专利名称：熔体乳化的制作方法
技术领域：
本发明总体涉及胶体和其他体系，其可以包括胶体颗粒和/或其他类型的颗粒。
背景技术：
胶体体系通常包括分散在第二相内的第一相。例如，一种胶体体系是在第一流体分散在与该第一流体通常不混溶的第二流体中时存在的流体状态(例如乳液)。常见乳液的实例是水包油和油包水型乳液。多重乳液是由多于两种流体形成的和/或由两种或更多种流体以比典型的双流体乳液更复杂的方式布置形成的乳液。例如，多重乳液可以是油包水包油乳液(“o/w/o”)，或水包油包水乳液(“w/o/w”)。多重乳液受到特别的关注，因为其在药物递送、油漆、油墨和涂料、食品饮料、化学分离以及保健美容辅助等领域中具有当前的和潜在的应用。通常，在另一液滴内的液滴的多重乳液是使用二级乳化技术制备的，其可以包括通过混合施加剪切力以降低在乳化过程中形成的液滴尺寸。也使用其他方法，如使用例如多孔玻璃膜的膜乳化技术，来制备水包油包水乳液。还使用了微流体技术，以利用包括两个或更多个步骤的工序在液滴内产生液滴。例如，参见Link等人于2004年4月9日申请的名称为 “Formation and Control of Fluidic Species” 的国际专利申请 PCT/US2004/010903，其于 2004 年 10 月 28 日作为 W02004/091763 公布，或 Stone 等人于 2003年6月30日申请的名称为“Method and Apparatus for Fluid Dispersion”的国际专利申请PCT/US03/20542，其于2004年I月8日作为W02004/002627公布，两者分别通过参考引入本文。发明概述本发明总体涉及胶体体系，其可以包括胶体颗粒和/或其他类型的颗粒。在一些情况中，本发明的主题在一些情况下包括一个或多个体系和/或制品的相互关联的产品、对特定问题的备选解决方案和/或多种不同用途。本发明的一个方面总体涉及包含至少部分为固体的外部相、和内部相的胶体颗粒，该至少部分为固体的外部相包封该内部相，其中该至少部分为固体的外部相具有大于(TC的熔化温度。在另一方面，本发明总体涉及具有小于约Imm的平均直径的颗粒。在一些实施方案中，该颗粒包含至少部分为固体的外部相、和内部相。在某些情况中，该至少部分为固体的外部相部分或完全包封该内部相。在一些情况中，该至少部分为固体的外部相具有大于约O°c的熔点。本发明的再一方面总体涉及一种方法，其包括将外部流体与内部相结合,该内部相包含试剂；形成多重乳液，其中该试剂的至少90%包封在该多重乳液的液滴中。在本发明的另一方面，该方法总体涉及以下行为提供第一流体和第二流体，用该第一流体围绕该第二流体的至少一部分以形成多重乳液；固化该第一流体的至少一部分以形成胶囊。在某些实施方案中，该第二流体包含组分，在一些情况中，该组分的至少90%部分或完全包封在该胶囊内。在一组实施方案中，该第一流体和第二流体可以是至少部分不混溶的。本发明的又一方面总体涉及一种方法，其包括提供包含外部相和内部相的液滴，该外部相包封该内部相，其中该外部相具有大于o°c的熔化温度；和通过改变温度固化外部相的至少一部分。
依照另一方面，该方法包括以下行为提供具有小于约1_的平均直径的液滴；和通过改变该液滴的温度固化外部相的至少一部分以产生胶囊。在一些实施方案中，该液滴包含外部相和内部相，在一些情况中，该外部相部分或完全包封该内部相。在某些情况中，该外部相具有大于o°c的熔化温度。本发明的再一方面总体涉及一种方法，其包括提供包含至少部分为固体的外部相和内部相的胶体颗粒，该至少部分为固体的外部相包封该内部相，其中该至少部分为固体的外部相具有大于0°c的熔化温度；从该胶体颗粒中释放试剂，其中从液滴中释放该试剂包括熔化该至少部分为固体的外部相。在本发明的又一方面中，该方法包括以下行为提供具有小于约Imm的平均直径的颗粒；和通过熔化该至少部分为固体的外部相从该颗粒中释放组分。依照一些实施方案，该颗粒包含至少部分为固体的外部相和内部相，在一些情况中，该至少部分为固体的外部相部分或完全包封该内部相。在一组实施方案中，该至少部分为固体的外部相具有大于o°c的熔化温度。本发明的另一方面涉及具有围绕液体芯的壳的颗粒，该壳具有大于约0°C的熔化温度。在另一方面，本发明总体涉及具有围绕至少一个液体芯的壳的颗粒。在一些实施方案中，该颗粒具有小于约Irnm的平均直径。在某些情况中，该壳具有大于约(TC的熔化温度。本发明的另一方面涉及一种方法，其包括将包含内部流体和外部流体的多重乳液暴露于外界温度和压力使得至少一部分外部流体可逆固化。依照另一方面，本发明包括以下行为将包含内部流体液滴和外部流体液滴的多重乳液液滴暴露于外界温度和/或压力使得至少一部分外部流体液滴固化。