采用萃取流体排出流过滤的微流无膜交换系统和方法

专利名称：采用萃取流体排出流过滤的微流无膜交换系统和方法
技术领域：
本发明总体上涉及流体之间的成分交换。更特别地，本发 明涉及通过微流无膜交换(microfluidic membraneless exchange)而选择 性地分离样品流体(例如血液)的成分。
背景技术：
已知血液的体外处理具有各种用途。例如，这种处理可以 被用于提供疾病的治疗。例如，为了治疗终末期肾病，血液透析是为 实现此目的进行体外处理的最普遍使用的形式。血液充分的萃取可以 被用于去除其它成分例如自由的病毒颗粒以进行治疗和，在充血性心 力衰竭的治疗中，用以去除电解液的水和非选择性群。体外处理的另 外的用途包括在治疗疾病的环境中或在研究和/或诊断中很有用的萃 取血液充分。血浆去除术(也就是血浆取出术)和血小板单采术或血 小板去除术是为实现此目的的最普遍使用的程序。虽然本发明主要介 绍了血液处理和与其有关的问题，但所介绍的很多方法也可以被用于 处理其它流体。试图从血液中分离成分的很多不同的体外血液处理技术 已经被开发了。将要被分离出的成分根据过程目的的不同而不同。应 了解，如此处所使用的，血或血液是指具有血液成分(成分血)的流 体。我们希望从血液中萃取成分，例如代谢产物或毒物。这些代谢产 物可以是很小的分子或较大分子量的毒素，通常被称为"中分子"。
最普遍的过程利用具有相当大面积的人工膜，跨过该人工 膜，所选择的血液成分被引导进行流动。通常地，这个流动被或者浓 度或者压力或这两个的组合中的跨膜差异所引导。血液处理的另一形 式要求通过使血液经过吸附颗粒上方以从血液中分离成分。在血液处 理的另一形式中，血液被直接与不混溶液体(例如碳氟化合物液体) 接触，希望的结果就是去除溶解的二氧化碳和供应氧。但是，使用不 混溶液体的血液处理技术的有效性被限制了，因为这些不混溶液体通 常具有有限的接收希望萃取的血液成分的能力。用于血液处理的治疗性用途的一个常见实例是用于减轻 伴随终末期肾病的成分类别和体积的不平衡。在美国用这种方式(例 如通过血液透析)进行治疗的患者人数超过了 300,000并在继续增加， 同时每年的基本治疗费用，不包括并发症的费用，就超过了 80亿美元。 而且，这些患者中占压倒性的多数(约90%)在透析中心接受治疗， 通常一周三次。虽然程序己经被且在继续被改进，但最常用的疗法的 基本组成和方法，血液透析，大部分是在19世纪70年代制定的。典 型的血液透析装置由一捆几千根可渗透的中空纤维组成，每个长约25 cm，内经约200u m。这些纤维通过透析溶液被从外面注满。本装置 主要在扩散模式下被操作，但跨膜压力也被用于引导水的对流流出。 每周超过120升的患者血液对每周超过200升的透析溶液进行透析， 通常每周治疗三次，每周整整七至九小时。这些数字稍微不同，且虽 然竞争性的技术也存在，但刚刚介绍过的基本方法是占支配地位的。尽管使用上述各种形式的血液处理具有很多治疗(例如血 液透析)的益处，但得到的生命延长却被疗法用于治疗的疾病的进展 性和复杂性和被疗法自身固有的各种问题变得复杂化。几乎没有透析 的患者曾经完全康复的。对于血液处理来说，血液与人工膜的表面、 吸附剂或不混溶流体的接触引起的问题出现了，如上面所介绍的。这 种接触通常在进行处理的血液中引起生化反应，包括应引起血液凝块 的反应、补体系统的激活，和血蛋白和细胞的不可逆聚合。与已知的血液处理技术有关的另一问题是血液与人工膜
或吸附剂的接触可能导致血液-介质界面被污染。通常已知血液净化程序(例如与终末期肾病有关的那些)最好以保持健康平衡状态的方式 被进行。实际上，己经公认治疗应该以受限的速度和尽可能几乎持续 的方式被执行，以避免血液成分中迅速变化的结果，例如疲惫和口渴。 但是，由血液与人工材料接触引起的污染限制了具有这种材料的装置 可以被有用地使用的时间。由人工表面引起的血液凝固导致的污染可以用抗血凝剂
减轻，但会使不卧床的病人处于无法接受的危险中。因此，便携式血 液处理装置变得不切实际，并且通常患者被迫忍受如上所述的阵发性 透析程序形式。如果维持性不卧床处理替代阵发时透析，那就需要解
决这些问题。阵发性治疗的原因有很多。例如，在上面提到的生物不相 容性、缺乏便携式装置、患者体外血液循环的流通需要，和很多患者 感觉他们自己不能处理好这个治疗过程(特别是因为需要刺穿患者的 血管)。因此，当日常透析(例如1.5-2.0小时，每周六天)或夜间透 析(例如8-10小时，每周6-7个晚上)延长治疗次数时，很多患者不
愿意或不会使用这些治疗形式中的任意一种。为了进行治疗在血液和透析液之间提供直接接触的装置 和分析物萃取已经被提议了 。例如Wellman的美国专利文献No. 2004/000卯96介绍了在其中血液和透析液相互之间直接接触的装置。 另一事例，Weigl的美国专利No. 5,948,684涉及分析物分离的应用。

发明内容
