专利名称：用于氧化偶联萘酚的手性催化剂的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学不对称催化领域，具体是一种用于氧化偶联萘酚的手性催化剂。
光学纯的联二萘酚及其衍生物在不对称合成中广泛作为手性助剂和配体，在一系列反应中显示非常高的立体控制能力[Chem.Rev.1998，98，2405；Acc.Chem.Res.1990，23，345]。由于此类化合物非常重要，近年来一直在激励人们寻找合成此类化合物的有效方法。获得光学纯的联二萘酚主要有以下方法1.拆分方法先用催化剂将萘酚氧化为消旋的联二萘酚，再用包结拆分或化学拆分方法得到光学纯的联二萘酚，拆分方法是得到这类化合物的有效也是最主要的方法。但是拆分一般需要等当量的拆分试剂，拆分试剂一般都比较昂贵，并且，拆分只能得到最多50％的收率，拆分剂的回收也是一个问题，这些缺点限制了其实际应用[Bioorg.Chem.1978，7，7397；J.Org.Chem.1998，53，3607；Tetrahedron Lett.1987，28，355；J.Org.Chem.1981，46，4988；Tetrahedron Asymmetry，1995，6，2123；Tetrahedron Lett.1995，35，7991]。
2.非氧化偶联合成的方法金属催化的偶联反应也可以用来合成光学纯的联二萘酚衍生物，Tamio Hayashi以Ni催化剂偶联格氏试剂与溴苯反应合成联二萘酚衍生物[J.Am.Chem.Soc.1988，110，8153]，其光学纯度最高可达95％。但该反应所用的配体比较昂贵，并且其偶联产物范围受到一定的限制。1992年Tomioka用亲核取代反应也合成了类似化合物[J.Am.Chem.Soc.1992，114，8732]。其他用Suzuki反应、Heck反应也能用来合成具有手性轴的联二萘酚衍生物，[Chem.Commun，2000，1723；J.Am.Chem.Soc.2000，122，12051]。这类反应有一个共同特点，产物范围受到很大的限制，所用的配体不易合成，价格昂贵且难以大量制备，在催化反应放大时难以保证光学纯度。
3.氧化偶联反应氧化偶联反应是以催化量的手性催化剂催化下，以氧气为氧化剂，将非光学性的萘酚直接氧化偶联为具有光学活性的联二萘酚及其衍生物，由于此类反应只需要催化量的催化剂，其他的氧化剂和底物较易获得，合成的产物范围主要是具有非常重要功能的光学纯的联二萘酚及其衍生物，因此受到了广泛的重视。但配体的设计和合成一直是难点，目前做得较为成功的主要有以下方面的工作用光活化的手性Ru(II)-亚胺类络合物催化氧化偶联萘酚衍生物得到了33～71％光学纯度的联二萘酚衍生物[Synlett，2000，14，333]，该方法的光学纯度较低，难以直接使用；手性席夫碱的钒络合物催化这类反应，对2-萘酚也只有最高62％的光学纯度[Chem.Commun.2001，3，869；Org.Lett.2001，66，481]。
本发明的目的在于提供一种用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，可得到高光学纯度的联二萘酚及其衍生物。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，其特征在于该手性催化剂是手性氨基酸与手性甲酰基联二萘酚或其衍生物形成的席夫碱与金属钒的 络合物，其结构式如下其中R为苄基、苯基、异丙基、异丁基和叔丁基；甲酰基联二萘酚的构型是R或S，氨基酸的构型是R或S；醇的种类与存在与否不影响该催化剂的催化性能。
上述方案中，用于氧化偶联萘酚的手性催化剂的制备工艺为将手性氨基酸和NaAc溶解于水中，在40～80℃下搅拌5～15分钟，再将3，3’-二甲酰基联二萘酚溶解于乙醇与四氢呋喃混合溶剂(比例为1∶1)中并加入到反应混合物中，加热到70～90℃让其自然冷却到室温，加入浓度为25％的VOSO4水溶液，反应1～5小时即生成用于氧化偶联萘酚的手性催化剂；其中，手性氨基酸∶NaAc∶水∶3，3’-二甲酰基联二萘酚∶VOSO4为1∶2∶100～150∶0.5∶1(物质的量之比)，混合溶剂∶3，3’-二甲酰基联二萘酚为20～25∶1(以质量计)。
上述方案中，以萘酚或其衍生物为原料，以氧气为氧化剂，按1～20mol％的比例(以原料计)加入用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，进行氧化偶联反应，即生成高光学纯度的联二萘酚及其衍生物。
本发明改变了单纯用单一的手性中心控制反应的对映选择性，将氨基酸的手性与联二萘酚的手性结合起来让这两者共同影响反应，从而将产物的光学纯度提高到83～98％，这是目前为止所能达到的最好结果。
本发明的用于氧化偶联萘酚的手性催化剂的制备路线如下所示 该催化剂催化氧化偶联萘酚，得到了高光学纯度的偶联产物，制备路线如下所示 其中，原料有2a、2b、2c、2d四种，2aR1＝R2＝R3＝H，2bR1＝H，R2＝H，R3＝OM，2cR1＝Br，R2＝H，R3＝H，2dR1＝H，R2＝OM，R3＝H；对应的产物也有3a、3b、3c、3d四种，3aR1＝R2＝R3＝H，3bR1＝H，R2＝H，R3＝OM(M代表甲基)，3cR1＝Br，R2＝H，R3＝H，3dR1＝H，R2＝OM，R3＝H；催化剂也有1a、1b、1c、1d四种，其中，1aR＝Bn，1bR＝iPr，1cR＝iBu，1dR＝tBu，所用的3，3’-二甲酰基联二萘酚均为R构型，所用氨基酸为S构型。
反应在0℃下进行，光学纯度由手性Kromasil CHI-TBB HPLC测量。
反应结果如下表所示编号产物 催化剂反应时间产率％E.e％(天)1 3a 1b 8 86 812 3a 1c 6 95 833 3b 1b 5 85 974 3b 1c 5 88 985 3c 1b 5 98 876 3c 1c 5 99 887 3d 1b 7 --8 3d 1c 7 --下面是本发明的实施例。
实施例一2，2’-二甲氧基甲基-1，1-联二萘酚的制备4.53g NaH(90mmole)溶于120mL THF和60mL DMF中，冰浴冷却至0℃以下，滴加入9.0g(31.5mmol)联二萘酚溶于36mL THF的溶液，继续搅拌1小时，滴加入8.7mL MOMCl(94.2mmol)，撤去冰浴，搅拌过夜。加入100mL水，旋去大部分THF，用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗两次，经无水Na2SO4干燥，过滤旋干，再用150mL甲醇重结晶得11.5g产品，收率97.3％。该化合物的物理常数与文献相同。