本发明的再一方面涉及一种方法，其包括在第一温度和第一压力提供包含内部流体和外部流体的多重乳液；和将该多重乳液暴露于足以使该内流体和外部流体之一至少部分固化的第二温度和第二压力，其中(I)第一温度和第二温度不同和/或(2)第一压力和第二压力不同，其中在将该多重乳液暴露于第二温度和第二压力之后，该多重乳液暴露于第一温度和第一压力使该多重乳液的固化部分熔化。依照又一方面，该方法包括以下行为在第一温度和第一压力提供包含内部流体液滴和外部流体液滴的多重乳液液滴；和将该多重乳液液滴暴露于足以使该内流体液滴和外部流体液滴之一至少部分固化的第二温度和/或第二压力。在一些情况中，第一温度和第二温度不同和/或第一压力和第二压力不同。在某些实施方案中，在将该多重乳液液滴暴露于第二温度和/或第二压力之后，该多重乳液液滴暴露于第一温度和第一压力能够使该多重乳液液滴的固化部分熔化。在结合附图
考虑时，从以下对本发明的各种非限制实施方案的详细描述中，本发明的其他优点和新颖特征将变得显然。在其中本实施方案和通过参考引入的文件包括相矛盾和/或不一致的内容的情况中，将以本说明书为准。如果通过参考引入的两个或多个文件包括彼此相矛盾和/或不一致的内容，那么将以具有较晚有效日期的文件为准。附图简述将参照附图借助实施例描述本发明的非限制实施方案，该附图是示意性的且不意 于按比例绘制。在附图中，所示的各相同或近似相同的组分通常由同一数值表示。为清楚起见，不是每个组分都在每幅附图中标记，而且在不需要显示就能使本领域普通技术人员理解本发明的情况下也不是本发明的各实施方案的每个组件都显示。在附图中图IA显示了依照本发明的某些实施方案在使用流动聚焦几何构造的微流体装置中形成双重乳液液滴；图IB显示了依照本发明的另一实施方案的微流体装置的示意图；图IC显示了依照本发明的实施方案由双重乳液液滴形成的颗粒中一种或多种组分的包封以及从其中释放的示意图；图2A显示了依照本发明的一种实施方案具有包含脂肪酸甘油酯的固体壳的颗粒的亮场显微镜图像；图2B显示了与图2A中相同区域的荧光显微镜图像；图2C显示了依照本发明的另一实施方案由双重乳液液滴形成的具有脂肪酸甘油酯的固体壳的颗粒在该颗粒在室温储存6个月之后的亮场显微镜图像；图2D显示了与图2C中相同区域的荧光显微镜图像；图3A展示了依照本发明的一种实施方案从脂肪酸甘油酯的颗粒中释放荧光珠的系列荧光显微镜图像；图3B展示了依照本发明的另一实施方案从石蜡颗粒中释放甲苯胺蓝的系列亮场显微镜图像；图3C-3D描述了依照本发明的实施方案从脂肪酸甘油酯混合十六碳烷的颗粒中释放洗衣清洁剂的系列图像；图4A-4E显示了依照本发明的某些实施方案具有包封各种组分的各种壳的某些颗粒；图5A显示了依照本发明的某些实施方案用于产生双孔双重乳液液滴的微流体装置的不意图；图5B显示了依照本发明的一些实施方案的具有分别包含Wright stain (浅色)和若丹明B (深色)的水溶液的两个内部孔室的颗粒的亮场显微镜图像；图5C展示了图5B的干燥的颗粒的SEM (扫描电子显微镜)图像，显示了该颗粒的表面；和图展示了图5B的颗粒的SEM图像,显示了该颗粒的横截面。
发明详述本发明总体涉及胶体体系，其可以包括胶体颗粒和/或其他类型的颗粒。本发明的一个方面总体涉及包括流体液滴的体系，该流体液滴能够至少部分固化，例如形成颗粒。在一些实施方案中，形成了包含包封内部相的至少部分为固体的外部相的颗粒。该内部相可以是任意相，例如固相、液相或气相。在一些情况中，将该液滴的至少一部分外部相固化以形成颗粒，可以提高该颗粒和/或包含该颗粒的胶体体系的稳定性。在一组实施方案中，熔化或液化该颗粒的外部相能够使该内部相中包含的组分释放，和/或使内部相与该颗粒外部的相融合。在一些实施方案中能够控制该外部相的熔化温度以使得该外部相在预设温度以上熔化。在一些实施方案中，该颗粒可以形成为基本上不含辅助稳定剂。在一些实施方案中，可以以较高的效率将组分包封在颗粒内。本发明的其他方面总体涉及该胶体体系(例如包含该颗粒)的制备和使用方法、包括该胶体体系的试剂盒等。胶体体系通常包括至少两个单独的相分散的第一相和连续的第二相。胶体体系的一个实例是乳液，其中该胶体体系的分散相(例如第一流体)和连续相(例如第二流体)都是液体。胶体体系的另一实例是颗粒悬浮液，其中分散相是固体，连续相是液体。在一些实 施方案中，该颗粒悬浮液中的颗粒可以包括在固体颗粒内的液相或其他流体相，如下面更详细讨论的。在一种实施方案中，可以使用例如本文讨论的那些技术将包含在乳液的连续的第二流体内的分散的第一流体(即作为液滴分散在其中)至少部分固化以形成颗粒悬浮液。在某些实施方案中，本发明总体涉及乳液，包括多重乳液，和该乳液的制备或使用方法。此处所用的“多重乳液”描述了在其中包含一个或多个较小流体液滴的较大流体液滴，而该较小的流体液滴在这些液滴中又可以包含甚至更小的流体液滴，这种情况可以重复任意次。例如，在双重乳液中，连续流体可以在其中包含一个或多个液滴，而该液滴又可以在其中包含一个或多个更小的液滴。