1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
a) (3_叔丁基-节基)-((311，48，58)-5-{4-[3-(4-氟-苯基)_3-氧代-丙酰基氨 基1-千基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向(3R，4S，5S)-5-(4-氨基-爷基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6女 噻喃-3-基]-(3-叔丁基-千基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g， 1.9mmol)在甲苯/DMF 3:l(20mL)中的溶'W口入3曙(4-氟-苯基)-3-氧代曙丙酸甲酯(0.39g， 19mmo1)。 将反应混合物在回流下加热3h，然后冷却，用NaH2P04水溶液稀释，用 EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将残 余物通过快速色镨法在珪胶上纯化(甲苯/EtOAc2:l)，得到标题化合物，为 微红色泡沫[TLC(甲苯/EtOAc 1:1): Rf=0.41; ESIMS: [M+H+NH3+=698; HPLC: Rf2.38min。
b) (3陽叔丁基-苄基)-((311，48，58)-5-{4-[(2)画3-(4陽氟-苯基)-1-巯基曙3-氧代-丙烯基氨基-千基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔 丁酯
向(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-(4-[3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酰基氨 基1-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1>^6*-噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 (1.02g, 1.5mmol)在CH2C12 (30mL)中的溶紗入Lawesson试剂(1.13g， 2.7mmo1)。将反应混合物在25。C搅拌36h，然后用NaH2P04水溶液稀释， 用CH2Ch萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将 残余物通过快速色i普法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 2:1),得到标题化合物， 为黄色固体[TLC(己烷/EtOAcl:l): Rf=0.38; ESIMS: [M+H+=697]。
c) (3-叔丁基-节基H(3R，4S，5S)-5-(4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-l-曱基硫基-3-氧代-丙烯基氨基-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-3-基)-氨基曱 酸叔丁酯
在0-5。C和氩气下，向(3-叔丁基-节基)-((3R，4S，5S)-5-(4-[(Z)-3-(4-氟-苯基)-1-巯基-3-氧代-丙烯基氨基]-千基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1><*6*-噻 喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.55g， 0.78mmol)在THF(7mL)中的溶液加入 NaH (0.031g 60%,在油中，0.78mmol)。搅拌15min后，加入曱Jj^(0.113g， 0.78mmol)在THF(lmL)中的溶液。搅拌lh后，将该混合物倾入到10%的 NH4CI水溶液中。将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 用MgS04干燥，蒸发。将残余物通过快速色i普法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 2:1)，得到标题化合物，为黄色固体[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.44; ESIMS: [M+H+=711; HPLC: R产2.66min]。
d) (3-叔丁基-千基)-((311，48，58)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-异噍唑-3-基氨基-苄基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1> *6*-噻喃-3-基)-絲曱酸叔丁酯
向(3-叔丁基-千基)-((31^，48，58)-5-{4-[(2)-3-(4-氟-苯基)-l-甲基硫基-3-氧代-丙烯基氨基]-千基}-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-3-基)-氨基曱 酸叔丁酯(0.078g， 0.107mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入盐酸羟胺 (0.015g， 0.214mmol)和Na2CO3(0.025g， 0.235mmol)。将反应混合物在70oC
搅拌2,5h，用NaH2P04水溶液稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用 盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将残余物通过快速色语法在硅胶上纯化 (己烷/EtOAcH)，得到标题化合物，为黄色固体[TLC(己烷/EtOAcl:l): Rf=0.32; ESIMS: [M+H+=678; HPLC: R产2.59min。