总体而言，本发明的特征是过滤器，用以从微流无膜交换 装置中引入和去除萃取流体。本发明的实施例可以被用于，通过使样 品流体(例如血液)与可混溶流体(例如萃取流体或第二流体)接触， 从样品流体中选择性地去除不需要的物质。在某一实施例中，过滤器 的孔被设置在装置中以实质上避免与血液的接触。用可混溶流体包围血液中心，或保证可混溶流体位于血液 的至少很大部分和流道的围绕边界之间，防止了或至少限制了血液与 这些边界的接触。同样地，在某些实施例中，萃取流体实质上阻止了血液和过滤器之间的接触。依次类推，这两种流体的这种结构防止了 或至少减少了血液中因子的不需要的活化，因此降低了在现有的血液 处理技术中尚未解决的(成为问题的)生物不相容性。如在此应用中所考虑的，微流装置具有高度小于约0.6mm 的通道，其中"高度"是指垂直于流动方向且还垂直于运输横跨其发 生的界面的尺寸。如在下面更详细介绍的，通过使用高度约75ym的 通道，优势被实现了。但是，通道高度可以大到0.6mm。较小的通道 高度縮短了成分从样品流体扩散到第二流体内所需的时间，与较大的 通道高度相比，性能更高，装置尺寸也被减小了。另外，第二流体通 常与血液可混溶，且所有成分的扩散性和对流性运输是我们所希望的。 但是，不使样品流体和第二流体湍流混合的扩散性和对流性运输也被 实现了。第二流体被从微流装置的通道，通过具有从约l微米变化至 约50纳米的关键尺寸的具有孔的很薄的障碍物，例如过滤器，被提取。如上所述，萃取通道的高度可以约为75um。因此，这两 层萃取流体和那一层样品流体(例如血液)的高度必须小于75um。 在某一实施例中，萃取通道约75um高，而每个流体层约25um高。 萃取流体以保持萃取流体沿着萃取通道壁的形式被引入到萃取通道 中。流体层极薄和沿扩散表面不存在膜的组合使得其与使用基于膜的 装置得到的那些速度相比运输速度较高。较高的运输速度要求流体接 触的总面积与基于膜的装置相比相对较小。同样地，相邻于萃取通道 的与血液接触的表面，例如到达萃取区域之间的血液进口通道表面， 也可以相对较小。这样，血液和人工表面之间的接触总面积量被减小。 本发明的这一方面提供了被增加的生物相容性。通过过滤器从微流萃取通道提取可混溶的流体(例如萃取 流体)防止在萃取流体内建立某些成分。例如，在这些流体在微流萃 取通道内接触的时间周期内，血细胞可能从血液移动进入萃取流体。 在某些操作情境中，这个移动是不希望的。如在下面更详细介绍的， 液流的特征可以被控制，以使血细胞在血液流的中间浓縮。这减少了 扩散到萃取流体内的血细胞的量，但仍有一些细胞移动可能发生。过 滤器上适当的孔阻止了这些少量的血细胞与萃取流体一起从萃取通道离开。此外，微流液流的高剪切速率特征在过滤器的表面上提供了足 以"冲刷"这一表面的剪切力。因为萃取流体中血细胞的数量被保持 得相对很低，所以这个冲刷作用有助于保持过滤器的表面上没有血细 胞，因此有助于防止堵塞。同样地，其它血液成分可以被阻止与萃取流体一起离开萃 取通道。例如，蛋白质纤维蛋白原具有堵塞的能力，且在某些实施例 中我们希望用它防止纤维蛋白原与萃取流体一起离开萃取通道。因此， 过滤器的孔可以被制成用以将纤维蛋白原保留在萃取通道内的尺寸， 例如，通过使用具有约50 nm孔尺寸的过滤器。另外，液流特征、流
体界面速度和流体接触时间可以被控制，以补足孔尺寸的选择，防止 丢失某些血液成分并防止污染。很多实施例还消除了或至少相当程度上减少了被认为是 持续使用体外萃取装置的主要障碍的污垢反应。特别地，因为提高了 生物相容性且因为界面被经常更新，作为无膜交换装置(此处也被称 为无膜分离器或萃取通道)中的主要运输表面本身是防污的。因此， 长期或持续操作的主要障碍被清除了，打开了设计和构造具有几乎持 续性血液治疗的被公认的益处的较小的、适于佩戴的装置和系统的可 能性。这种装置或系统可以非常小且可以被患者佩戴或携带(例如在 医院或诊所环境外面)，且可以被提供带有外在缓冲储液器(在背囊、 手提包内，或从被放置于家里、被放置于工作地点的储液l器等)。另 外，因为污染将被减少，且在低血流量下很长时间的持续操作可以被 允许，那么，当血液离开身体时，可能需要的抗血凝剂可以被服用， 且可以被调节以具有被约束到体外循环的效果。如那些本领域内的技 术人员所理解的，避免在诊所外面使用全身抗凝血剂是非常需要的。此处介绍的一些装置、系统和方法具有能够扩散具有不同
尺寸的各种血液成分的能力。另外，为了实现细胞成分的预期的分离， 血液和与其接触的可混溶流体的流量可以被控制。例如，如下面所介
