一种药剂粉体微量灌装机的制作方法

本发明涉及粉末灌装设备，更具体地说，涉及一种药剂粉体微量灌装机。

背景技术：

在制药工业中，粉体材料作为原料、中间体、最终产品涉及到药物研发与生产的各个环节。为提高药物的生物药效和人体对水溶性差的药物吸收，药物制剂中所用粉体颗粒粒径通常低至微米或纳米级。但这类细粉材料会表现出非常差的流动性，给药物研发和生产造成了很大的操作技术难题和原料浪费。其中，呼吸道干粉吸入型药剂作为治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎等肺部疾病的有效手段，其研发和生产在国内开始受到高度重视。干粉吸入剂的生产受严格的制药和制造标准监管，其中最具挑战性的是对干粉吸入剂剂间均一性的控制。因此，药物粉体的灌装成为影响产品质量的一个重要环节。灌装工艺的精确度决定着药品剂间的均一性。其高效性可以解决产品在生产过程中生产成本高，周期长，原料浪费严重等问题，减少能源，材料以及人力等资源的浪费。针对此类技术需求，在上世纪末研究人员开始关注粉体微量灌装技术在生物制药产业的应用。

目前，常见的粉体微量灌装技术是采用气动技术和体积法。专利US4350049在1982年介绍了将气动技术与体积法结合在粉体微量运送中的应用。但方法不能提供连续性的粉体输送，粉体填料和运送是交替完成的。采用体积法的灌装技术是难于生产微剂量药剂(＜20毫克)的；灌装粉体的称量由预先设计好的体积定量槽完成，精确度受粉体颗粒堆积密度的实时变化所影响；如需更改灌装剂量需要重新设计更换灌装设备，这无疑增大了时间与经济成本。而且只能完成单一粉体或粉体混合物的灌装，对于多组分药物就必须先将这些组分大量混合，然后再进行灌装，这样会导致由混合带来的剂间组分不均匀。另外，对粘性高的粉体进行灌装时也很容易出现粉体堵塞，导致低剂量输出或过程停滞。

重量法是另一种粉体微量灌装的解决方案。粉末在重力的作用下通过喷嘴卸料进入目标位。然而，药剂生产中的极细粉末由于其流动性不好，在重力作用下不能实现自由流动，保证不了每次灌装剂量的一致性，影响灌装精度乃至产品质量。公开文献J Biomol Screen，10(2005)p524-531中介绍了为实现精确的重量法灌装，灌装系统增添了有即时质量迭代反馈回路的重量平衡系统。该系统由天平反馈即时重量来控制喷头阀门以开启和关闭粉体流动卸料。这样提高了灌装精度，但同时也带来了过程耗时并难以适用于大规模生产线的缺陷。

根据最新研究发现，由振动激励并控制的粉体微量灌装技术可以有效解决体积法和重量法现有的应用缺陷。其在使用毛细管或微型漏斗实现微量运送和灌装的过程中，对运送通道施加由脉冲信号控制的振动有助于破坏高粘度粉体结块和颗粒间拱力，引发粉体自由流动。专利GB2472817介绍了振动在粉体材料微量灌装上的应用。

专利GB2472817中公开了三种不同结构的输送管，如图1a～图1c所示，并给出了相应参数：上部垂直部分的内径D(不计管壁厚度)在水平方向上最小为5毫米；出口孔径d在水平方向上最大为200微米至3毫米；下部锥体斜面与垂直方向的角度α在5度到45度(见图3)。

在专利GB2472817中亦介绍了水作为媒介传播超声波振动，因此振动传播媒介的性质对粉体流动的影响也是需要考虑的一个重要因素。

但是，由于上述专利及公开文献对于粉末的微量控制技术仅处于一个初级的研究阶段，其公开的上述参数也仅是一个大概、宽泛的范围，仅适于实验室试验，且未能够进一步深入的研究。由于各种粉末本身的物性不同，随着研究发现，上述设计参数不但不够完整，而且也并不能真正且很好的实现各种粉末，特别是如药剂这类细小颗粒和流动性差、易结块的高粘度粉体的微量灌装控制。随着呼吸道干粉吸入型药剂(如胶囊、囊泡等)的生产需求不断增大，迫切需要对制药粉末的微量控制技术进行进一步的深入研究，以实现微量化粉体运送与灌装的真正精确定量。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的上述缺点，本发明的目的是提供一种药剂粉体微量灌装机，能够有利于实现药剂粉体的微量灌装控制。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

