专利名称：体液处理用吸附器的制作方法
技术领域：
本发明涉及体液处理用吸附器。本发明的体液处理用吸附器是安全性和操作性优异、尤其能容易且确实地除去含有高浓度钾离子的输血用保存血液中的钾离子，可用于使输血用保存血液中的钾离子浓度保持恰当水平。
背景技术：
先有技术上，血液净化治疗用的血液吸附器、血浆成分吸附器等体液处理用吸附器，为了防止空气混入体内，必须有使吸附器内的填充液中、吸附材料间或吸附材料中存在的气泡去除的繁杂脱气操作，为了简化这种繁杂操作，可以使用吸附材料的填充部充满了填充液的吸附器(例如，参照特开平2-77266号公报)。
然而，吸附材料的填充部充满了填充液的吸附器由于吸附材料与填充液长时间接触，吸附材料中的物质容易溶解到填充液中，使用时有混入血液、血浆等体液中的可能性。进而，即使洗涤了吸附器，也无法洗净溶出的物质，含有溶出物质的吸附器内的填充液仍有混入体液中的可能性。
因此，为了防止物质的溶出，吸附材料的填充部不充满填充液的吸附器或者不用填充液而填充干燥状态的吸附材料的吸附器被认为是理想的，但在表面没有被覆亲水性高分子的通常吸附材料的情况下，若吸附材料的填充部不充满填充液，吸附材料间会有气泡存在，尤其在多孔性的多孔型吸附材料的情况下，细孔内也会有许多气泡存在，体液无法充分渗入吸附材料之间或细孔内，因而吸附材料与体液的接触不充分，吸附材料本来具有的吸附性能无法发挥。进而，除出于也与不用填充液而填充干燥状态的所述吸附材料的吸附器一样的理由而无法发挥本来具有的吸附性能外，为了使体液流入吸附器中，必须对吸附器入口施加过大的压力。
如上所述的体液处理用吸附器主要在血液净化疗法上使用，而在输血领域内尚未达到普遍使用。
近年来，已经查明输血后血液制剂中有活性的白血球诱发移植片对宿主病(GVHD)的风险。进而，也早就有人指出血液制剂中混入的病毒感染的风险。作为其对策，为了杀灭血液制剂中含有的病毒和白血球中的淋巴细胞，普遍倾向于对血液制剂进行射线照射。
然而，在射线照射的血液制剂中，从射线照射破坏的细胞成分中流出的钾离子会使钾离子浓度上升。进而，在血液制剂的保存中细胞的破坏也会进行，导致钾离子浓度进一步上升。在用这样的血液制剂输血的情况下，会造成高钾血症，甚至导致心跳停止。因此，射线照射较好在临使用前进行，但临床上这样做有困难的场合居多，人们希望出现可以通过在临输血前除去钾离子来防止输血后的高钾血症从而确保输血的安全性的输血用器材。
先有技术上，作为血液中的离子浓度调节器材，已经知道的是在输血回路中配备用于吸附血液中的钾离子的强酸型离子交换树脂的输血器件(特开昭52-79594号公报)、配备阳离子交换树脂的血液制剂离子浓度调整装置(特开平7-284532号公报)、使用离子交换树脂的保存血输血系统(特开平7-308368号公报)。然而，有人指出，这些离子浓度调节材料在调节靶离子浓度的同时也改变在体内发挥重要作用的其它离子浓度。
作为解决这个问题的方案，有人提出了由钠盐型离子交换树脂与钾盐型离子交换树脂组成的、能选择性地除去血液中的钾离子的钾离子去除剂(特开平5-31185号公报)，这种钾离子去除剂在从血液净化疗法这样的循环血液中徐徐除去钾离子而随着时间推移使钾离子浓度降低的情况下是较好的，但在必须持续去除输血用保存血液这样通常高浓度的钾离子的情况下，很难说能够只充分去除钾离子。
鉴于这些先有技术问题，本发明的目的是提供一种溶出物量少、湿润化和操作容易的体液处理用吸附器，同时提供一种能够确实吸附去除输血用保存血液中的钾离子的体液处理用吸附器。
发明内容