绍的，致使血细胞离开血-液体界面移动的各种流动环境可以被使用， 使"撇去"血液成为可能，以去除大量的血浆，而不是细胞。通过阻 止去除可能已经移动进入可混溶流体内的细胞，过滤器有助于实现这种撇去效果，虽然在特殊的流动环境下细胞具有离开血-液体界面移动 的趋势。如在下面还要讨论的，血液薄层与萃取流体的无膜接触可 以被用于使单位面积的血液-萃取流体接触的所有溶质的交换速率较 高。通常地，从自由(非束缚的)溶质中的辨别力小于它们扩散系数 的比值的平方根。虽然特定物质的高交换速率是我们所希望的，但我 们不希望不加选择的运输。因此，如此处所介绍的在萃取流体出口处 具有过滤器的主无膜交换装置被与至少一个辅助处理器(例如膜装置 或其它类型的分离器)协作，以限制所需要物质的去除和实现不需要 的物质从血液中的去除。这种辅助处理器的效率，通过使用能够传输 去除了细胞(或无细胞)的血液比分给它的主分离器，被大大提高了。因此，在实例无膜交换装置中，血液的分子成分到萃取流 体的运输可以是不加选择的。携带需要和不需要从血液中去除的那两 种分子成分的萃取流体被提供给辅助处理器。辅助处理器通过其(直 接或间接地)返回到无膜分离器的萃取流体进口的再循环液流的组成 调节无膜分离器的操作。此外，被以这种方式使用的基于膜的辅助处 理器能够实现更高的分离速度，因为容易受剪切影响的细胞不存在。 而且，浓度极化(也就是，被辅助处理器拒绝在分离器上游侧上的物 质的积聚)被限制为蛋白质且不涉及细胞，而蛋白质在萃取流体中的 浓度可以通过选择过滤器孔的尺寸、流体流动特征和流体接触时间来 调节。此外，因为细胞将被保留在主分离器(例如无膜交换装置)中， 它们将只会在它的导管表面上而不在液体-液体接触面积上遇到人工材 料，由此，生物不相容性应该被大大降低了。因此，应了解，抗凝血 剂的需求可以被大大减少或消除。改进由于血液和人工膜之间的接触引起的问题的方法在 2004年3月15日提出申请的名称为"Systems and Methods of Blood-Based Therapies Having a Microfluidic Membraneless Exchange Device"的美国专利申请No. 10/801,366和在2005年3月12日提出 申请的具有相同名称的美国专利申请No. 11/127,905中被描述，这两 个专利申请都整体被以引用形式并入，如同在本申请中完全介绍过一样。根据某一实施例，本发明是用以在第一流体和第二流体之
间交换成分的方法。该方法首先形成第一流体和第二流体的各自的层，
以使成分在第一流体和第二流体之间的基于扩散的交换在不混合的情
况下发生。例如，流体可以流进层流通道。根据本方法，第一流体的
至少一部分流经被制成具有允许来自第二流体的第二成分经过但能阻 挡来自第二流体的第一成分的尺寸的孔。例如，如果第二流体是血液，
第一成分可以是血细胞且第二成分可以包括大和小分子例如血清和电 解液。在本实施例的更特定的改型中，过滤包括使第一流体经过尺寸 小于800 nm的孔。在第二流体包括血液的情况下，孔尺寸优选小于这 个尺寸，且进一步优选地，显著小于，例如，小于600 nm。优选地，通过使第一流体和第二流体流经通道，这些层被 形成，且过滤包括提供形成通道壁的一部分的过滤器。优选地，过滤 器限定与通道壁共面的平滑连续表面。通过这样做，过滤器可以保持 清除可能聚积在表面上的物质。如优选的那样，当通道在垂直于过滤 器表面的方向上具有很小的尺寸时，这是特别真实的，因为由于狭窄 的空间造成的流体高剪切率有助于冲刷过滤器的表面。这个特征在血 液是第二流体的实施例中是特别优选地，因为血液中的蛋白质和细胞 可能会在不具有相对较平滑的表面的过滤器上被粘住。另外，优选地， 孔限定出非蜿蜒的无分支通道。在前述的方法的另一优选改型中，具有两个第一层，它们
之间具有第二层。这样，如果它们在其内流动的通道具有适合的深宽 比，第二层可以被第一层包围，这是优选的。这种流体流动层的夹层 形式提供了较高的接触面积，且可以提供非常低的雷诺数，这样就没 有混合发生了，但却在层之间实现了有效的扩散。优选地，通道横截 面的深宽比大于10，且更优选它大于50。优选地，通道深度(横截面 的短尺寸)在75和500微米之间，更优选地，它约为120微米。在前述的方法的实施例的优选改型中，通过在被过滤的第 一成分中浓縮第二成分并将其再循环回到第一层或层内，第一流体被 生成了。这可以通过从第一流体的过滤中得到滤出液并使其流经从第一流体中去除流体同时将第二成分留在后面的流体处理器而被实现。
例如，这可以通过超滤和回收过滤残留物(filtrand)和再循环该过滤 残留物而被实现。这也可以，例如，通过添加更多的第二成分到被再 循环的液流中来实现。例如，第二成分可以是血清蛋白(serum albumin)， 其中第二流体是血液。根据某一实施例，本发明是用以从第一流体中清除第一成 分的方法，其包括使被溶质的至少一个同向流动层包围的第一流体 的层流动，以从传送通道壁上隔离该层，同时允许第一成分从第一流 体扩散进入溶质，而不混合，再从溶质中去除第一成分，再补充溶质 的同向流动层，结果就去除了。在某一实施例中，第一流体是血液。 在后者实施例中，溶剂优选水溶液。优选地，去除包括通过使溶剂流 经过滤器，从而过滤溶剂，将得到的滤出液流经另一过滤器，再由此 回收过滤残留物，过滤残留物就是去除步骤的产物。去除可以包括通 过使溶剂流经过滤器，从而过滤溶剂，将得到的滤出液流经另一过滤 器，再回收得到的过滤残留物，过滤残留物就是去除后的结果。在其 中第一流体是血液的实施例中，在优选实施例中，去除包括过滤溶剂 以阻挡血细胞。例如，当第一流体是血液的情况下，去除可以包括在 远离血细胞的位置上透析溶剂，再将被透析的溶剂返回到同向流动层 中，以允许血液蛋白质扩散回到血液中。