该药剂粉体微量灌装机，包括机身、设于机身内的精密位移平台、灌装平台、灌装喷头，灌装喷头设于灌装平台之上，并能够通过精密位移平台进行相对位置的移动，灌装喷头包括灌装流道和振动源，灌装流道包括圆柱形流道和圆锥形流道，圆柱形流道连通于圆锥形流道上端，且圆锥形流道上端内径与圆柱形流道内径相同且大于圆锥形流道下端出口内径，所述的圆柱形流道内径设计为6～10毫米，所述的圆锥形流道下端出口内径设计为0.6～1.5毫米，所述的圆锥形流道的半锥角设计为6～20°，圆柱形流道和圆锥形流道的总高度大于圆柱形流道高度10毫米以上，振动源固设于灌装流道上。

所述的圆柱形流道下端与圆锥形流道上端连通处的内壁表面为连续的一弧面。

该弧面的曲率半径大于1.5倍的圆柱形流道内径。

所述的灌装流道采用质量轻、低振动阻尼的材质制作。

所述的灌装流道采用硼硅玻璃制作。

所述的振动源为机械振动源或超声振动源。

所述的机械振动源为振动马达，安装在灌装流道上。

所述的超声振动源为压电陶瓷换能器，安装在灌装流道上。

在上述技术方案中，本发明的药剂粉体微量灌装机具有以下几个优点：

1、完善了整个流道中的关键参数及具体的参数范围，更有利于细小颗粒和流动性差、易结块、高粘度的药剂粉体的微量灌装控制。

2、提出了对流道材质的选用要求，从而使得流道对振动传播效率高；流道内壁表面光滑与粉体颗粒间的摩擦力低；能降低静电的产生和积累；透明材质的硼硅玻璃流道可以方便通过表面体积刻度读取流道内的粉料余量。

3、提出了硼硅玻璃作为较佳的流道加工材料。

4、提出了采用机械或超声波振动方式进行控制喷头的粉体灌装。

5、本灌装机能够实现三维坐标定位与粉体喷射剂量控制，以实现固体药物剂型的流水灌装过程或定位定量自由灌装。

附图说明

图1a～图1c分别是现有技术的三种输送管的结构示意图；

图2是本发明的药剂粉体微量灌装机的立体结构示意图；

图3是本发明的一种采用机械振动源的灌装喷头的结构分解图；

图4、图5分别是本发明的两种采用不同超声波振动源的灌装喷头的结构分解图；

图6是本发明的灌装流道的一种实施例的结构示意图；

图7是本发明的灌装流道的另一种实施例的结构示意图；

图8是本发明的微量灌装机的灌装方法流程图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例进一步说明本发明的技术方案。

本发明的药剂粉体微量灌装机如图2所示，主要包括机身100、设于机身100内的精密位移平台101、灌装平台102、灌装喷头103。其中，灌装喷头103设于灌装平台102之上，并能够通过精密位移平台101进行相对位置的移动(可采用灌装平台102固定，灌装喷头103移动，或者灌装喷头103固定，灌装平台102移动的两种方式)用以对其下方设于灌装平台102上的如胶囊、囊泡等灌装对象物进行灌装药物粉体。所述的灌装喷头103可包括喷头壳体10、设于喷头壳体10内的灌装流道11和固定于灌装流道11上的振动源，通过振动源的振动可控制灌装流道11的粉体进行卸料，当振动源停止，则卸料停止。

请结合图3所示，所述的振动源采用振动马达14等机械振动源，通过固定件固设于灌装流道11上，该固定件包括流道固定套12及机械振动源固定夹13，流道固定套与灌装流道11下部相匹配，用以固定套设于灌装流道11下部，机械振动源固定夹13连接设于流道固定套12一侧，用以安装振动马达14，使得振动马达14固定紧附于圆锥形流道2的外壁斜面上，并在其额定直流电压下工作，实现机械振动和停止。

