专利名称：生产1－苄基－4－[(5,6－二甲氧基－2,3－二氢－1－茚酮)－2－基]甲基哌啶及其盐酸 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备可以用作药物中间原料的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶(下文称为结构式(II)的化合物或多奈哌齐(donepezil))的方法以及一种制备可以用作药物的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐(下文称为结构式(I)的化合物或盐酸多奈哌齐)的方法。具体而言，结构式(I)的化合物可以通过在阮内镍存在下催化氢化1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶(下文称为结构式(III)的化合物)而制备具有高纯度的结构式(II)的化合物，随后使结构式(II)的化合物例如与盐酸反应而制备。结构式(I)的化合物对各种类型的老年痴呆如阿尔茨海默型老年痴呆；例如与中风有关的脑血管障碍脑出血、脑梗死)、脑动脉硬化症、头部外伤等；以及例如与脑炎后遗症、脑瘫等有关的注意力低下、言语障碍、意志消沉、情绪障碍、记忆障碍、幻觉妄想状态、行为异常等的治疗、预防、缓解、改善等有效。
背景技术：
结构式(I)的化合物和结构式(II)的化合物是已知化合物。已知结构式(II)的化合物可以通过将结构式(III)的化合物或(E)-1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶进行氢化反应而制备。还已知结构式(I)的化合物可以通过用盐酸处理结构式(II)的化合物而制备(例如参见专利文献1、专利文献2和专利文献3)。
专利文献1JP-A-1-79151专利文献2日本专利2578475专利文献3JP-A-4-187674专利文献1公开了一种如下所示的反应式(说明书第15页右下栏第2行至第16页左上栏第1行)。
也就是说，专利文献1公开了一种通过还原含有其中J1为2，3-二氢-1-茚酮的化合物的式(A)化合物而制备式(B)化合物的方法，并描述了“当进行催化还原时，例如使用披钯碳、阮内镍、铑碳等作为催化剂导致有利的结果”(说明书第16页左上栏第11-13行)。此外，作为一种使用多奈哌齐作为原料制备多奈哌齐盐酸盐的方法，例举了将结构式(II)的化合物的浓缩残余物溶于二氯甲烷中并用10％盐酸-乙酸乙酯处理该混合物(实施例4)。
然而，专利文献1示出了待用于催化还原的催化剂实例，如披钯碳、阮内镍、铑碳，但并没有提到任何具体的催化还原方法。专利文献1仅公开了使用5％铑-碳作为催化剂的生产实施例(实施例1)以及使用10％钯-碳作为催化剂的生产实施例(实施例4)。没有公开使用阮内镍作为催化剂的催化还原方法。
专利文献2公开了一种如下所示的反应式(说明书第3页第6-8行)。
也就是说，专利文献2公开了一种通过催化还原式(C)化合物而制备所需式(D)化合物的方法，并且描述了“当进行催化还原时，例如使用披钯碳、阮内镍、铑碳等作为催化剂导致有利的结果”(说明书第3页右下栏第6行至倒数第4行)。作为一种使用多奈哌齐作为原料制备多奈哌齐盐酸盐的方法，例举了将多奈哌齐的浓缩残余物溶于二氯甲烷中并用10％盐酸-乙酸乙酯处理该混合物(生产实施例1)。
然而，专利文献2示出了待用于催化还原的催化剂实例，如披钯碳、阮内镍、铑碳，但并没有提到任何具体的催化还原方法。专利文献2公开了在生产实施例1中使用10％钯-碳作为催化剂的生产实施例。没有公开使用阮内镍作为催化剂的催化还原方法。
专利文献3公开了一种如下所示的反应式(说明书第4页第1-2行)。
也就是说，专利文献3公开了一种通过在旋光钌-膦配合物催化剂存在下不对称氢化式(E)所代表的(E)-1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶而制备式(D)的旋光化合物的方法。
在专利文献1和专利文献2中的通过催化氢化制备结构式(II)的化合物的方法中，同样可以作为催化氢化反应中的副产物制备结构式(F)的化合物[式4]
因此，为了将结构式(II)的化合物用于下一步反应，需要进行已知的提纯措施如柱提纯或再结晶。具体而言，使用10％钯-碳作为催化剂在室温和大气压力下催化氢化6小时，然后进行提纯步骤。也就是说，在催化氢化之后，下列步骤是必要的从反应溶液中滤除催化剂，蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱法提纯所得残余物以及浓缩洗脱的级分。然而，该方法具有各种问题如降低产率和增加提纯操作次数，因此作为一种工业生产结构式(II)的化合物的方法是不够的。
在专利文献1和专利文献2中，这些提纯步骤的目的在于除去上述杂质。然而，需要一种制备结构式(I)的化合物和结构式(II)的化合物的方法，其中杂质量大为降低且该方法易于操作并适于工业生产。
发明内容
本发明的发明人为解决上述问题进行了深入研究并发现了一种通过在温和条件下使用阮内镍催化剂作为催化剂催化氢化结构式(III)的化合物而制备具有高纯度的结构式(II)的化合物的方法，该方法易于操作、具有高产率且适于工业生产，由此完成了本发明。此外，结构式(II)的化合物可以通过以常规方式转化成其盐酸盐而容易地得到具有高纯度的结构式(I)的化合物。