按照本发明，上述目的是通过提供一种填充了有亲水性高分子被覆的吸附材料而形成的体液处理用吸附器，即一种以该吸附材料的填充部不充满填充液为特征的体液处理用吸附器，尤其一种所述吸附材料包含互异的2种以上金属盐型阳离子交换树脂的体液处理用吸附器达到的。要说明的是，本发明中的体液系指血液、血浆、腹水等源于生物体的液体成分，本发明的体液处理用吸附器可以处理这些当中任何一种，但较好能用于处理其中的血液。
本发明如下(1)一种体液处理用吸附器，即一种填充了有亲水性高分子被覆的吸附材料的体液处理用吸附器，其特征在于该吸附材料的填充部不充满填充液。
(2)上述(1)记载的体液处理用吸附器，其特征在于，吸附材料是用填充液湿润的，但吸附材料的填充部不充满填充液。
(3)上述(2)记载的体液处理用吸附器，其特征在于，从填充部的底到填充液的液面的距离与从填充部的底到吸附材料的最上部的距离之比在0.8以下。
(4)上述(1)～(3)中任何一项记载的体液处理用吸附器，其特征在于，吸附材料包含互异的2种以上金属盐型阳离子交换树脂。
(5)上述(4)记载的体液处理用吸附器，其特征在于，吸附材料包含钠盐型阳离子交换树脂90～99.9体积份和钙盐型阳离子交换树脂10～0.1体积份。
(6)上述(1)～(5)中任何一项记载的体液处理用吸附器，是输血用保存血液的离子浓度调节器。
发明的详细说明以下详细说明本发明。
本发明中吸附材料是有亲水性高分子被覆的。亲水性高分子是可溶于水的高分子、可用水溶胀的高分子或在水中容易湿润的高分子，而且是有羧基、磺酸基、季铵基等解离基或者有羟基、丙烯酰胺基、醚基等非解离性亲水基作为官能团的高分子，具体实例可以列举丙烯酸系、甲基丙烯酸系、聚乙烯醇系、乙烯-乙烯醇系、纤维素系、乙二醇系、乙烯基吡咯烷酮系的聚合物等，其中较好的是甲基丙烯酸系聚合物、特别好的是聚甲基丙烯酸羟乙酯。
这样的亲水性高分子与水或体液的亲和性高，有该高分子被覆的吸附材料当与水、体液等液体接触时容易在这些液体中润湿、吸水而变成润湿状态，因而可以使不处于湿润状态的吸附材料迅速湿润。进而，有亲水性高分子被覆的吸附材料难以引起凝血、溶血、血液有形成分、血浆蛋白的附着等，是生物体适合性优异的。
有亲水性高分子被覆的吸附材料可以通过将吸附材料的原料在亲水性高分子溶液中浸渍后干燥固定来制造。作为吸附材料的原料，可以使用有机物质和无机物质中任何一种，但较好是可以呈任何形状、强度高的有机物质，具体实例可以列举纤维素系、聚乙烯醇系、聚丙烯酰胺系、琼脂糖系、苯酚系、酰胺系、苯乙烯-二乙烯基苯系等有机物质。
作为可以用来作为吸附材料的原料的上述有机物质，更好的是使用阳离子交换树脂。这里所说的离子交换树脂是那些具有在有三维键的高分子母体中有离子交换性的交换基通过共价键稳定地结合的结构者。有三维键的高分子母体没有特别限定，只要是具有能稳定地导入离子交换基的三维键的高分子就可以使用广范围的东西，例如可以列举苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、(甲基)丙烯酸系聚合物、苯酚系聚合物、酰胺系聚合物等。这些当中，从聚合物本身的化学安全性高、导入了离子交换基的聚合物的化学稳定性和交换容量大、而且可以通过成珠聚合容易地制成均一的球形粒子的观点来看，更好的是苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
上述阳离子交换树脂是在所述高分子母体中导入了酸性离子交换基的，作为该离子交换基，可以使用广范围的酸性基，例如，可以列举磺酸基、羧基等，其中较好的是磺酸基。