所述的振动源还可采用超声波振动源，如图4所示，所述的超声波振动源采用与灌装流道11下部形状相适配的压电陶瓷换能元件17，通过套接于灌装流道11下部。如图5所示，所述的超声波振动源则采用圆环形压电陶瓷换能元件18，通过贴设于一套设在灌装流道11下部的圆筒形固定件19的底部以进行固定。压电陶瓷换能元件17的频率在30000赫兹到50000赫兹范围内，压电陶瓷换能元件17的电极极化方向为垂直指向流道表面的方向，在此方向上，通过脉冲电压信号控制，使压电陶瓷换能元件17在30000赫兹到50000赫兹频率的脉冲电压下产生振动和停止。

所述的喷头壳体10上下两端还设有可拆卸的上、下盖15、16，通过旋开上盖15，可在流道中进行粉体加料；当旋开下盖16后，可进行灌装。

所述的灌装流道11可采用如图6、图7两种不同形式，图4为管体形式，图5为腔体形式，当然还可以采用其他的形式。并且，本发明的灌装流道11结构与专利GB2472817相同之处在于，同样也包括圆柱形流道1和圆锥形流道2，圆柱形流道1连通于圆锥形流道2上端，且圆锥形流道2上端内径与圆柱形流道1内径相同且大于圆锥形流道2下端内径。不同之处在于，本发明通过进一步深入的研究以及多次反复计算、试验发现，该灌装流道11的关键参数应该包括圆柱形流道1内径D、圆锥形流道2下端出口内径D_o、圆锥形流道2的半锥角α及圆柱形流道1和圆锥形流道2的总高度H，上述四个参数缺一不可，各参数的具体取值范围如下：所述的圆柱形流道1内径D设计为6～10毫米，所述的圆锥形流道2下端出口内径D_o设计为0.6～1.5毫米，所述的圆锥形流道2的半锥角α设计为6～20°，圆柱形流道和圆锥形流道的总高度H应大于圆柱形流道高度10毫米以上。

在此需要说明的是，参数D_o的取值范围是由粉体颗粒物性以及外部振动参数共同决定的。若在重力场下填充在流道中的粉体可以由底端的圆形孔自发流出的最小孔径为D_c，当加工出来的孔径D_o≥D_c，用物体将该孔堵住后向流道里填充粉料，填入一定高度后，去掉堵在孔口位置的物体，此时流道内粉体会向下流出；反之，当加工出来的孔径D_o＜D_c，重复上面的操作，当去掉堵塞物后流道内粉体静止在原处，不会向下流出。

在振动作用下，该“临界值”变为D_c,v，其定义方法与D_c类似。D_c,v小于D_c，因此为了使粉体仅在振动作用下流出而在无振动状态下静止，因此本发明中合理的加工孔径选择应遵循以下不等式：

D_(c,v)<D_o<D_c

经实验最终确定，D_o设计为0.6～1.5毫米。

而半锥角α的确定更为复杂，当收敛流道构成一个锥形底部，此锥体角度对内部粉料流动有着重要的影响。粉料在流道中除了发生颗粒间滑动外，颗粒也可以沿流道壁面滑动。当粉体达到内部屈服界限时，粉体颗粒发生颗粒间滑动；当达到壁面屈服界限时，颗粒发生于壁面间的相对滑动。壁摩擦角w与粉料发生流动所需的最大锥形流道半角αmax有关。所以，为使粉料能自由流出收敛流道半角的取值应小于一个“临界值”αmax。经实验最终确定，α设计为6～20°。

而圆直管型流道1内径D越大，粉体流动阻力越小，质量流动越稳定。但D增大会加大流道整体尺寸，不利于整个灌装系统的小型化设计。经实验最终确定，D设计为6～10毫米。

由于制药粉剂的流动性通常较差，在从圆柱形流道向圆锥形流道流动的过程中，极易在连接处发生聚集，影响后续粉末的流动，因此本发明还设计了以下结构：在所述的圆柱形流道1下端与圆锥形流道2上端连通处的内壁表面为连续的一弧面，该弧面的曲率半径R越大，粉体流动阻力越小，质量流动越稳定，因此通过实验最终确定，将该弧面的曲率半径R设计为大于1.5倍的圆柱形流道内径。通过上述弧面过渡，能够避免制药粉剂在此处的聚集现象，保证制药粉剂的流速的均一性，更有助于微量精确灌装控制。