该更小的液滴可以包含与包含该液滴的连续流体相同或不同的流体。在某些实施方案中，在该多重乳液内进行较大程度液滴包液滴结构的嵌套是可行的。多重乳液能够用于包封组分(例如药物试剂、细胞、化学物质等)。如下所述，在某些实施方案中，能够以大体上精确的重复性形成多重乳液。在一些情况中，组分的包封可以相对定量进行，如本文所述。多重乳液可能在热动力学上是不稳定的，至少在一些情况中，多重乳液内包含的液滴可以在某些情况下通过与其他可混溶的液滴接触或聚结而解体。然而，通过例如在辅助稳定剂(例如表面活性剂)存在下形成该多重乳液能够改善多重乳液内包含的液滴的稳定性。辅助稳定剂的实例如下所述。在一些实施方案中，多重乳液内的液滴可以通过至少部分固化该液滴或一部分该液滴以形成颗粒悬浮液而稳定，其中由于固相的形成至少部分抑制了该液滴的聚结。此外，依照一些实施方案，使颗粒的固化部分返回液相(例如通过熔化该固化部分)能够重新引入该不稳定性。因此，在此处公开的本发明的一些实施方案中，颗粒中的相变因此能够用于引发从该颗粒中释放一种或多种组分。如下面更详细讨论的，利用连续相通过将外部相流体和内部相流体在连续相流体内结合，能够形成多重乳液，其中该外部相流体包封内部相流体，即该外部相流体部分或完全围绕内部相流体。该包封可以是完全或部分的。在一些实施方案中，胶体体系例如多重乳液可以是基本上不含辅助稳定剂的。辅助稳定剂是在添加到多重乳液中时与不添加该辅助稳定剂时相比提高该多重乳液的稳定性的试剂，例如表面活性剂。例如，可以提高该多重乳液的稳定性，使得通过液滴聚结使该多重乳液解体而使所得体系能够不再被认为是多重乳液所需的时间相对更长。例如，该时间量可以是至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少50倍或至少100倍。在一些情况中，该辅助稳定剂可以稳定该多重乳液液滴，使得在至少在至少约I天或I周的时间内不能检测到液滴的不稳定性或聚结。辅助稳定剂的非限制实例包括脱水山梨糖醇单油酸酯或十二烷基硫酸钠。此处关于包含固体外部相和包含组分的非固体内部相的颗粒所用的“基本上不含辅助稳定剂”表示，该颗粒不包含辅助稳定剂或包含比在该颗粒的固体外部相熔化或液化时防止该组分从该颗粒中释放出来所需的量更少的辅助稳定剂，该固体外部相例如在通过将该固体相暴露于能使该固体相熔化的阈温度或熔化温度时熔化或液化，由此使该组分从该颗粒的内部相中释放出来。也就是说，与其中不存在辅助稳定剂的类似颗粒相比，在该颗粒中可以存在的任何辅助稳定剂的存在不会显著改变该阈或熔化温度或者该颗粒释放该组分的其他条件。
在一些实施方案中，可以将一个或多个流体液滴或其部分固化。能够使用用于固化流体液滴使该液滴的至少一部分固化的任意技术。例如，可以将流体液滴或其一部分冷却到低于该液滴部分的熔点或玻璃态转化温度以下，可以利用使该流体部分固化的化学反应(例如聚合反应，在两种流体之间产生固体产物的反应等)等。该固化可以是部分的或完全的，例如可以将该流体液滴的全部相(例如外部相)固化以形成固体，或者可以仅将该相(例如外部相)的一部分固化以形成固体，而该相的其他部分可以保持液态。如本文所述，该固体部分可以是无非晶的或结晶的固体、半固体等。在一种实施方案中，通过将该流体液滴的温度降低到使该流体液滴的至少一种组分达到固态或玻璃态的温度而固化该流体液滴或其一部分。例如，可以通过将该流体液滴冷却到低于该流体液滴的一种组分或一部分的熔化温度或玻璃态转点以下由此使该组分或部分变为固体的温度而将流体液滴或其一部分固化。作为非限制实例，可以在升高温度(例如高于室温，约25°C )形成流体液滴，然后冷却(例如冷却到室温或低于室温的温度);或者可以在室温形成流体液滴，然后冷却到低于室温的温度等。在一些情况中，可以例如通过固化或胶凝该外部流体以形成围绕内部流体的壳而使围绕内部液滴的外部流体部分或其他流体部分硬化。这样能够形成胶囊或颗粒，在一些情况下能够一致性地和/或以单分散的内部液滴形成胶囊或颗粒，和/或在一些情况下能够以一致性地和/或以单分散的外壳形成胶囊或颗粒。在一些实施方案中，可以形成单分散的颗粒。在一些实施方案中，这可以通过外部流体中的相变实现。在各种实施方案中，可以固化整个液滴(包括任意或所有的内部流体)，或者可以仅固化该液滴的一部分(例如可以固化外部流体的一部分)。例如，在一些实施方案中，多重乳液液滴的外部相可以具有与内部相不同的熔化温度，使得该多重乳液液滴暴露于特定的温度时，该多重乳液液滴的外部相可以固化而内部相不会固化，和/或内部相可以固化而外部相不会固化。多重乳液液滴中流体相的相变能够通过例如温度变化而弓I发，在一些情况中，该相变是可逆的。例如，蜡或凝胶可以在使蜡或凝胶保持为液态的温度下用作流体。冷却后，蜡或凝胶能够形成固相，例如得到胶囊或颗粒。在一些情况中，固相可以具有半固体或准固体的性质，例如具有在固体和液体之间的粘度和/或刚度。