根据某一实施例，本发明是处理血液的方法。该方法包括 使血液和水溶剂同时流经具有壁部分的通道，壁部分具有在壁上的规 则排列的孔，孔具有小于1微米的最大尺寸。该方法还包括使溶剂循 环通过包括孔的流动回路并在孔的上游位置上将溶剂返回到通道中。 流动回路优选包括从溶剂中去除水，且进一步优选地，从溶剂中去除 尿毒素的处理器。优选地，孔具有小于600 nm的最大尺寸。优选地，在后者实施例中，流动制造防止血细胞实质接触 所有壁表面的液流。优选地，孔具有约100nm或更小的最大尺寸。同 时存在的流动优选包括血液和水溶剂以近似相等的体积流率在通道内 流动。根据本发明的另一实施例是带有通道的流体处理装置，通道具有大于10的宽深比。深度不大于300微米，且宽度和深度都垂直 于流动方向。通道具有被平行于流动方向的长度分离开的输入端和输 出端。两个进入萃取流体端口和被置于这两个进入萃取流体端口之间 的一个进入样品流体端口被放置于接近输入端，且两个排出萃取流体 端口和这两个排出萃取流体端口之间的一个排出样品流体端口被放置 于接近输出端。排出萃取流体端口具有第一过滤器。至少一个排出萃 取流体端口被液流通道而不是通道连接到至少一个进入萃取流体端口 上。优选地，通道具有壁表面，尺寸等于宽度和长度，第一过 滤器形成壁的一部分。优选地，第一过滤器具有尺寸不大于1000nm， 更优选地，不大于800 nm，且进一步优选地，不大于300 nm的孔。 优选地，通道具有不大于120微米的深度。在优选的改型中，宽度与 深度的前述比值大于50。在某一改型中，实施例具有至少一个泵，其 被设置以在持续不大于一天的处理周期中泵送至少1升血液和至少1 升溶剂通过通道。在前述实施例的特别优选的改型中，进入和排出样品流体 端口例用可连接到患者接口 (patientaccess)的动脉管线和静脉管线上 的连接器被连接到通道上。根据另一实施例，本发明是用以在第一流体和第二流体之
间交换成分的装置，其中，所述第二流体包含第一成分和第二成分。 该装置包括通道，通道接收第一流体和第二流体以分别形成第一流体 和第二流体的至少一个第一层和至少一个第二层，以使它们相互接触 但不混合。所述至少一个第一层和至少一个第二层在相同的流动方向 上流动。通道具有带有只接收第一流体的至少一个过滤器的出口，所 述至少一个过滤器具有被制成用以当第二成分从第二流体中经过时从 第二流体中阻挡第一成分的尺寸的孔。优选地，所述至少一个过滤器 具有尺寸小于800 nm的孔。通道具有壁，且所述至少一个过滤器优选 限定通道壁的一部分。在优选的改型中，所述至少一个第一层是两层， 且所述至少一个第二层为一层，所述第二层被放置于这两个第一层之 间。优选地，孔限定非蜿蜒和无分支直通道。在优选实施例中，第一成分是红血球。第一流体优选包括通过增加第二成分在从第一流体流经
所述至少一个过滤器得到的滤出液中的浓度而得到的流体。优选地， 第二成分包括血清蛋白。优选地，通道具有壁，且所述至少一个第一 层是两个第一层，且该形成包括形成该两个第一层，在它们中间具有 单一的第二层，以使第一流体防止第二流体直接接触壁。优选地，通
道的横贯流动方向所作的横截面可以具有大于IO的宽深比。优选地， 通道具有75和300微米之间的横贯液流方向的深度。最优选地，深度 约120微米。根据另一实施例，本发明是用以在第一流体和第二流体之 间交换成分的装置。该装置具有第一通道和第二通道，每个通道具有 各自的进口和出口，以允许至少两个流体流进进口，以共同流经那里 并相互直接接触，并从出口流出。该装置还包含具有进口和出口的流 体处理器，其改变在进口处被接收的流体的性能，并传送被改变性能 的流体到出口 。第一通道出口的第一个被连接到第二通道进口的第一 个上。第一通道出口的第二个被连接到流体处理器进口上。第二通道 进口的第二个被连接到流体处理器出口上。优选地，流体处理器包括膜，例如透析器。流体传送可以 被提供，以使流体以层流的方式流经第一通道和第二通道，这样，在 通道内流体之间的运输主要靠扩散。优选地，第一通道出口的第二个 包含过滤器。优选地，过滤器具有尺寸最大为600 nm的孔。根据某一实施例，本发明是从血浆中分离血细胞的方法。 该方法包括将包含血细胞和血浆的层中的大部分血细胞抽取离开具 有过滤型出口的血管表面，通过过滤型出口去除血桨以阻止血细胞进 入出口。在某一实施例中，该层是流动层，且在实施例的改型中，抽 取包括在流动层中产生剪切梯度(shear gradient),壁附近的剪切梯度 高于远离表面的地方的剪切梯度。优选地，该层包括水溶剂。过滤型 出口优选具有带有与血管表面共面的表面的过滤器。在此情况下，该 层是在表面附近具有剪切的流动层，剪切冲刷过滤器的表面。本发明的更多特征、特性和多方面的优势将在与附属图示协作的下面的详细介绍中更明显，其中，通篇内容的相同的参考字符 指的是相同的零件。


在此被并入的且组成本说明书的一部分的附属图示，与上 面给出的概要介绍和下面给出的详细介绍一起，示意出了本发明的优 选实施例，用于解释本发明的特征。图1A示出了对血液计算的在其两侧都被萃取流体包围的