实施例二2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-联二萘酚的制备在500mL圆底烧瓶中加入3.74g(10mmol)2，2’-二甲氧基甲基-1，1-联二萘酚，抽气用Ar换气三次，加入乙醚溶解。在室温下加入20mL1.6M的BuLi溶液，搅拌3小时，在冰浴冷却下加入8.0mL DMF溶于8.0mL THF的溶液。搅拌5小时后加入饱和NH4Cl水溶液。旋去大部分有机溶剂，以用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗两次，经无水Na2SO4干燥，过滤旋干，用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得3.55g产品，收率83％。1HNMR(ppm)2.88，s，6H；4.74，tr，4H；7.25，q，2H；7.44-7.50，4H；8.10，2H；8.63，2H；10.56，s，2H。该化合物的物理常数与文献相同。
实施例三手性催化剂的制备1mmol(S)构型的苯丙氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽换气三次，60℃下搅拌10min后加入(R)-2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-联二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mLTHF的溶液，加热到80℃搅拌20min，缓慢冷却到25℃搅拌2小时，加入1mmol VOSO4水溶液，继续搅拌2小时，旋干有机溶剂，离心分离得到固体，用有机溶剂洗涤后得到所需的手性催化剂。1a400mg，质谱分析1a858(M+，20)，813(M-C2H5OH+H+，100)，红外分析(cm-1)νC＝N(1673)，νC＝O(1614)，νV＝O(987)。
实施例四手性催化剂的制备1mmol(S)构型的缬氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽换气三次，70℃下搅拌10min后加入(R)-2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-联二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mL THF的溶液，加热到80℃搅拌20min，缓慢冷却到25℃搅拌2小时，加入1mmol VOSO4水溶液，继续搅拌2小时，旋干有机溶剂，离心分离得到固体，用有机溶剂洗涤后得到所需的手性催化剂。1b320mg，质谱分析762(M-，20)，717(M-C2H5OH+H+，100)，红外分析νC＝N(1675)，νC＝O(1611)，νV＝O(988)。
实施例五手性催化剂的制备1mmol(S)构型的异亮氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽换气三次，60℃下搅拌10min后加入(R)-2，2，-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-联二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mLTHF的溶液，加热到80℃搅拌20min，缓慢冷却到25℃搅拌2小时，加入1mmol VOSO4水溶液，继续搅拌2小时，旋干有机溶剂，离心分离得到固体，用有机溶剂洗涤后得到所需的手性催化剂。1c，369mg，质谱分析783(M- C2H5OH+K+，100)，737(M-2C2H5OH+K+，38)，红外分析νC＝N(1685)，νC＝O(1613)，νV＝O(982)。
实施例六手性催化剂的制备
1mmol(S)构型的新亮氨酸，2mmol NaAc混合，加入2mL水，抽换气三次，60℃下搅拌10min后加入(R)-2，2’-二甲氧基甲基-3，3’-二甲酰基-1，1’-联二萘酚(0.5mmol)溶于5mL乙醇和5mLTHF的溶液，加热到90℃搅拌20min，缓慢冷却到25℃搅拌3小时，加入1mmol VOSO4水溶液，继续搅拌2小时，旋干有机溶剂，离心分离得到固体，用有机溶剂洗涤后得到所需的手性催化剂。1d，359mg，质谱分析783(M-C2H5OH+K+，100)，737(M-2C2H5OH+K+，38)，红外分析νC＝N(1657)，νC＝O(1610)，νV＝O(985)。
实施例七手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入28.8mg(0.2mol)萘酚，在0℃搅拌8天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品25mg。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41-7.27(m，4H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，5.09(s，2H).光学纯度81％(Kromasil CHI-TBB column，Hexane/propan-2-o1＝4∶1；flow rate 1mL/min；S-isomer，tR5.81min and R-isomer，tR6.44min)实施例八手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1c 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入28.8mg(0.2mol)萘酚，在0℃搅拌6天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品27mg，光学纯度83％。分析同上。