e) (3议，48，58)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-异喷、唑-3-基 氨基卜苄基}-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇盐酸盐
将(3-叔丁基-苄基)-((3R，4S，5S)-5-(4-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基氨基-节基)-4-羟基-l，l-二氧代-六氢-lV6、噻喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.016g， 0.018mmol)在4N HO/二 悉烷(0.5mL)中的溶液在25。C搅拌lh。将该反应 混合物蒸发，干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体[ESIMS: [M + H+=578; HPLC: R产2.05min。
实施例60: (3R，4S，5S)-3-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-5-[4-(6-氯画 嘧咬-4-基^)-节基-1，1-二氧代-六氢-1>^6*-噻喃-4-醇二盐酸盐
a) l-叔丁基-3-(l-异氰酰-环丙基)-苯
在0-5。C和氩气下，向碳酸二-(三氯曱基)酯(4.05g， 13.5mmol)在 CH2Cl2(100mL)中的溶液历经lh加入l-(3-叔丁基-苯基)-环丙胺(2.55g, 13.5mmol)和DIPEA(5.86mL， 13.5mmol)在CH2C12 (100mL)中的溶液。在 0°C搅拌lh后，将反应混合物用冷NaHC03溶液洗涤，用MgS04干燥， 蒸发。使该暗黄色油粗产物未经进一步纯化即反应[TLC(己烷/EtOAc 3:1): Rf=0.70; ESIMS: [M + H + NH3+=233。
b) (3aR 7S、7aR"-7-(4-溴-节基)-3-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基-5，5画二 氧代-六氢-1-氧杂-5^*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮
向1-叔丁基-3-(1-异氰酰-环丙基)-苯(2.62g ， 12.2mmo1)和 (3S、4R"-3-(4-溴-节基)-l，l-二氧代-l，2，3，4-四氢-lV6、噻喃-4-醇(3.17g， 10mmol)在ACN(20mL)中的混悬液中加入DBU(0.19mL， 1.2mmo1)。将该 混合物在50°C搅拌16h。冷却后，将结晶的产物滤出，用冷ACN/Et20 (1:1) 洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色结晶[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.67; ESIMS: [M+H+NH3=549，551; 'H-匪R (400 MHz， DMSO-d6): S=7.56 (d， J=7 Hz， 2H)， 7.43 (s， 1H)， 7.3-7.2 (m， 5H)， 4.38 (m， 1H)， 4.26 (m， 1H)， 3.3 -2.6 (m， 7H)， 1.43 (m， 2H)， 1.24 (s， 9H)， 1.05 (m， 2H)。
c) (3S 4R、5R"-3-(4-溴-苄基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-l，l-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇
从(3aR、7S,7aR"-7-(4-溴-千基)-3-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基-5,5-二 氧代-六氢-1-氧杂-51*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(OH)2 x 8 H20开始，使 用类似于实施例51g所用方法制备标题化合物[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.34; ESIMS: [M + H+=506, 508; !H-匪R (400 MHz, CDC13): &=7.47 (d, J=8 Hz， 2H)， 7.26 (m， 3H), 7.07 (d， J=8 Hz， 2H)， 7.0 (d， J=7 Hz， IH)， 3.62 (s， IH)， 3.2 - 2.5 (m， 8H)， 2.27 (m， IH)， 1.96 (s， 1H)， 1，33 (s， 9H)， 0.95 (m， 4H)。
d) (3S、5I^)-3-(4-溴-千基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基^J^]-l，l-二氧 代-四氢_1>^*6*-噻喃-4-酮
在-78。C和氩气下，向草酰氯(0.92mL， 9.8mmol)在CH2C12中的溶液 加入DMSO(1.08mL， 14.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在-78。C搅拌 10min后，加入(3S 4R、5R"-3-(4-溴-千基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨 基]-l，l画二氧代-六氢-lV6、噻喃-4-醇(1.72g， 2.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中 的溶液。在-70。C搅拌45min后，在-70。C加入1-乙基旅咬(3.8mL， 27mmo1)。 将反应混合物在-70。C搅拌30min，在-40。C搅拌lh，然后倾入冷柠檬酸 溶液中。将该混合物用NaOH碱化，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用 5。/。K2C03溶液和水洗涂，用MgS04干燥，蒸发。使所得粗产物未经进一 步纯化即反应[TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.62; ESIMS: [M+H]+=504， 506。