上述灌装流道11的材质选用需遵循以下几点：质量轻、低振动阻尼。

因此，作为一个实施例，所述的灌装流道11可采用硼硅玻璃等材质制作，采用上述材料的效果较佳。

请结合图8所示，该微量灌装机可采用计算机同步控制精密位移平台101和灌装喷头103的作业，灌装喷头103组装在精密位移平台101的Z轴上，可以通过计算机数控程序语言对校准过的灌装喷头103实现XYZ轴的三维坐标定位与粉体喷射剂量控制，以实现固体药物剂型的流水灌装或定位定量自由灌装过程。

下面对其灌装模式进行举例说明，但仅不限于以下两种方式：

I)定剂量批量灌装模式：预设定剂量的批量灌装，喷头将沿着预定路径逐个完成对胶囊列阵的卸料灌装，其速度快，精度高，剂量恒定，适用于批量剂型灌装；

II)定点定剂量自由独立灌装模式：可指定对位于灌装平台102上胶囊阵列中的任意一个对象以任意剂量经行灌装，亦可程序控制剂量变换，不停机完成单次灌装不同剂量的复杂任务，具有高自由度，适用于深度实验研究。

在预设好“灌装模式”、“灌装剂量”与“灌装数量”后，启动机器工作，喷头从初始位置移动到第一灌装位上方，停止片刻后通过振动使粉料从喷头喷嘴卸出进入位于灌装平台102上的第一灌装位的胶囊或囊泡中，在一定的时间间隔内完成预设剂量全部粉料，灌装喷头103随即停止卸料并开始移动到下一个灌装位，在移动中无粉料流出，到达下一个灌装位后重复上述过程。当全部灌装任务结束后，控制灌装喷头103回到初始位置。

采用本发明的药剂粉体微量灌装机对多种药剂粉体进行灌装的实施例如下：

上述实施例中显示了应用于200微米到30微米颗粒粒径范围内的粉体，流道参数对超声激励的流道内药剂粉体卸料速率与卸料精度(剂间相对标准偏差)具有不同的影响。在所选的流道参数范围内，可以实现微量化(<100毫克/秒)的药剂粉体灌装和小于5％的剂间误差，实施例中的误差远小于行业剂间均一性的最低误差要求。而采用本发明以外的参数进行的超声波振动对比例1-5，会存在：1、出口堵塞，不能形成稳定流出；2、产生溢流，导致流速不可控；3、相对标准偏差大等缺陷，根本不能实现真正意义上的药剂粉体微量精确灌装操作。

综上所述，采用本发明的药剂粉体微量灌装机，具有以下多个优点：

1、进一步的深入研究，改进了流道设计，增加了圆柱形流道与圆锥形流道的内径、高度、半锥角，连通处弧面的半径等参数，使得整个流道结构参数更为完善，并通过多次反复试验和计算获得了各参数更为具体的数值范围，从而更有利于细小颗粒和流动性差、易结块、高粘度的药剂粉体的微量灌装控制。

2、提出了对流道材质的选用要求，从而使得流道能够更有利于微量灌装的精确、有效控制。

3、提出了硼硅玻璃作为较佳的流道加工材料。

4、可在玻璃流道外表面标记有如精度为1毫升的体积刻度，方便读取流道内的粉料余量。

5、本发明的药剂粉体微量灌装机能够广泛适用于数克每剂、直径为数毫米的药剂微剂量药剂灌装控制，特别适用于＜50毫克每剂(机械振动)、＜20毫克每剂(采用超声振动)的例如呼吸道干粉吸入型药剂(如胶囊、囊泡等)的生产过程中实现微量化粉体运送与灌装的精确定量，尤其针对细小颗粒(特别是小于10微米)和流动性差易结块的高粘度粉体，有助于在药剂生产中提高产品质量，降低成本，减少制药的时间和复杂性。当然，本发明还适用于除药剂粉体之外的其它类似物性粉体的微量灌装控制。

8、设计了多种振动源与灌装流道11的组合方式，使微量灌装设计变为现实。

9、采用计算机控制灌装平台102、灌装喷头103及振动源等部件的移动及振动等动作，以实现精确自动灌装。

本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求书范围内。