本发明涉及1)一种制备结构式(II)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶的方法[式6] 其特征在于包括在阮内镍催化剂存在下催化氢化结构式(III)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶[式5]
2)根据1)的方法，其中用于催化氢化的反应溶剂为水、醇、乙酸、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氢呋喃、二烷或其混合溶剂；3)根据1)或2)的方法，其中用于催化氢化的反应溶剂为水、醇、乙酸酯、甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂；4)根据1)-3)中任一项的方法，其中用于催化氢化的反应溶剂为水、醇、四氢呋喃或其混合溶剂；5)根据1)-4)中任一项的方法，其中用于催化氢化的反应溶剂为四氢呋喃或水合四氢呋喃；6)根据1)-3)中任一项的方法，其中用于催化氢化的反应溶剂为甲苯、醇或其混合溶剂；7)根据1)-6)中任一项的方法，其中催化氢化在0.05-7.0MPa的氢气压力下进行；8)根据1)-7)中任一项的方法，其中催化氢化在0.1-1.5MPa的氢气压力下进行；9)根据1)-8)中任一项的方法，其中催化氢化在0.5-1.5MPa的氢气压力下进行；10)根据1)-9)中任一项的方法，其中阮内镍催化剂与结构式(III)的化合物的重量比为3-30％；11)根据1)-10)中任一项的方法，其中阮内镍催化剂与结构式(III)的化合物的重量比为5-15％；12)根据1)-11)中任一项的方法，其特征在于催化氢化在4-60℃的反应温度下进行；13)根据1)-12)中任一项的方法，其特征在于催化氢化在4-40℃的反应温度下进行；14)根据1)-13)中任一项的方法，其特征在于催化氢化在10-25℃的反应温度下进行；和15)一种制备结构式(I)的化合物的方法，其特征在于包括在阮内镍催化剂存在下催化氢化结构式(III)的化合物，得到结构式(II)的化合物，然后用氯化氢或盐酸处理结构式(II)的化合物。
接下来详细描述制备本发明结构式(II)的化合物的方法。
结构式(II)的化合物可以通过在阮内镍催化剂存在下催化氢化结构式(III)的化合物而制备。
用于催化氢化的反应溶剂并不特别受限，只要其可以用于催化氢化即可，但实例包括水、醇、乙酸、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氢呋喃、二烷或其混合溶剂。其中优选的溶剂例如是水、醇、乙酸酯、甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂等。进一步优选的溶剂例如是水、醇、甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂等，特别是例如水、四氢呋喃、甲苯、甲醇或其混合溶剂。最合适的是四氢呋喃、水合四氢呋喃以及四氢呋喃和甲苯的混合溶剂。当具体说明上述反应溶剂时，“醇”例如是指甲醇、乙醇、异丙醇等，“乙酸酯”例如是指乙酸甲酯、乙酸乙酯等，以及“醚”例如是指乙醚、二异丙醚等。
当以阮内镍的含水悬浮液使用催化剂时，优选该悬浮液与反应溶剂呈均相。该悬浮液可以是含有例如可以与水呈均相的醇等的溶剂。阮内镍的含水悬浮液以常规方式进行溶剂替换可以将反应溶剂转换成例如仅为甲苯或仅为乙酸乙酯。
要用于该反应的阮内镍催化剂并不特别受限，但可以是W1-W8型中的任一种。
市售阮内镍催化剂以水合状态提供，因此通常可以包括水的重量在内确定重量比。
该反应中阮内镍催化剂的用量并不特别受限，但相对于结构式(III)的化合物的重量比例如为3-30％，优选5-20％，更优选5-15％且可以适当改变。该重量比通常为约10％。溶剂的用量并不特别受限，但例如为结构式(III)的化合物体积的7-30倍，优选7-10倍。
用于该反应的氢气并不特别受限，但氢气压力优选为0.05-7.0MPa，0.1-1.5MPa，更优选0.5-1.5MPa。
副产物的产生可以通过在较低温度下进行反应而进一步降低。例如，该反应可以在4-60℃，优选40℃或更低，特别合适的是10-25℃的温度下进行。反应时间随还原条件变化，但通常在4小时内完成该反应。
在完成催化氢化反应之后，从反应溶液中滤出催化剂并在减压下浓缩滤液。例如当将乙酸酯、醚、四氢呋喃等用作催化氢化反应的溶剂时，可以通过例如将乙醇等如以1-15倍，优选1-8倍于结构式(III)的化合物体积的量加入所得浓缩残余物中，随后将该混合物共沸处理而从浓缩残余物中有效除去反应溶剂。
可以通过在减压下适当蒸除溶剂将从中滤出催化剂的滤液或其中加入乙醇以共沸处理的浓缩残余物的溶液用于下一步反应，例如使用浓盐酸转化成盐酸盐的反应，从而控制溶剂量。
结构式(II)的化合物可以通过在减压下蒸除滤液的溶剂或含共沸处理用乙醇的溶液的溶剂而得到。结构式(II)的化合物可以通过常规方法如再结晶或柱处理而提纯，但也可以不经提纯步骤而用于下一步反应。
接下来描述其中用氯化氢或盐酸处理结构式(II)的化合物以生产结构式(I)的化合物的方法。