固相也可以是非晶的或结晶的。因此，例如，可以使用蜡或凝胶在该蜡或凝胶为液态的条件下形成多重乳液液滴(例如通过在高于该蜡或凝胶的熔点的温度形成多重乳液液滴)，然后将该多重乳液液滴冷却以使该蜡或凝胶至少部分固化，例如使该蜡或凝胶的至少一部分变成固体。例如，如果蜡或凝胶形成为多重乳液液滴的外部相，在将该蜡或凝胶冷却以使该蜡或凝胶至少部分固化时，可以形成胶囊或颗粒，在此情况中该蜡或凝胶包封或围绕内部流体。蜡或凝胶的非限制实例包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)、脂肪酸甘油酯、石蜡油、十九碳烷、二十碳烷等。在一些情况中，多重乳液液滴可以包含具有溶胶态和凝胶态的流体部分，从而该流体部分从溶胶态到凝胶态的转变会使该部分固化。该流体部分从溶胶态到凝胶态的转变可以通过本领域普通技术人员已知的任意技术实现，例如通过冷却该流体部分、通过在该流体部分内引发聚合反应等。例如，使用琼脂糖，可以在琼脂糖的胶凝温度以上的温度产生包含琼脂糖的流体液滴，例如多重乳液液滴，然后冷却该液滴，使琼脂糖进入凝胶态。作为另一实例，如果使用丙烯酰胺(例如溶解在流体液滴例如多重乳液液滴内)，丙烯酰胺可以聚合(例如使用APS (过硫酸铵)和四甲基乙二胺)以生成包含聚丙烯酰胺的聚合物颗粒。
在另一组实施方案中，可以通过压力改变引发相变。例如，在第一压力下可以形成多重乳液液滴，其中在第一压力下液滴的相是液体或流体，例如该相是外部相或内部相。将压力降低或升高到第二压力可使该相至少部分固化。此类流体的非限制实例包括压塑性聚合物(baroplastic polymer),例如聚苯乙烯和聚(丙烯酸丁酯)或聚(丙烯酸2-乙基己酯)的共聚物。在另一组实施方案中，可以利用使流体部分发生固化的化学反应使流体液滴或其一部分固化。例如，添加到流体液滴中的两种或更多种反应物可以反应生成固体产物，由此造成该部分发生固化。作为另一实例，流体液滴内的第一反应物可以与围绕该流体液滴的液体内的第二反应物反应生成固体，由此在一些情况中其可以将该流体液滴涂覆在固体“壳”内，由此形成具有固体外壳或外部和流体芯或内部的芯/壳式颗粒或胶囊。在再一组实施方案中，通过多重乳液液滴中一个或多个相例如外部相和/或内部相的聚合能够形成颗粒。聚合能够以多种方式实现，包括使用能够被催化的预聚物或单体例如以化学方式、通过热或经电磁辐射(例如紫外辐射)，以形成固体聚合物壳。例如，可以在流体液滴或其一部分中引发聚合反应，由此形成聚合物颗粒。例如，该流体液滴可以包含一种或多种单体或低聚物前体(例如溶解和/或悬浮在该流体液滴内)，其可以聚合形成固体聚合物。该聚合反应可以自发发生或以一些方式引发，例如在形成该流体液滴过程中或形成流体液滴之后。例如，可以通过在流体液滴中添加弓I发剂、通过对该流体液滴施加光能或其他电磁能(例如引发光聚会反应)等方式引发聚合反应。固化反应的非限制实例是包括例如由二酰氯和二胺产生尼龙(例如聚酰胺)的聚合反应。本领域的普通技术人员将了解各种适合的尼龙制备技术。例如，尼龙_6，6可以通过二己酰氯和1，6-二氨基己烷反应制备。例如，通过连续相中的二己酰氯和流体液滴内的1，6-二氨基己烷反应可以固化流体液滴或其一部分，这可以在该流体液滴的表面处反应产生尼龙_6，6。根据反应条件，尼龙_6，6可以在该流体液滴的表面处产生(例如形成具有固体外部和流体内部的颗粒)或在流体液滴内部产生(例如形成固体颗粒)。此外，在一些实施方案中，固化颗粒的聚合物能够降解以将该相返回基本上为流体的状态。例如，聚合物可以以水解、酶解、光解等方式降解的。在一些实施方案中，该聚合物可以具有从固态或“玻璃态”相到“橡胶态”相的相变，在一些情况中，在该聚合物是橡胶态相时，试剂可以能够穿过该聚合物，但在该聚合物是固态时不能。例如，被加热到至少其玻璃态转变温度时，聚合物可以呈现该相变。在一些实施方案中，在该颗粒的阈温度以上可以释放出颗粒的试剂或其他内容物。颗粒的“阈温度”是在其上颗粒会释放出颗粒内包含的试剂或其他内容物而在其下颗粒不能释放试剂或其他内容物或至少在较长时间(例如至少I天)内不会释放可检测量的试剂的温度。在一些实施方案中，该阈温度是特定的、明确限定的温度；例如该温度可以是该颗粒的相的熔化温度。然而，在其他实施方案中，该阈温度可以更精确地描述为一个范围或梯度，例如某些聚合物在一个温度范围上可具有熔化温度或具有转变(例如从玻璃态相到橡胶态相)。作为另一实例，该阈温度可以是聚合物的玻璃态转变温度。作为某些实例，可以通过熔化颗粒的至少一部分而发生试剂从颗粒中的释放。在一些实施方案中，该阈温度可以是该颗粒的一个或多个相例如外部相或内部相的熔化温 度。该阈温度也可以是降解温度(例如固相材料开始降解或分解的温度)或玻璃态转变温度。在一些实施方案中，颗粒可以具有预设的阈温度。