血液的中心液流的速度分布，假设血液粘度是萃取流体粘度的两倍， 且中心线流速为5 cm/s。图1B是萃取通道的图形形式的示意图。图2示出了利用1870年的Loschmidt公式的曲线，描述 了两个流体层之间的扩散性交换，每个流体层具有相同的厚度，B。图3示出了在萃取流体进口和出口内具有过滤器的无膜分
离器的简化视图。图4示出了图3的无膜分离器的包括过滤器的出口通道的
开口周围区域的局部放大透视图。图5示出了无膜分离器的另一可能实施例的概要。
图6示出了过滤器的实例。图7示出了过滤器的放大侧视图，示意出了横贯过滤器表
面的流体冲刷作用。图8示出了被用于血浆去除术目的的带有过滤器的无膜分离器。图9示出了包括具有过滤器的无膜分离器和辅助处理器的
无膜分离器系统的简化方框图。图IO示出了包括主和辅助处理器的系统的更详细的视图。图11示出了被分成两个单元，被设置以实现样品流体和
萃取流体的拟似对向流动的系统的结构。
具体实施方式
交换装置从样品流体中萃取所选择的成分。交换装置使萃 取流体和样品流体以层流的方式流经公共的萃取通道，以使萃取流体 和样品流体直接接触，但在整个公共的萃取通道内保持在规定的层中。 优选地，萃取通道具有保证即使在正常使用的环境下层流环境也被维 持和允许在紧凑的设计中样品流体和萃取流体之间具有很大的界面面 积的尺寸。正因如此，该通道和与其相关的元件具有可以以术语"微 流(microfluidic)"为特征的尺寸。请参考图1A和1B，在优选的结构中，样品流体104是血 液，在被加在两个萃取流体层102之间的层内流动，所有这些层都一 起流经萃取通道105。关于在图1A中被定向的制图页面，萃取通道 105具有伸进页面内的宽度、水平方向上的长度和竖直方向上的深度。 通常地，如此处所使用的，术语"宽度"是指垂直于流动方向且平行 于两种液体之间界面的尺寸，"深度"是指垂直于流动方向和两种流体 之间界面的尺寸，而"长度"是指平行于流动方向的尺寸。叠加在萃 取通道105上的是具有轴线的曲线图，示出了样品流体104层和萃取 流体102层的速度分布。萃取通道105内的液流在样品流体104层和两个萃取流体 102层之间制造两个液体-液体边界110。萃取通道105可以被如此设置， 以当样品流体处于萃取通道105内时，萃取通道105实质上将样品流 体104从萃取通道105的人工壁107上隔离。例如，在优选的结构中， 萃取通道105的宽度和长度比其深度大很多倍。结果，样品流体104 在很大面积上(长度x宽度)接触萃取流体102，但在侧面边缘处的非 常小的面积内(长度x深度二样品层B的2倍)接触通道的人工壁107。 这有助于在样品流体104和萃取流体102之间提供很大的界面，并有 效地从萃取通道的壁上隔离样品流体104。优选的萃取通道105具有与壁107相邻的传送流体到萃取 通道105内的进口 125。萃取通道包括从进口 125被放置于长度方向 上的对应出口 123，以从萃取通道105抽取萃取流体102。样品流体 104分别从排成一条直线的进口 127和出口 129流进和流出。进口和 出口123、 125、 127和129的实施例的细节关于下面的实施例进行了介绍。在可在肾替代治疗中使用的萃取通道105的优选实施例中，样
品流体104是血液，而萃取流体102是水溶液例如透析液。如在下面 更详细介绍的，血细胞有逗留在样品流体104层内的趋势，因此它们 比小颗粒，例如蛋白质和离子类，扩散得更慢。细胞也容易趋向于朝 向位于萃取通道105中心的流动的低剪切区域移动。(细胞移动到低剪 切区域的趋势被介绍于Goldsmith, H丄.和Spain, S.的Margination of leukocytes in blood flow through small tubes, Microvasc. Res， 1984年3 月；27(2):204-22。)在优选实施例中，细胞或其它大颗粒也可以被过 滤器(在图IA和IB中没有被示出)阻止离开萃取流体出口 123，在
下面，过滤器被更详细地介绍了。速度分布112/114是对样品流体104与萃取流体102性能 相同的情况计算的。速度分布112/114与假定在两维通道内为层流流 动时的经典的单流体分布是一致的。但是，速度分布112/116表现很 钝，这是样品流体104具有比萃取流体102更高粘度的结果。这是当 样品流体104是血液而萃取流体102是透析液时的情况。请注意，图 1A示出了在样品流体104和萃取流体102之间具有实质清晰的边界 110的情况下计算的情况。在实际装置内，当边界110由于流体成分 之间的扩散变得不清晰时流体的性能可能混合。分子在萃取通道105内的运输优选不混合的非湍流。通过
提供具有所选择的流速和通道尺寸的流动结构，混合可以被可靠地预 防。如果被设置以用作透析器，则装置能够在血液和人工材料的接触 时间短、体外血容积小和微流装置尺寸非常紧凑的条件下进行处理。 请注意，如此处所使用的，术语"体外(extracorporeal)"不必须被限