阳离子交换树脂的离子交换性氢原子可以置换成钠原子、钙原子、镁原子等，而且离子交换树脂可以作为钠盐型、钙盐型、镁盐型等各种金属盐型使用。这些金属盐型离子交换树脂中，钠原子、钙原子、镁原子是以与酸性离子交换基离子键合的状态存在的，在水溶液中或体液中可以容易地与这些中存在的其它阳离子交换。
作为本发明中使用的吸附材料的原料，从钾吸附效果的观点来看，较好包含互异的2种以上金属盐型阳离子交换树脂，更好包含钠盐型(Na盐型)阳离子交换树脂和钙盐型(Ca盐型)阳离子交换树脂。在上述阳离子交换树脂中，若Ca盐型离子交换树脂的比例太小，则体液处理用吸附器处理的血液中的钙离子浓度降低，会产生血液难以凝固等血液凝固系机能障碍，而若Ca盐型离子交换树脂的比例太大，则血液中的钙离子浓度提高，血液的pH倾向于呈碱性，有引起碱中毒之虞，因而Na型阳离子交换树脂与Ca型阳离子交换树脂的比例较好在Na盐型/Ca盐型＝90～99.9体积份/10～0.1体积份的范围内，更好在Na盐型/Ca盐型＝98～99.9体积份/2～0.1体积份的范围内。要说明的是，这里所说的″换树脂的表观体积，具体地说，可以用装满水的量筒、作为离子交换树脂在其中沉降时的体积测定。为了按预定混合比例配制Na盐型阳离子交换树脂和Ca盐型阳离子交换树脂，可以例如按上述方法用量筒分别计量各阳离子交换树脂后在水中混合。
作为上述Na盐型阳离子交换树脂和Ca盐型阳离子交换树脂的母体高分子和酸性离子交换基，既可以使用1种也可以使用2种以上，但作为阳离子交换树脂，使用每单位体积的离子交换容量大致相同者在操作上较好。
作为本发明中使用的离子交换树脂，最好是以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为母体高分子、有磺酸基作为酸性交换基的多孔性强酸性阳离子交换树脂，具体地说，较好使用以商品名DIAION RCP-160M(三菱化学公司制)销售的离子交换树脂转化成Na盐型和Ca盐型之后混合得到的混合物。
作为有亲水性高分子被覆的吸附材料，可以使用片材状、纤维状、球状粒子、破碎状粒子、中空纤维状等任意形状的。这些当中，从增大与吸附物质的接触面积、提高吸附能力的观点来看，较好是有球状微粒形状的吸附材料。进而，球状微粒包括非多孔性凝胶型的和多孔性多孔型的，本发明中可以使用其中任何一种类型的，但从提高所述吸附能力的观点来看，较好的是多孔性多孔型的。
本发明的体液处理用吸附器可以通过把所述有亲水性高分子被覆的吸附材料填充到柱等容器中的方法、把该吸附材料填充到加了填充液的柱等容器中再将填充液挤出的方法等来制造。先有技术上的吸附器是用填充液充满了吸附材料的填充部的，而本发明的体液处理用吸附器是所述有亲水性高分子被覆的吸附材料的填充部没有用填充液充满的。这里，所谓吸附材料的填充部没有用填充液充满，系指在吸附材料的填充部中填充液的液面在吸附材料的最上部以下，换言之，吸附材料没有完全浸入填充液中。作为吸附材料没有浸入填充液中的比例，当吸附材料以最上部呈水平状态填充到填充部中时，填充部的底到填充液的液面的距离与填充部的底到吸附材料的最上部的距离之比较好在0.8以下、更好在0.5以下。作为填充液，可以用水、生理食盐水、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等液体，这些当中从得到的容易性、安全性、价格方面来看用得最多的是水。作为水的种类，可以列举蒸馏水、离子交换蒸馏水、及渗透膜过滤水等，但较好是离子交换蒸馏水。因此，在本发明中，从抑制吸附材料中的物质向填充液中溶出的观点来看，吸附材料要用所述液体润湿，但较好是吸附材料的填充部不充满填充液，更好的是吸附材料的填充部不加入填充液。