在一些实施方案中，颗粒的阈温度(例如熔化温度、玻璃态转变温度、降解温度等)可以为至少0°C、至少10°C、至少20°C、至少30°C、至少40°C、至少50°C、至少60°C、至少70°C、至少80°C或甚至更高。在一些实施方案中，颗粒的阈温度(例如熔化温度、玻璃态转变温度、降解温度等)可以为0°C -20°C,15°C -35°C >30°C _50°C或45°C _65°C。应当理解，在某些实施方案中也可以使用在这些范围以外的温度。此外，代替温度和/或除温度之外，可以控制压力以例如释放试剂。例如，本领域的普通技术人员将会认识到固相(例如颗粒的外部相)的熔化温度可以受压力的影响。在将颗粒暴露于大于或等于例如该颗粒的一个相(例如外部相)的阈温度的温度时该颗粒可以能够释放组分。该阈温度例如可以是熔化温度、降解温度、玻璃态转变温度等。在一些情况中，该组分的释放可能是较快的。例如，在一些实施方案中，在将颗粒暴露于阈温度I分钟内、在将颗粒暴露于阈温度5分钟内、在将颗粒暴露于阈温度10分钟内、在将颗粒暴露于阈温度30分钟内或在将颗粒暴露于阈温度I小时内，该颗粒就可以能够释放该颗粒内包含的组分的至少50%。然而，在一些实施方案中，在将颗粒暴露于大于该阈温度的温度之后，该颗粒可以能够在较长的时间内保留组分。例如，在一些实施方案中，在至少I周、至少2周、至少I个月(4周)、至少6个月(26周)或至少I年之后，虽然使颗粒连续暴露于阈温度以上的温度，该颗粒可释放少于5%的该组分。颗粒的外部相(或其中可以如本文所述对相进行控制的颗粒的任意其他相)可以由任意适合的材料制成。在一些实施方案中，该外部相可以经选择以例如在该外部相(或其他相)是液态时与该颗粒的内部相或其他相基本上不混溶。其中相可以被控制的适合的材料的实例包括但不局限于油类，例如甘油酯(熔点为33°C _35°C)、石蜡油(熔点为420C -45°C)、十九碳烷(熔点为32°C)和二十碳烷(熔点为37°C)。该熔点能够使用本领域的普通技术人员已知的任意适合的技术测定，例如均热管、Fisher-Johns仪器、Gallenkamp熔点仪等(还应当注意由于一些物质能够过冷，因此通常测定的是“熔点”(固态到液态的转变温度)而非密切相关的“凝固点”(液态到固态的转变温度))。
通常，物质具有单一的熔化温度，在此时该物质从固相转变为液相。然而，应当理解，在一些情况中对于某些类材料不可能严格限定单一的熔化温度，即该材料可能具有熔化温度范围，例如上述实例中所指出的。在一些实施方案中，可以使用组分混合物作为外部相或其他相。本领域的普通技术人员将能够预测该熔化温度，且能够使用该信息选择一种或多种材料以具有预设的熔点。例如，可以使用具有不同熔化温度的两种或更多种组分的混合物，且在一些实施方案中，可以通过一起控制该混合物内的该至少两种组分的比例来预设该混合物的熔化温度。本领域的普通技术人员能够选择混合物内的两种或更多种组分的比例。在一些情况中，可以例如使用本领域普通技术人员已知的常规技术和计算方法，通过控制形成该混合物的组分比例控制各组分的混合物的熔化温度或阈温度，例如使得达到该混合物的特定预设的熔化温度或阈温度。例如，颗粒可以包含甘油酯和石蜡的混合物，可以通过控制该混合物内甘油酯与石蜡的重量比或质量比来控制确切的熔化温度或阈温度。在各种实施方案中，内部相或不进行相变的其他相可以是任意适合的材料，且可以是固体、液体、气体等。例如在一些实施方案中，该内部相是水溶液。该内部相(或其他相)也可以包括或包含一种或多种组分，如本文所述。在一些实施方案中，该内部相可以包含额外组分。例如，该内部相(或其他相)可以包含提高该内部相的粘度的组分，例如甘油。 如上所述，在一些实施方案中，由于该颗粒的至少部分固化的部分(例如该颗粒的外部相)，可使颗粒稳定。有利的是，在一些实施方案中，该方法能够用于含有或包封例如两性化合物的组分。通常，两性化合物能够难以使用现有技术(例如用于产生多重乳液液滴的现有技术)包封。不希望被任何理论束缚，在一些情况中，两性化合物可能会干扰乳液内液滴的油-水界面，由此显著降低该乳液中液滴的半衰期，和/或防止或抑制形成多重乳液液滴。然而，通过固化包含两性化合物的液滴的至少一部分以形成颗粒，如上所述，颗粒能够包含两性化合物。由此生成的颗粒可以是稳定的，如此处所述，且在一些情况中，包含该两性化合物的该颗粒可以是长期稳定的。在一些实施方案中，也能够使该颗粒在需要时释放该两性化合物，例如通过将该颗粒暴露于能使该颗粒的至少一部分释放该两性化合物的阈温度；例如可以将该颗粒的固体外部部分熔化或液化以从该颗粒中释放出该两性化合物。此处所述的胶体颗粒和其他体系被证实可以适用的领域包括例如食品、饮料、保健和美容助剂、油漆和涂料、家居用品(例如清洁剂)和药物和药物递送。例如，能够在乳液内包含精确量的药物、药剂或其他试剂，或者在一些情况中，能够在液滴内包含细胞，能够将该细胞储存和/或释放。