e) (38*，48*，5议*)-3-(4-溴-千基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
在画60。C和氩气下，向(3S、5R"-3-(4-溴-千基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-1，1-二氧代-四氢-11*6*-噻喃-4-酮(1.368， 2.65mmol)在无水 THF中的溶液加入LiAlH4(0.033g， 0.79mmo1)。将反应混合物在-40。C搅
拌0.5h。添加水(0.04mL)、 4N NaOH(0.05mL)和水(0.1mL)后，将该混合物 搅拌0.5h，然后用硅藻土过滤。蒸发滤液。将残余物通过快速色i普法在硅 胶上纯化(己烷/EtOAc 2:1至1:1)，得到次要产物(3S、4R 5R"-异构体 [TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf-0.34和主要产物即标题化合物，为黄色油 [TLC(己烷/EtOAc 1:1): Rf=0.16; ESIMS: [M + H+=506, 508; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6 + TFA): 5=7.71 (s， IH)， 7.53 (d， J=7 Hz， IH)， 7.46 (d， J=8 Hz， 2H)， 7.43 (d， J=8 Hz， IH)， 7.39 (t， J=8 Hz， IH)， 7.11 (d， J=8Hz， 2H), 3.61 (m， IH)， 3.37 (t， J=13 Hz， IH)， 3.33 (t， J=10 Hz， 1H), 3.19 (t， J=13 Hz， IH)， 3.02 (m， 2H)， 2.74 (m， IH)， 2.51 (m, IH)， 2.04 (m， IH)， 1.47 (m， IH)， 1.32 (m， 2H)， 1.28 (s， 9H)， 1.01 (m， IH)]。
f) (3S、4S、5R"-3-(4-叠氮基-千基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨 基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
向(3S、4S、5R"-3-(4-溴-苄基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-4-醇(0.88g， 1.7mmol)、抗坏血酸钠(0.034g， 0.17mmol)和Cul(0.066g， 0.34mmol)在EtOH/H20 7:3(40mL)中的溶W口 入(lS，2S)-N，N，-二甲基-环己烷画l，2画二胺(0.074g，0.51mmol)和NaN3(0.339g， 5.1mmol)。将反应混合物在回流、氩气下加热5h。添力p EtOAc后，有机 层用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，蒸发。将残余物通过快速色镨法在硅 胶上纯化(己烷/EtOAc3:l至12),得到标题化合物，为淡黄色泡沫[TLC(己 烷/EtOAc 1:1): Rf=0.17; ESIMS: [M+H]+=469; 1H-NMR (600 MHz， DMSO-d6): 8-7.42 (s， 1H)， 7.22 (m， 2H)， 7.19 (d， J=8 Hz， 2H)， 7.15 (d， J=7 Hz， 1H)， 7.04 (d， J=8 Hz， 2H)， 5.13 (d， J=6 Hz， 1H)， 3.15 (s， 1H)， 3.08 (dd， J=13， 3 Hz， 1H)， 3.05-2.95 (m， 2H)， 2.94 (t， J=13 Hz， 1H)， 2.89 (t， J=13 Hz， 1H)， 2.79 (m， 1H)， 2.53 (m， 1H)， 2.42 (dd， J=13， 10Hz， 1H)， 1.96 (m， 1H), 1.27 (s， 9H)， 1.03 (m， 1H), 0.88 (m， 1H)， 0.84 (m， 1H)， 0.71 (m， 1H)。
g) (3S，4S，5R)-3-(4-氨基-节基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-l，l-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇
将(3S、4S、5R"-3-(4-叠氮基-节基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨 基-1,1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇在MeOH(20mL)中的溶液在25。C用 10。/oPd/C(0.0Sg)氢化(latm， H2) lh。用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，得 到外消旋的标题化合物，为淡黄色油。通过制备型色谱法在Chiralpak AD-H柱上用己烷/EtOH(l:l)将此外消旋物分离，得到光学纯的(3R,4R，5S)-异构体和(如峰 22)光学纯的(3S，4S，5R)-异构体，为无色泡沫[TLC(己烷 /EtOAc 1:2): Rf=0.20; ESIMS: [M + H]+=443;力-匪R (400 MHz, CDC13): 5=7.41 (s， 1H)， 7.31 (m， 2H)， 7.20 (d， J=7 Hz， 1H), 6.92 (d， J=7 Hz， 2H)， 6.61 (d， J=7 Hz， 2H)， 3.63 (s, 2H)， 3.22 (m， 1H)， 3.03 (dd， J=13， 3 Hz， 1H)， 2.81 (m， 2H)， 2.55 (m， 3H)， 2.26 (m， 2H)， 1.64 (s, 2H), 1.34 (s， 9H)， 1.10 (m， 2H)， 0.89 (m， 2H)。