通过使体液与本发明的体液处理用吸附器接触，就能使体液净化。本发明的体液处理用吸附器适合于去除含有特别高浓度的钾离子的输血用保存血液中的钾离子，使输血用保存血液中的钾离子浓度保持恰当水平。这里所说的输血用保存血液是全血制剂、红血球制剂、浓缩红血球制剂等血液制剂，一般以200mL为1单元、以200mL或400mL的血袋供给。
进而，本发明的体液处理用吸附器较好是灭菌后使用，作为灭菌方法，可以采用高压釜灭菌、射线灭菌等。
实施例以下基于实施例说明本发明，但本发明不限于这些。
制造例1(1)以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为母体高分子的磺酸型强酸性阳离子交换树脂(氢型)〔DIAION RCP-160M(三菱化学公司制)〕按常法用氯化钠水溶液处理，制备对离子为Na盐型的Na盐型阳离子交换树脂。同样，RCP-160M按常法用氯化钙水溶液处理，制备对离子为Ca盐型的Ca盐型阳离子交换树脂。所得到的Na盐型阳离子交换树脂与Ca盐型阳离子交换树脂以Na盐型/Ca盐型＝94体积份/6体积份的比例混合，制备了Na盐型阳离子交换树脂与Ca盐型阳离子交换树脂的混合物。
(2)甲基丙烯酸羟乙酯99.5重量份、甲基丙烯酸缩水甘油酯0.5重量份、过氧二碳酸二异丙酯0.1重量份、95％乙醇700重量份的混合液在氮气中于60℃搅拌8小时，得到有缩水甘油基的聚甲基丙烯酸羟乙酯。这种聚合物溶解于95％乙醇中，配成浓度0.75wt％的溶液。上述(1)制备的阳离子交换树脂混合物在这种溶液中在室温下浸渍4小时后取出、风干过夜、然后在80℃热风干燥5小时、然后在110℃热处理2小时。此操作重复2次，得到有聚甲基丙烯酸羟乙酯(以下称之为PHEMA)被覆的吸附材料。
实施例1制造例1得到的吸附材料以干燥状态原样用量筒计量(16mL)后填充到聚丙烯制柱中，制作吸附材料呈干燥状态的吸附器，实施射线灭菌。
实施例2制造例1得到的吸附材料在离子交换蒸馏水中浸渍、在减压环境下脱气。这种操作得到的有离子交换蒸馏水湿润的吸附材料用充满离子交换蒸馏水的量筒计量必要量(20mL)之后，填充到充满离子交换蒸馏水的聚丙烯制柱中，将1kg/cm2的加压空气向此柱中通入1分钟把填充液挤出，制成吸附材料呈湿润状态且填充部没有加入填充液的吸附器，实施射线灭菌。
实施例3制造例1得到的吸附材料在离子交换蒸馏水中浸渍、在减压环境下脱气。这种操作得到的有离子交换蒸馏水湿润的吸附材料用充满离子交换蒸馏水的量筒计量必要量(20mL)之后，填充到充满离子交换蒸馏水的聚丙烯制柱中，将1kg/cm2的加压空气向此柱中通入，挤出一部分填充液，制成吸附材料呈湿润状态且填充部的底到填充液的液面的距离与填充部的底到吸附材料的最上部的距离之比为0.4的吸附器，实施射线灭菌。
比较例1制造例1得到的吸附材料在离子交换蒸馏水中浸渍、在减压环境下脱气。这种操作得到的有离子交换蒸馏水湿润的吸附材料用充满离子交换蒸馏水的量筒计量必要量(20mL)之后，填充到充满离子交换蒸馏水的聚丙烯制柱中，制作吸附材料有填充液充满的状态的吸附器，实施射线灭菌。
比较例2制造例1的(1)制备的阳离子交换树脂的混合物在110℃干燥2小时之后，用量筒计量(16mL)，填充到聚丙烯制柱中，制作吸附材料呈干燥状态的吸附器，实施射线灭菌。
试验例1实施例和比较例得到的吸附器中以10mL/分钟流量流过牛血液，随时间的推移测定柱的入口压力，开始时与400mL通液时的压力差列于表1中。
进而，从实施例和比较例制作的吸附器中取出的各吸附材料20g在200mL蒸馏水中浸渍、在121℃加热20分钟后用玻璃过滤器过滤、测定滤液的紫外吸收光谱，求出最大吸光度，评价溶出物的量。结果列于表1中。