能够储存和/或释放的其他组分或试剂包括例如生化样本(例如核酸，例如siRNA、RNAi和DNA)、蛋白质、肽或酶等。其他能够加入本发明的乳液中的组分和试剂包括但不限于纳米颗粒、量子点、芳香齐U、蛋白质、指示齐U、染料、荧光组分、化学品、两性化合物、清洁剂、药物等。其他能够加入本发明的乳液中的组分或试剂包括但不限于杀虫剂、例如除草剂、杀真菌剂、杀昆虫剂、生长调节剂和杀微生物剂。乳液在某些情况中还能够用作反应容器，例如用于控制化学反应或体外转录和转译，例如用于定向进化技术。因此，在本发明的某些实施方案中，流体液滴(或其一部分)可以包含额外组分，例如其他化学品、生物化学品或生物体(例如溶解或悬浮在流体中)、细胞、颗粒、气体、分子、药剂、药物、DNA、RNA、蛋白质、芳香剂、反应剂、杀生物剂、杀真菌剂、防腐剂、化学物品、两性化合物等。在一些实施方案中，该流体液滴(或其一部分)可以包含额外的物质或组分，例如杀虫剂，例如除草剂、杀真菌剂、杀昆虫剂、生长调节剂和杀微生物剂。例如，细胞能够悬浮在流体乳液中。因此，该组分可以是任意能够包含在乳液的任意部分中的任意物质。该组分可以存在于任何流体液滴中，例如在内部流体滴内、在外部流体滴内等。例如，在液滴中能够包含一个或多个细胞和/或一个或多个细胞种类。
此处所用的术语“测定”通常表示对组分的定量或定性分析或测定和/或检测存在或不存在该组分。“测定”也可以表示对两种或多种组分之间的相互作用的定量或定性分析或检测存在或不存在该相互作用。适合技术的实例包括但不限于光谱法，例如红外、吸收、荧光、UV/可见、FTIR (“傅立叶变换红外光谱”)或拉曼；电化学测试；光测试，例如光密度测试；圆振二向色性；光散射测试，例如类电光散射；偏振测试；折射测试；或浊度测试。在一些实施方案中，可以以较高的效率包封组分。例如，可以形成多重乳液液滴，其中组分包封在该液滴内。在一些情况中，可以包封至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%的组分，或者基本上所有该组分都可以包封在该多重乳液液滴内，即在用于形成该多重乳液液滴的工艺期间，在形成液滴之后，该多重乳液液滴中实际上包含至少约50%、至少约60%等在该形成期间引入的该组分。在本发明的一组实施方案中，制备双重乳液液滴或其他多重乳液液滴，即负载流体包含外部流体液滴，而该外部流体液滴中又包含内流体液滴。在一些实施方案中，该负载流体和内流体可以相同。这些流体由于疏水性的差异通常具有不同的混溶性。例如，该第一流体可以是水溶性的，第二流体是油溶性的，该负载流体是水溶性的。这种设置通常称作w/o/w多重乳液(“水/油/水”)。另一种多重乳液可以包括油溶性的第一流体、水溶性的第二流体和油溶性的负载流体。这种多重流体通常称作o/w/o多重乳液(“油/水/油”)。应当指出如本领域已知的那样，上述术语中的术语“油”仅表示通常更具疏水性且不混溶于水中的流体。因此，在一些实施方案中，该油可以是烃，但在其他实施方案中，该油可以包括其他疏水流体。还应当认识到该水不必是纯的；其可以是水溶液，例如缓冲溶液、包含溶解盐的溶液等。更具体来说，如本文所用的，当在制备乳液的温度和条件下，一种流体在另一种中不溶解的程度达到至少10被％时，这两种流体是彼此不混溶的，或不是混溶的。例如，两种流体可以选择在流体液滴形成的时间范围内是不混溶的。在一些实施方案中，用于形成多重乳液的流体可以相同或不同。例如，在一些情况中，可以使用两种或更多种流体以产生多重乳液，在某些情况中，这些流体中的一些或全部都可以是不混溶的。在一些实施方案中，用于形成多重乳液的两种流体是相容的或混溶的，在这两种流体之间包含的中间流体是与这两种流体不相容或不混溶的。然而，在其他实施方案中，所有三种流体都可以是互不混溶的，在某些实施方案中，所有流体都不必是水溶性的。在本发明的其他实施方案中可以使用多于两种流体。因此，本发明的某些实施方案通常涉及多重乳液，其包括较大的流体液滴，该较大的流体液滴中包含一个或多个较小的液滴，在一些情况中，该较小的液滴中甚至能够包含更小的液滴，等等。能够制备任意数量的嵌套流体，因此在本发明的一些实施方案中可以添加另外的第三、第四、第五、第六等流体以制备越来越复杂的液滴内的液滴。应当认识到不是所有这些流体都必须不同；例如，可以制备包含油/水/油/水、或水/油/水/油的四重乳液，其中两个油相具有相同的组成和/或两个水相具有相同的组成。此处所用的“液滴”是被第二流体围绕的第一流体的独立部分。应当指出液滴不必是球形的，而是也可以具有其他形状，例如根据外部环境而定。在一种实施方案中，该液滴具有最小的横截面尺寸，其基本上等于垂直于该液滴位于的流体流路的通道的最大尺寸。在一些情况中，该液滴具有均匀分布的直径，即该液滴可以具有尺寸分布，使得不超过约10%、约5%、约3%、约1%、约O. 03%或约O. 01%的液滴具有大于该液滴的平均直径的约10%、约5%、约3%、约1%、约O. 03%或约O. 01%的平均直径，相应地，在该出口通道内的液滴可以具有相同或相似的直径分布。