用于转化成盐酸盐的反应溶剂并不特别受限，只要可以用于多奈哌齐向其盐酸盐的转化即可，但实例包括水、醇(甲醇、乙醇等)、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氢呋喃、二烷、酮(丙酮等)、乙腈、卤代烃(氯仿、二氯甲烷等)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，或其混合溶剂。其中例如优选乙酸酯、酮、醇等。
用于该反应的氯化氢或盐酸并不特别受限，可以使用浓盐酸、氯化氢气体、吸收了氯化氢气体的溶剂、用溶剂稀释的浓盐酸的混合液中的任一种。盐酸通常相对于1当量多奈哌齐以1-2当量，优选1-1.2当量的量使用。该反应通过通常在55℃或更低，优选10-40℃下将盐酸加入含有多奈哌齐的反应溶液中而进行。
制备盐酸盐的方法的具体实例包括(1)一种其中在催化氢化反应之后从反应溶液中滤出催化剂，然后将氯化氢或盐酸加入滤液中的方法；(2)一种其中在催化氢化反应之后从反应溶液中滤出催化剂，浓缩滤液，然后将氯化氢或盐酸加入通过将浓缩残余物(多奈哌齐)溶于上述溶剂而制备的溶液中的方法；
(3)一种其中在催化氢化反应之后从反应溶液中滤出催化剂，浓缩滤液，通过再结晶等从上述溶剂中提纯浓缩残余物(多奈哌齐)，然后将氯化氢或盐酸加入通过将提纯的多奈哌齐溶于上述溶剂而制备的反应溶液中的方法。
可以使用上述溶剂将如此制备的多奈哌齐盐酸盐再结晶。此外，为了加速结晶，可以使用种晶，或可以将不良溶剂加入反应溶液中。不良溶剂的实例包括己烷、乙醚和二异丙醚。其中优选己烷、二异丙醚等。
根据本发明，可以高产率和高纯度工业制备多奈哌齐和多奈哌齐盐酸盐。
接下来，为了说明本发明的实用性，将在实施例和参考实施例中在催化氢化反应之后的反应溶液进行下列分析条件的HPLC并基于HPLC相对面积值测量多奈哌齐和多奈哌齐盐酸盐的纯度。结果示于表1。
表1
HPLC条件检测器UV吸收光度计(检测波长271nm)柱Inertsil ODS-2、4、6mmφ×150mm移动相乙腈∶水∶高氯酸(70％)∶1-癸烷磺酸钠＝350ml∶650ml∶1ml∶2.5g流速1.4ml/min柱温35℃
样品10mg多奈哌齐盐酸盐/25ml移动相注入体积20μl*在反应溶液的情况下，充分稀释并注入该液体(例如约500倍稀释，10μl注入)。
由上述结果可以明显看出，由本发明制备的多奈哌齐和多奈哌齐盐酸盐具有良好的纯度，因此可以不进行常规提纯处理如柱提纯或再结晶而使用。
实施本发明的最佳方式实施例本发明化合物例如可以通过下列生产实施例和实施例中所述的方法制备。然而，这些实施例仅为说明性的且本发明化合物在任何情况下均不限于下列具体实施例。
实施例1向741ml四氢呋喃(下文称为THF)中加入92.1g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和9g阮内镍。在搅拌下将该混合物在0.10-0.40MPa的压力和23-38℃的温度下氢化40分钟。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入645ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出结晶的多奈哌齐，然后干燥得到76.3g多奈哌齐。将所得多奈哌齐(75.8g)溶于606ml乙醇中。在搅拌下向反应溶液中加入22.8g浓盐酸，使混合物转化成其盐酸盐。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到80.2g多奈哌齐盐酸盐。
1H-NMR的值与实施例3的值一致。
实施例2向混合溶剂(560ml甲苯；140ml甲醇)中加入100g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和10g阮内镍。在搅拌下将该混合物在0.13MPa的压力和7-8℃的温度下氢化4小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入700ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出结晶的多奈哌齐，然后干燥得到76.6g多奈哌齐。将所得多奈哌齐(76.5g)溶于612ml乙醇中。在搅拌下向反应溶液中加入23g浓盐酸，使混合物转化成其盐酸盐。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到81.1g多奈哌齐盐酸盐。1H-NMR的值与实施例3的值一致。
实施例3向104ml THF中加入13g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和1.3g阮内镍。在搅拌下将该混合物在0.12MPa的压力和21-25℃的温度下氢化2小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入91ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到10.4g多奈哌齐。将所得多奈哌齐(10.3g)溶于83ml乙醇中。在搅拌下向该混合物中加入3.1g浓盐酸，使该混合物转化成其盐酸盐。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到10.8g多奈哌齐盐酸盐。