实施例九手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入35mg(0.2mol)7-甲氧基-2-萘酚，在0℃搅拌5天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品29mg，产率85％。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，2H)，6.49(d，J＝2.4Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.59(s，6H)。光学纯度97％(HPLC KromasilCHI-TBB column，Hexane/propan-2-ol＝4∶1；flow rate 1mL/min；S-isomer，tR5.88min and R-isomer，tR6.38min)。
实施例十手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1c 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入35mg(0.2mol)7-甲氧基-2-萘酚，在0℃搅拌5天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品30mg，产率88％。光学纯度98％，分析同3)。
实施例十一手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入44mg(0.2mol)6-溴-2-萘酚，在0℃搅拌5天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品43mg，产率98％。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.06(d，J＝1.8Hz，2H)，7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.9Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，5.08(s，2H)。光学纯度88％(R)(HPLC Kromasil CHI-TBB column，Hexane/propan-2-ol＝4∶1；flow rate 1mL/min；S-isomer，tR7.72minand R-isomer，tR8.76min)。
实施例十二手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入47mg(0.2mol)6-溴-2-萘酚，在0℃搅拌5天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品46mg，产率99％。光学纯度88％。分析同上。
实施例十三手性催化剂催化氧化偶联萘酚及其衍生物的反应在一两颈烧瓶中加入手性催化剂1b 16mg(0.02mmol)溶解于1mL干燥CCl4的溶液，在氧气中搅拌10min，加入40mg(0.2mol)6-烯丙氧基-2-萘酚，在0℃搅拌6天，反应完后，减压蒸去溶剂，用用石油醚∶乙酸乙酯(3V∶1V)展开得产品32mg，产率80％。核磁分析(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.59(d，J＝9.0Hz，2H，2×HC)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H，2×HC)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H，2×HC)，6.76(dd，J＝9.0Hz，2.6Hz，2H，2×HC)，6.19(d，J＝2.4Hz，2H，2×HC)，5.56(m，2H，)，4.81(m，2H)，4.85(dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.00(m，4H)。光学纯度79.6％(HPLCKromasil CHI-TBB column，Hexane/propan-2-ol＝4∶1；flow rate 1mL/min；两个异构体的保留时间分别为t1＝12.22 min，t2＝10.95min)。
权利要求
1.用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，其特征在于该手性催化剂是手性氨基酸与手性甲酰基联二萘酚或其衍生物形成的席夫碱与金属钒的络合物，其结构式如下 其中R为苄基、苯基、异丙基、异丁基和叔丁基；甲酰基联二萘酚的构型是R或S，氨基酸的构型是R或S；醇的种类与存在与否不影响该催化剂的催化性能。
2.根据权利要求1所述的用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，其特征在于用于氧化偶联萘酚的手性催化剂的制备工艺为将手性氨基酸和NaAc溶解于水中，在40～80℃下搅拌5～15分钟，再将3，3’-二甲酰基联二萘酚溶解于乙醇与四氢呋喃混合溶剂(比例为1∶1)中并加入到反应混合物中，加热到70～90℃让其自然冷却到室温，加入浓度为25％的VOSO4水溶液，反应1～5小时即生成用于氧化偶联萘酚的手性催化剂；其中，手性氨基酸∶NaAc∶水∶3，3’-二甲酰基联二萘酚∶VOSO4为1∶2∶100～150∶0.5∶1(物质的量之比)，混合溶剂∶3，3’-二甲酰基联二萘酚为20～25∶1(以质量计)。
3.根据权利要求1或2所述的用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，其特征在于以萘酚或其衍生物为原料，以氧气为氧化剂，按1～20mol％的比例(以原料计)加入用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，进行氧化偶联反应，即生成高光学纯度的联二萘酚及其衍生物。
全文摘要
本发明是一种用于氧化偶联萘酚的手性催化剂，其特征在于该手性催化剂是手性氨基酸与手性甲酰基联二萘酚形成的席夫碱与金属钒的络合物，其结构如右式其中R为苄基、苯基、异丙基、异丁基和叔丁基；甲酰基联二萘酚的构型是R或S，氨基酸的构型是R或S；醇的种类与存在与否不影响该催化剂的催化性能；该手性催化剂在催化氧化偶联萘酚及其衍生物时能得到高光学纯度的联二萘酚及其衍生物。
文档编号B01J31/22GK1446633SQ02113489
公开日2003年10月8日 申请日期2002年3月22日 优先权日2002年3月22日
发明者龚流柱, 刘全忠, 罗治斌, 蒋耀忠, 宓爱巧 申请人:中国科学院成都有机化学研究所