产生均勻直径分布的技术也公开于Link等人于2004年4月9日申请的名称为“Formation and Control of Fluidic Species”的国际专利申请号PCT/US2004/010903 (其于2004年10月28日作为W02004/091763公布)以及此处所述的其他参考文献中。该流体可以选择以使得该液滴相对于其周围环境保持孤立。作为非限制实例，可以产生具有负载流体的流体液滴，该负载流体包含第一流体液滴，该第一流体液滴包含第二流体液滴。在一些情况中，该负载流体和第二流体可以相同或基本上相同；然而在其他情况中，该负载流体、第一流体和第二流体可以选择以基本上互不混溶。包括三个基本上互不混溶的流体的体系的一种非限制实例是硅油、矿物油和水溶液(即水或包含一种或多种溶解和/或悬浮在其中的组分的水，例如盐溶液、盐水溶液、包含颗粒或细胞的水的悬浮液等)。体系的另一实例是贵有、氟碳化合物油、和水溶液。体系的再一实例是烃油(例如十六碳烷)、氟碳化合物油和水溶液。适合的氟碳化合物油的非限制实例包括HFE7500 (十八氟
十氢化萘)
权利要求
1.一种制品，包含 具有小于约Imm的平均直径的颗粒，该颗粒包含至少部分为固体的外部相和内部相，该至少部分为固体的外部相部分或完全包封该内部相，其中该至少部分为固体的外部相具有大于约0°C的熔化温度。
2.权利要求I的制品，其中该内部相基本上不含辅助稳定剂。
3.权利要求I或2中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相是半固体。
4.权利要求1-3中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相包括固体和液体。
5.权利要求1-4中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相完全是固体。
6.权利要求1-5中任一项的制品，其中该内部相包括液体。
7.权利要求1-6中任一项的制品，其中该内部相包括固体。
8.权利要求1-7中任一项的制品，其中该内部相包括半固体。
9.权利要求1-8中任一项的制品，其中该颗粒进一步包含组分。
10.权利要求9的制品，其中该组分包括纳米颗粒。
11.权利要求9的制品，其中该组分包括蛋白质。
12.权利要求9的制品，其中该组分包括核酸。
13.权利要求9的制品，其中该组分包括荧光素。
14.权利要求9的制品，其中该组分是两性的。
15.权利要求9的制品，其中该组分包括量子点。
16.权利要求1-15中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相不混溶于水中。
17.权利要求1-16中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相不与水混溶。
18.权利要求1-17中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相具有大于10°C的溶化温度。
19.权利要求1-18中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相具有大于20°C的溶化温度。
20.权利要求1-18中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相具有30°C-50°C的熔化温度。
21.权利要求1-20中任一项的制品，其中该至少部分为固体的外部相包括石蜡油。
22.权利要求1-21中任一项的制品，其中该内部相是第一内部相，该颗粒进一步包含与该第一内部相区分开的第二内部相。
23.—种方法,包括 提供第一流体和第二流体，该第二流体包含组分，其中该第一流体和第二流体至少部分不混溶； 将该第一流体围绕该第二流体的至少一部分以形成多重乳液；和固化该第一流体的至少一部分以形成胶囊，其中该组分的至少90%被部分或完全包封在该胶囊内。
24.权利要求23的方法，其中该第一流体具有大于0°C的熔化温度。
25.权利要求23或24中任一项的方法，其中该第一流体具有大于10°C的熔化温度。
26.权利要求23-25中任一项的方法，其中该第一流体具有大于20°C的熔化温度。
27.权利要求23-26中任一项的方法，其中该第一流体具有30°C_50°C的熔化温度。
28.权利要求23-27中任一项的方法，其中该组分是两性的。
29.权利要求23-28中任一项的方法，其中该组分包括纳米颗粒。
30.权利要求23-29中任一项的方法，其中固化该第一流体的至少一部分包括将该多重乳液冷却到至少足以在该第一流体的至少一部分中引发相变的温度。