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.41-1.51(3H，m)，1.86-2.10(4H，m)，2.72-2.76(2H)，3.04(2H)，3.28-3.34(1H，m)，3.49(2H)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，4.32(2H，s)，7.05(1H，s)，7.13-7.14(1H，s)，7.46-7.53(5H，m)实施例4向700ml THF中加入100g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和10g阮内镍。在搅拌下将该混合物在0.14MPa的压力和8-10℃的温度下氢化4小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入700ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到74.9g多奈哌齐。将所得多奈哌齐(74.8g)溶于598ml乙醇中。在搅拌下向该混合物中加入22.5g浓盐酸，使该混合物转化成其盐酸盐。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到78.7g多奈哌齐盐酸盐。多奈哌齐盐酸盐的1H-NMR值与实施例3的值一致。
实施例5向104ml THF中加入13g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和1.3g阮内镍。在搅拌下将该混合物在1.2MPa的压力和21-25℃的温度下氢化2小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入91ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到10.6g多奈哌齐。将所得多奈哌齐(9g)溶于80ml乙醇中。在搅拌下向该反应溶液中加入2.7g浓盐酸和10ml乙醇的混合液，使该混合物转化成其盐酸盐。在加入135ml二异丙醚之后，滤出沉淀的晶体，然后干燥得到9.5g多奈哌齐盐酸盐。多奈哌齐盐酸盐的1H-NMR值与实施例6向混合溶剂(560ml甲苯140ml甲醇)中加入100g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和10g阮内镍。在搅拌下将该混合物在1.3MPa的压力和7-8℃的温度下氢化4小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入800ml乙醇而得到溶液。然后在搅拌下向反应溶液中加入30.1g浓盐酸和20ml乙醇的混合液，使该混合物转化成其盐酸盐。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到102.8g多奈哌齐盐酸盐。多奈哌齐盐酸盐的1H-NMR值与实施例3的值一致。
实施例7向640ml甲醇中加入80g含甲醇的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶(基于干重为65g)和8g阮内镍。在搅拌下将该混合物在1.2MPa的压力和26-37℃的温度下氢化2小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入390ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到56.0g多奈哌齐。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.23-1.38(3H，m)，1.50-1.54(1H，m)，1.66-1.70(1H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，3.22-3.30(1H，m)，3.51(2H，s)，3.83(3H，s)，3.91(3H，s)，7.03(1H，s)，7.12(1H，s)，7.23-7.33(5H，m)实施例8
向520ml 乙醇中加入65g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和6.5g阮内镍。在搅拌下将该混合物在1.3-1.4MPa的压力和24-42℃的温度下氢化2小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入390ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到51.5g多奈哌齐。多奈哌齐的1H-NMR值与实施例7的值一致。
实施例9向混合溶剂(520ml乙酸乙酯40ml甲醇)中加入65g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和13g阮内镍。在搅拌下将该混合物在1.4-1.5MPa的压力和27-46℃的温度下氢化5小时。
在完成氢化之后，从反应溶液中除去催化剂，然后浓缩。向浓缩残余物中加入390ml乙醇而得到溶液。然后将该溶液在搅拌下结晶。滤出沉淀的晶体，然后干燥得到54.3g多奈哌齐。多奈哌齐的1H-NMR值与实施例7的值一致。