h) (3R，4S，5S)-3-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基卜5-[4-(6-氯-嘧啶-4-基 ^)-苄基-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐
向(3S，4S，5R)-3-(4-氨基-苄基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基-l，l-二氧代-六氢-1^6、噻喃-4-醇(0.025g， 0.055mmol)和4，6-二氯-嘧咬 (0.025g ， 0.165mmo1)在 iPrOH (2mL)中的溶液加入 0.5N HCl/iPrOH(0.1mL)。将反应混合物在微波炉中加热至120°C达1.4h,然后 蒸发。残余物通过快速色语法在硅胶上纯化(己烷/EtOAc/含2N NH3的 EtOH， 50:50:1至0:99:1)后，获得游离碱形式的标题化合物，为淡黄色固 体。将此游离碱溶解于THF，用IN HCl/Et20(2当量)转化成二盐酸盐。 用Et20研磨后，获得该二盐酸盐，为白色固体[TLC(EtOAc): Rf=0.52; HPLC: R产1.83min; ESIMS: [M+H+=555， 557; iH-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 6=10.04 (s， 1H)， 9.09 (s， 1H)， 9.32 (s, 1H)， 8.48 (s， 1H)， 7.76 (s, 1H)， 7.56 (d， J=7 Hz， 1H)， 7.52 (d， J=8 Hz， 2H)， 7.42 (d， J=8 Hz, 1H)， 7.38 (t J=8 Hz， 1H)， 7.13 (d， J=7 Hz， 2H)， 6.89 (s， 1H)， 5.97 (s， 1H)， 3.59 (m， 1H)， 3.48 (m， 2H)， 3.19 (t， J=14 Hz， 1H)， 3.10 (dd， J=13， 3 Hz, 1H)， 3.01 (t， J=13 Hz， 1H)， 2.69 (dt， J=14， 3 Hz， 1H)， 2.45 (dd， J=14， 10 Hz， 1H)， 1.99 (m， 1H)， 1.47 (m， 2H)， 1.34 (m, 1H), 1.27 (s， 9H)， 1.00 (m, 1H)。
实施例61: (3R，4S，5S)-3-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基卜5-{4-[6画(4-氟-苯基)-嘧咬-4-基#^-苄基}-1，1-二氧代-六氢-11*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐
从(3S，4S，5R)-3-(4-氨基-千基)-5-[l-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基H，l-二氧代-六氢-1^*6*-噻喃-4-醇和4-氯-6-(4-氟-苯基)-嘧啶开始，使用实施例 60h所用类似方法制备标题化合物，为白色固体[HPLC: R产1.68min; ESIMS:M+H+=615。
权利要求
1、游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物其中R1是氢；卤素；(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C6-10)芳基-(C1-8)烷基，其芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；杂芳基或杂环烷基，该基团是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；氨基羰基，其氨基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基和苄基的取代基单-或二-取代，苄基的苯基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C1-8)烷基，其被吡咯烷基或噁唑烷基单取代，该吡咯烷基或噁唑烷基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:氧代、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；R2是氢；卤素；羟基；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷基氨基；或者芳基氨基或杂芳基氨基，其芳基或杂芳基部分是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:卤素、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基以及杂芳基或芳基，该杂芳基或芳基是未取代的或者被选自下组的取代基单-、二-或三-取代:羟基、卤素、(C1-8)烷基、卤素-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素-(C1-8)烷氧基、羟基-