31.权利要求23-30中任一项的方法，其中该胶囊悬浮在连续流体中。
32.权利要求31的方法，其中在该胶囊形成至少I周后，该胶囊释放少于5%的包含在其中的所述组分。
33.权利要求31的方法，其中在该胶囊形成至少26周后，该胶囊释放少于5%的包含在其中所述组分。
34.权利要求23-33中任一项的方法，其中至少95%的所述组分包封在该胶囊内。
35.一种方法,包括 提供具有小于约Imm的平均直径的液滴，该液滴包含外部相和内部相，该外部相部分或完全包封该内部相，其中该外部相具有大于0°C的熔化温度；和 通过改变该液滴的温度固化该外部相的至少一部分以产生胶囊。
36.权利要求35的方法，其中该液滴进一步包含组分。
37.权利要求36的方法，其中所述组分包括纳米颗粒。
38.权利要求36-37中任一项的方法，其中在该胶囊形成至少I周后，该胶囊释放少于5%的包含在其中的所述组分。
39.权利要求36-38中任一项的方法，其中在该胶囊形成至少26周后，该胶囊释放少于5%的包含在其中的所述组分。
40.权利要求35-39中任一项的方法，其中通过改变温度而固化的该外部相的至少一部分能通过改变其温度而液化。
41.权利要求35-40中任一项的方法,其中该外部相具有大于20°C的熔化温度。
42.权利要求35-41中任一项的方法，其中该外部相具有30°C_50°C的熔化温度。
43.权利要求35-42中任一项的方法，其中该外部相不混溶于水中。
44.权利要求35-43中任一项的方法，其中该内部相是水溶液。
45.一种方法，包括 提供具有小于约Imm的平均直径的颗粒，该颗粒包含至少部分为固体的外部相和内部相，该至少部分为固体的外部相部分或完全包封该内部相，其中该至少部分为固体的外部相具有大于0°C的熔化温度；和 通过使该至少部分为固体的外部相熔化而从该颗粒中释放组分。
46.权利要求45的方法，其中在将该胶囊暴露于足以至少熔化该至少部分为固体的外部相的阈温度I小时内释放至少50%的该组分。
47.权利要求45或46中任一项的方法，其中所述组分包括纳米颗粒。
48.权利要求45-47中任一项的方法，其中该阈温度为至少0°C。
49.权利要求45-48中任一项的方法，其中该阈温度为至少20°C。
50.权利要求45-49中任一项的方法，其中该阈温度为30°C_50°C。
51.权利要求45-50中任一项的方法,其中该外部相不混溶于水中。
52.权利要求45-51中任一项的方法，其中该内部相是水溶液。
53.权利要求45-52中任一项的方法,其中该内部相是固体。
54.—种制品,包含 具有壳的颗粒，该壳围绕至少一种液体芯，该颗粒具有小于约Imm的平均直径，该壳具有大于约0°C的熔化温度。
55.权利要求54的制品，其中该颗粒至少包含第一液体芯和与该第一液体芯区分开的第二液体芯。
56.—种方法,包括 将包含内部流体液滴和外部流体液滴的多重乳液液滴暴露于外界温度和/或压力以使该外部流体液滴的至少一部分固化。
57.权利要求56的方法，其中该外部流体液滴的至少一部分以可逆地固化。
58.一种方法，包括 在第一温度和第一压力提供包含内部流体液滴和外部流体液滴的多重乳液液滴；和 将该多重乳液液滴暴露于足以至少部分固化该内部流体液滴和该外部流体液滴之一的第二温度和/或第二压力，其中满足以下至少一种(1)该第一温度和第二温度不同；或(2)该第一压力和第二压力不同， 其中在将该多重乳液液滴暴露于第二温度和/或第二压力之后，将该多重乳液液滴暴露于第一温度和第一压力能使该多重乳液液滴的固化部分熔化。
全文摘要
本发明总体涉及胶体体系，其可以包括胶体颗粒和/或其他类型的颗粒。本发明的一个方面总体涉及包括流体液滴的体系，该流体液滴能够至少部分固化，例如形成胶体颗粒。在一些实施方案中，形成了包括包封内部相的至少部分为固体的外部相的颗粒。该内部相可以是任何相，例如固体、液体或气体。在一些情况中，使该液滴的至少一部分外部相固化以形成颗粒可以提高该颗粒和/或包含该颗粒的胶体体系的稳定性。在一组实施方案中，该颗粒的外部相的熔化或液化(例如通过将该颗粒加热到阈温度以上的温度)能够使包含该内部相内的试剂释放和/或使内部相与该颗粒外部的相融合。在一些实施方案中，能够控制该外部相的熔化温度以使得该外部相将在预设温度以上熔化。在一些实施方案中，该颗粒可以形成为基本上不含辅助稳定剂。在一些实施方案中，可以以较高的效率将试剂包封在颗粒内。本发明的其他方面总体涉及该胶体体系(例如包含该颗粒)的制备和使用方法、包括该胶体体系的试剂盒等。
文档编号C09B67/00GK102971069SQ201180014139
公开日2013年3月13日 申请日期2011年3月17日 优先权日2010年3月17日
发明者岑浩璋, 孙冰洁, D·A·韦茨, C·霍尔策 申请人:哈佛学院院长等, 巴斯夫欧洲公司