参考实施例1向40ml THF中加入1g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和0.1g10％披钯碳。在搅拌下将该混合物在室温和大气压力下氢化1小时。
参考实施例2向40ml THF中加入1g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和0.1g5％铑碳。在搅拌下将该混合物在室温和大气压力下氢化18小时。
参考实施例3向40ml甲醇中加入1g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶和0.1g5％铑碳。在搅拌下将该混合物在室温和大气压力下氢化22小时。
工业实用性根据本发明，可以在工业上制备多奈哌齐及多奈哌齐盐酸盐。
权利要求
1.一种制备结构式(II)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶的方法[式2] 其特征在于包括在阮内镍催化剂存在下催化氢化结构式(III)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶[式1]
2.根据权利要求1的方法，其中用于所述催化氢化的反应溶剂为水、醇、乙酸、乙酸酯、醚、苯、己烷、甲苯、四氢呋喃、二烷或其混合溶剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中用于所述催化氢化的反应溶剂为水、醇、乙酸酯、甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中用于所述催化氢化的反应溶剂为水、醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中用于所述催化氢化的反应溶剂为四氢呋喃或水合四氢呋喃。
6.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中用于所述催化氢化的反应溶剂为甲苯、醇或其混合溶剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述催化氢化在0.05-7.0MPa的氢气压力下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述催化氢化在0.1-1.5MPa的氢气压力下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述催化氢化在0.5-1.5MPa的氢气压力下进行。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述阮内镍催化剂与结构式(III)的化合物的重量比为3-30％。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述阮内镍催化剂与结构式(III)的化合物的重量比为5-15％。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于所述催化氢化在4-60℃的反应温度下进行。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其特征在于所述催化氢化在约4-40℃的反应温度下进行。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于所述催化氢化在10-25℃的反应温度下进行。
15.一种制备结构式(I)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐的方法[式5] 其特征在于包括在所述阮内镍催化剂存在下催化氢化结构式(III)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-亚基]甲基哌啶[式3] 得到结构式(II)的化合物1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶[式4] 然后用氯化氢或盐酸处理结构式(II)的化合物。
全文摘要
本发明涉及生产可以用作药物中间体的1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－2，3－二氢－1－茚酮)－2－基]甲基哌啶(多奈哌齐)以及可以用作药物的1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－2，3－二氢－1－茚酮)－2－基]甲基哌啶盐酸盐(盐酸多奈哌齐)的方法。生产盐酸多奈哌齐的方法包括用阮内镍催化剂在温和条件下催化氢化结构式(III)所代表的化合物[1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－2，3－二氢－1－茚酮)－2－亚基]甲基哌啶]，随后用盐酸处理。因此，杂质进一步减少。这些操作简单且该方法适于工业生产。
文档编号B01J25/02GK1968926SQ200580013619
公开日2007年5月23日 申请日期2005年4月27日 优先权日2004年4月28日
发明者今井昭生, 西村博 申请人:卫材R&D管理有限公司