制于从患者体膜排除血液，且被植入患者体内的微流萃取通道并不意 于被排除在本发明的范围之外。在肾替代治疗的实施例中，其中，样品流体104可以是全
血，可以预见的，只有血液的非细胞成分被萃取通道105萃取。萃取
流体102在萃取通道105内的流动可以利用一个或多个注射泵130和
132和提取泵134、 136的适当组合独立于萃取通道105内的血流被控
制。例如，第一注射泵132可以注射萃取流体102到萃取通道105内，而第一提取泵134可以从萃取通道105内抽取萃取流体102。同样地， 对应的注射泵和提取泵130和136可以分别注射样品流体104到萃取 通道105内和从其内提取。通过控制泵130-136的相对速度，流出萃 取通道105的血液总体积的变化可以被改变。在血液处理实施例中， 流入和流出速度的控制被用于调节患者的流体体积，这是肾替代治疗 的传统需要。在本实施例中，萃取通道深度(如图1中所示出的6B) 优选处于70-300 um范围内，且更优选约120 um。优选地，萃取通 道105具有至少为10的宽深比。优选地，宽深比大于50，且更优选 大于500。请注意，虽然在图1B中的图示形式描述中示出了 4个泵，
但其它实施例可以使用更少或更多数目的泵。请参考图1A，在其两侧都被萃取流体102层包围的中心 样品流体104层的速度分布112/114是假设血液的粘度u B是萃取流 体粘度(ps)的两倍且中心线速度为5 cm/s而对血液进行计算的。在 此中心线速度上，10 cm的流道长度会导致接触时间稍微长于2秒。 两种运动的液体稳定接触持续曝光时间引起的组成颗粒(所有尺寸的， 从很小的离子到细胞)的扩散，由它们接触面积的长度除以它们的界 面速度决定(t =L/v)，其与单位体积的静止流体直接暴露到另一种 中持续规定的时间的情况类似。因此，沿它们共享流道流动的流体与 被相互暴露于彼此持续有限时间的两种静止的流体的情况是可比较 的。静止流体的问题由Loschmidt在1870年解决了。
其中，当
<formula>formula see original document page 23</formula>
时，其零阶相满足
<formula>formula see original document page 23</formula>这个公式大大简化了在无膜系统内流体之间有多少质:
图2示出了利用Loschmidt公式的形式的萃取与g
可以被传输的估计。特别地，当两种液体并排流动且保持接触时间间
隔为t时，此公式提供了具有扩散系数D的成分的萃取E的近似值。
Dt之
间关系的曲线图，其中，每个流体层具有相同厚度B (也就是，B是 被包围的样品流体层厚度的一半)。在图2的曲线中示出的情况可以被 理解为接触萃取流体(也就是萃取液)层的厚度为B的血液层。包围 的层被假定为零浓度，且E是在时间t内被萃取的血液层内的材料比 分，其中D是被萃取物质的扩散系数。如果具有两倍于B的厚度的层 在其两侧被厚度B的流体层限定，公式仍然适用，如文中所示的那样。 如此公式所指出的，E不能超过0.5，因为在同时流动(并流)中，最 高萃取对应于这两种流体的平衡。如果希望达到最大可能萃取的卯。/。(也就是E二0.45)，那 么比值""必须近似为0.86。产生此数值的扩散系数、血液层厚度和 曝光时间的任意组合都将产生相同的萃取。另外，可以被示出，实现 此萃取的必需面积(2LW)等于0.86^2/D，其中，Q是血液(和萃取 流体)流速。因此，对于尿素(在血液流速为0.300 cm3/s时，D=10cm) 来说，所需要的面积是2.58 *B 104cm2。如果B选100um，则需要 的面积是258cn^。这个流量对应于在可佩戴的人造肾中可能需要的流 量。相反，如果使用5cm"s的传统流速，则需要的面积将是4300 cm2。 如果使用更薄的膜，甚至需要更小的面积来达到指定的萃取。在萃取方面，长度丄和宽度『的组合可以被改变以产生需 要的面积和指定的萃取率。(如果我们假定白蛋白的D是5 *10—7 cm2/s， 其萃取率将是0.116，为尿素萃取率的26%。)通道深度的增加增长了 必需的接触时间，且可能趋于降低鞘流的稳定性。当血液层总厚度是 25、 50或100pm，且血液流速为20 ml/min (可以与可佩戴的人造肾 一样)时，使物质例如尿素(5 l(T7 cm2/s)达到平衡的卯％所需要 的界面面积分别是1S、36和71 cm2。因此，如这些实例所示出的那样， 在某些实施例中，希望具有约25um的血液层总厚度。虽然希望这样， 但此厚度不是必须的且其它考虑可能使我们希望在血液处理实施例中 提供不同的血液层厚度。而且，上述计算适用于透析型的血液处理。但是，请注意，本发明可以被适用于其它类型的交换过程和流体中。请注意，使用对于流动系统的Loschmidt公式引入了预防 传质速度和间隙的精确估计的不一致性，倘若它假定两种流体以相同 的速度流动。特别地，它对鞘液(血液)提供极好的近似，但忽略了 速度随其在萃取流体中从界面距离的近似线性衰减。不过，对于设计 目的来说，Loschmidt公式足够了，当包围层具有两倍于血液层一半厚 度(B)(如图1A中所示)的总厚度(2B)时，流速几乎等于中心液 流的一半。剪切引起的细胞的自扩散系数"Parti。le可以通过使用 Leighton和Acrivos提供的用于浓縮的悬浮物的表达式^,aV2进 行估计，其中，》是颗粒体积分数，a是颗粒半径，而Y是剪切速率。