(C1-8)烷基和(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；R3是氢；卤素；(C1-8)烷基；或苄基，其苯基部分是未取代的或者被选自(C1-8)烷基的取代基单-、二-或三-取代；R4是氢；或卤素；R5和R6一起是氧代；或者均不存在；R7和R8一起是氧代；或者均不存在；<u>或者</u>R9是羟基；且R10是氢；或羟基；<u>或者</u>R9和R10一起是氧代；<u>或者</u>R11是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且R12是氢；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；<u>或者</u>R11和R12与它们所连接的碳原子一起是(C3-8)环烷基，其中一个-CH2-基团可以被-O-替换；X是O；或CH2；且<u>或者</u>R是下式的基团其中R13是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；R14是氢；羟基；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；卤素-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷基羰基；或(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；Y是CH；或N；且Z是CH；或N；<u>或者</u>R是下式的基团其中R15是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；R16是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤素-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或者(C3-8)环烷基，其是未取代的或者被选自卤素和(C1-8)烷基的取代基单-、二-、三-或四-取代；且T是O；或S。
2、制备如权利要求1定义的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物 的方法，其包括如下步骤a)为了制备其中R 是氢的式I化合物，使下式化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(ii)，其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Ri。和X如对式I所定义， 与其中R12和R如对式I所定义的式(O"C(Ru)R (III)化合物反应，随后使 该反应混合物与氬化试剂如NaBH3CN作用，或者b)为了制备其中R9是羟基且Ru)是氢的式I化合物，使下式化合物 <formula>formula see original document page 5</formula>其中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R7、 R8、 R10、 R 、 R12、 R和X如对式 I所定义，与氢氧化钡反应，或者C)为了制备其中R2是取代氨基的式I化合物，使其中R2是未取代氨 基的式I化合物转化成其中R2是取代氨基的式I化合物，例如通过与相应的卣化物反应，在各种情况下任选继之以还原、氧化或官能化所得化合物和/或裂解任 选存在的保护基团，以及以游离碱形式或^口成盐形式回收由此获得的式 I化合物。
3、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合 物，用作药物。
4、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合 物，用于治疗与P-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管病症。
5、 药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求l定义的游离碱形 式或药学可接受酸加成盐形式的化合物和药学载体或稀释剂。
6、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合 物作为药物用于治疗与p-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管 病症的用途。
7、 如权利要求1定义的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式的化合 物在制备用于治疗与P-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关的神经学或血管病 症的药物中的用途。
8、 在需要这类治疗的对象中治疗与(5-淀粉状蛋白产生和/或聚集相关 的神经学或血管病症的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的如权利要 求1定义的游离碱形式或药学可接受i^^成盐形式的化合物。
9、 一种组合，其包括治疗有效量的如权利要求l定义的游离碱形式或 药学可接受酸加成盐形式的化合物和第二种药物物质，用于同时或相继施 用。
全文摘要
本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的新的式(I)杂环化合物，其中所有变量如说明书中所定义，其制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。
文档编号C07D335/02GK101384580SQ200780005530
公开日2009年3月11日 申请日期2007年2月14日 优先权日2006年2月14日
发明者C·麦卡蒂, H·莫彼茨, H·鲁伊格尔, J-M·龙多, M·廷特尔诺特-布洛莱伊 申请人:诺瓦提斯公司