要说明的是，紫外吸收光谱的最大吸光度的值必须像吸附型血液净化器品质基准(日本人工脏器工业协会基准1983年1月23日发行)那样使安全性点在0.1以下。
表1
*1填充部内以最上部呈水平方式填充吸附材料时，填充部的底到填充液的液面的距离与填充部的底到吸附材料的最上部的距离之比从以上表1的结果可以看出，在使用了有PHEMA被覆的吸附材料的实施例1～3的情况下，与在使用了没有PHEMA被覆的干燥吸附材料的情况下相比，柱的入口压力差缩小，没有溶血之虞。进而，从滤液的紫外吸收光谱的最大吸光度结果可以看出，在有PHEMA被覆的吸附材料没有充满填充液的实施例1～3的情况下，任何一种滤液的最大吸光度均不足0.1，是溶出物少、安全性高的，但在有PHEMA被覆的吸附材料充满了填充液的比较例1的情况下，溶出物多。
实施例4～9同制造例1的(1)一样制备的Na盐型阳离子交换树脂和Ca盐型阳离子交换树脂按表2中所示比例(体积比)混合，用充满离子交换蒸馏水的量筒计量各离子交换树脂(混合物)20mL之后填充到充满离子交换蒸馏水的聚丙烯制柱中。填充后，通入1.0kg/cm2的压缩空气1分钟，制作了吸附材料呈湿润状态且填充部中不加入填充液的吸附器、实施射线灭菌。这种吸附器中以10mL/分钟流量流过牛血液。通过吸附器的血液最初10分钟期间每1分钟以后每10分钟采集血样、离心分离得到的血浆和通过吸附器前的血液离心分离得到的血浆，分别测定钠、钾、钙、氯的各离子浓度。要说明的是，钠、钾、氯各离子浓度的测定用电极法进行，钙浓度的测定用OCPC法(邻甲酚酞配位酮法)进行。
吸附器处理前钠、钾、钙、氯各离子浓度分别是157mEq/L、43mEq/L、7.3mg/dL、112mEq/L，与此相对的、20分钟后采集的血液的离子浓度变化列于表2中。
表2
从上述表2的结果可以看出，用本发明的体液处理用吸附器处理的血液高效率地去除了钾离子。
产业上利用的可能性按照本发明，提供了溶出物量少、湿润化和容易操作的体液处理用吸附器，同时提供了能确实吸附去除输血用保存血液中的钾离子的体液处理用吸附器。
本专利申请以在日本申请的特愿2001-113643号为基础，其内容全部包含在本说明书中。
权利要求
1.一种体液处理用吸附器，即一种填充了有亲水性高分子被覆的吸附材料而形成的体液处理用吸附器，其特征在于该吸附材料的填充部不充满填充液。
2.权利要求1记载的体液处理用吸附器，其特征在于吸附材料是用填充液湿润的，但吸附材料的填充部不充满填充液。
3.权利要求2记载的体液处理用吸附器，其中，填充部的底到填充液的液面的距离与填充部的底到吸附材料的最上部的距离之比在0.8以下。
4.权利要求1～3中任何一项记载的体液处理用吸附器，其特征在于吸附材料包含互异的2种以上金属盐型阳离子交换树脂。
5.权利要求4记载的体液处理用吸附器，其特征在于吸附材料包含钠盐型阳离子交换树脂90～99.9体积份和钙盐型阳离子交换树脂10～0.1体积份。
6.权利要求1～5中任何一项记载的体液处理用吸附器，是输血用保存血液的离子浓度调节器。
全文摘要
一种填充了被覆亲水性高分子的吸附材料的体液处理用吸附器，其特征在于，该吸附材料的填充部没有充满填充液。具体地说，该吸附材料包含两种或更多种不同的金属盐型阳离子交换树脂。
文档编号B01J20/32GK1463193SQ02802063
公开日2003年12月24日 申请日期2002年4月5日 优先权日2001年4月12日
发明者林伸幸, 中路修平 申请人:可乐丽股份有限公司