这样，细胞的特征位移可以用Ay^V^7表示。对分层的流动系统选
择特征值，以使细胞体积分数4)^0.45 /2 = 0.225，红血球细胞的平均 半径a^2.5 u m，且血液层上的平均剪切速率^3至28 s"(基于0.5 至5 cm/s的平均速度范围)，我们计算出A^。k 10-8 cm2/s，比小溶质 的典型扩散系数小三个数量级。根据剪切引起的扩散系数的这个数值 (且假定层之间接触10秒)，估计血细胞被从中心层移动了特征距离 Ay^3至9ym，这取决于血液速度和伴随的剪切速率的选择。细胞远 离中心层移动的这个很短的距离有助于去除血液中的无细胞部分。由于许多原因，完全依靠于小颗粒对大颗粒(也就是说， 小分子对高分子或甚至细胞)的扩散速度的差异的无膜萃取通道105 可能不具有充分的识别能力，为血疗提供根据。例如，用于肾替代治 疗的实际系统优选防止从出口 129取回的样品流体104被弄空高分子 例如血清蛋白的很大部分，防止其在进口 127处进入。另外，系统还 应防止血细胞丢失。在下面讨论的实施例中，另外的特征被与上述讨 论的萃取通道相结合，以提供直接接触交换的优势，但具有通常与膜 有关的高度识别能力。图3示出了萃取通道300的简化侧视图。萃取通道可以使 用各种技术例如使用WEDM (电火花线切割加工)方法被制造。被示 意的实施例包括从三个分开的进口通道304、 306和308接收流体的萃取通道302。流体从萃取通道302通过三个对应的出口通道310、 312 和314离开通道。进口通道304具有将进口通道304连接到萃取通道 302上的开口 316。同样地，进口通道308具有将进口通道308连接到 萃取通道302上的开口 318。出口通道310和314具有到萃取通道302 上的相应开口 320和322。萃取流体沿萃取通道的顶表面以层流方式 从进口通道304流动到出口通道310，并沿底表面以同样的方式从进 口通道308流动到出口通道314。优选地，过滤器被置于开口316、 318、 320和322的所有 或其中一些内，萃取流体通过这些过滤器进入和离开萃取通道302。 例如，在图3的实施例中，过滤器324和326分别被置于进口通道304 和308的开口 316和318内，且过滤器328和330分别被置于出口通 道310和314的开口 320和322内。萃取通道302在过滤器326和过 滤器330之间的长度优选约1-2 cm。过滤器的长度可以约为3-4 mm(在 图54中用L表示)。合计的萃取通道宽度，例如30 cm，可以通过平 行放置多个萃取通道来得到。图4示出了图3的萃取通道300的出口 通道314的开口 322周围区域的局部特写透视图。过滤器330被置于 开口 322内，连接出口通道314和萃取通道302。在某一实例型实施 例中，过滤器330具有倒置的"T"形状的截面，如图中所示。出口 通道314的开口 322具有被形成于出口 322的侧壁406上的两个相反 的凹槽404。凹槽404接收过滤器330的两个相反的突出408。此设计 能够使过滤器330通过将过滤器330滑入位置内而被安装。同样地， 通过将过滤器330滑出出口通道开口 322，过滤器330可以被从出口 通道开口 322拆除。这样，此实例设计允许很容易地替换过滤器330。过滤器330可以具有用以消除开口 322和过滤器330之间 间隙的大小和形状，以迫使萃取流体流经表面上的小孔。可替代地， 过滤器可以被安装在凹陷处，使向上游和向下游的台阶支撑它们，这 样，平面是过滤器朝向萃取通道302的表面。很多技术可以被用于接 近开口区域322，以安装和拆除过滤器330。例如，萃取通道300的侧
面可以使用可拆除的板密封。这样，通过拆除那个板，我们可以接近 开口 316、 318、 320和322。用于过滤器的各种机械安装结构是可能的，包括用被用于制造通道304、 306、 308、 302、 310、 312和314 的材料整体形成过滤器。请注意，在血疗装置中，过滤器328和330优选被提供， 以保证血细胞不会移动进入萃取流体出口通道310和314。进口过滤 器324和326也可以被提供，以保证不引入大颗粒到萃取通道302内， 且使萃取流体平滑地流入萃取通道302。在过滤器330上示出的孔的 大小被大大夸大了，但仅仅是为了示意的目的。优选地，实际的孔尺 寸直径小于1000nm，且更优选600 nm或更小。甚至更优选，尺寸约 100nm，仍可以再小些，例如10nm。上面介绍的特殊制造过程仅仅是为了示意的目的。例如， 萃取通道300的尺寸可以在不偏离本发明的范围的情况下被改变。图 5示出了萃取通道500的另一实施例的概要。样品流体通过进口通道 506进入萃取通道502，并通过出口通道512离开。在此实例中，进口 通道504和508和出口通道510和514不与萃取通道502的长度形成 90度的角度。因此，例如，出口通道514的开口 522和过滤器530面 向流动的方向。图6示出了过滤器330的实例。过滤器330包含孔602， 孔602被可选择地制成特定大小，以将具有大于孔直径的颗粒尺寸的 成分排除在外。孔602的直径可以根据意于从出口通道310和314被 排除在外的成分而不同。孔602的直径可以从几微米变化到约lOnm。 因此，虽然当流体处于萃取通道内时，样品流体的很多成分可以移动 进入萃取流体层，但过滤器防止某些颗粒通过出口通道离开萃取通道。 例如，如果本发明的实施例被用于透析程序，用以从人类血液中去除 物质，那么例如约300 nm的过滤器孔尺寸可以被选择，以将血细胞排 除在外，因此防止血细胞从被处理的血液中丢失，同时避免了血液和 过滤器之间接触。如上所述，过滤器可以被包括在进口通道304和308的开 口316和318内。在这些开口内包括过滤器，通过有助于将流体平均 分布进萃取通道302内，帮助稳定萃取流体的引入。因为在出口通道 310和314内具有过滤器328和300，优选地，跨越过滤器表面的剪切流被维持。此外，过滤器防止不良成分允许进入进口通道304和308。 在具有很多没有萃取流体流动只有样品流体通过样品流体进口 306流 入萃取通道302的时间周期的实施例中，过滤器是特别有用的。虽然 出口和进口处的过滤器的孔大小穿过给定的过滤器可以是相同的，但 进口过滤器的孔尺寸可以与出口过滤器的不同。可以被用于上述过滤器的商业上可得到的装置的一个实 例是微筛微孔过滤装置(可以购自Aquamarijn Micro Filtration BV， Berkelkade 11 ， NL 7201 JE Zutphen)。这些过滤器表面可以使用光刻硅 片制造技术和其它技术被制造。例如，通过在600"m厚度的硅片上 涂一层约lum厚度的氮化硅，过滤器可以被制成。孔的图案可以利 用当前现有技术的光刻掩蔽和蚀刻技术在氮化硅上被制成。在蚀刻氮 化硅层之后，硅膜层可以再被粗略蚀刻以暴露氮化硅层的底面，以制 造通过孔的流道。在蚀刻过程中， 一些硅被允许保存，以为相对较薄 的氮化硅层提供支撑。而且，过滤器组件可以包括很多零件，例如与 其可以被粘附到其上面的支撑组件(图中未示出) 一起的过滤器330。在过滤器中希望得到的性能包括平滑和规则的表面，以允 许萃取通道液流将它们冲洗干净，且帮助防止将细胞或高分子捕获在 朝向萃取通道的表面上。另外，在过滤器中限定的通道优选形成规则 的阵列，阵列优选为非蜿蜒的，优选为无分支。优选地，同样，过滤
器为被过滤的流体限定平滑和平直的流道和朝向萃取通道内的液流的 平滑表面。包括任意支撑结构的过滤器还应使颗粒直接流经孔通道， 而不会粘附或被捕获在小表面特征上。用以制造这种过滤器的技术和 它们被制成的材料有很多，而且希望它们继续被开发和改进。本发明 并不被限制于用于制造的任意特殊方法或用于过滤器的结构，尽管此 处介绍的性能对血或血液被处理的实施例来说是优选的。图7示出了在图3中示出的出口通道314的开口 322周围 区域的放大侧视图。在图示中，萃取流体层702被示出沿萃取通道302 的底面流动，而样品流体层704被示出在萃取流体702的顶部流动。 流线706表示流动的方向。当萃取流体702被吸引通过过滤器330时， 萃取流体层被向下朝向由萃取流体层702的弯曲边界707表示的过滤
28器330吸引。萃取流体702，当其接近过滤器330时，具有向下的流 动分量710和向前的流动分量712，合成量被示出为708。向前的流动 分量712用以冲刷过滤器330的表面。因此，包含在沿过滤器330的 表面聚积的萃取流体702中的所有成分被沿过滤器330的表面在向前 的流动分量712的方向上冲洗。这个冲洗作用最后将被排斥在外的成 分返回到样品流体层704。请注意，边界707不是流动模式的准确表示，且仅仅意于 表示包围样品层704的萃取层702大体被吸引进入出口通道314。还 请注意，萃取层702和样品层704之间的边界没有被明确定义。事实 上，在实施例中，萃取通道302被构造为使所有成分，除趋于朝向萃 取通道液流702的中心低流体剪切区域移动的血细胞外，被充分混合。图8示出了类似于上面介绍的装置300的无膜分离器800。 无膜分离器800包括萃取通道802、三个分开的进口通道804、 806和 808和三个对应的出口通道810、 812和814。无膜分离器800具有被 置于进口通道804和808内的过滤器816和818和被置于出口通道810 和814上的过滤器820和822。但是，应了解，本发明既不被所使用 的进口或出口通道的数目所限制，本发明也不被限制为每个进口和出 口通道都需要具有过滤器。如图8中所示意出的，无膜分离器800可 以被用作血浆取出术装置。例如，如图8中所示，从血液经过进口通 道806进入萃取通道802的血浆被撇去，且与萃取流体一起通过出口 通道812和814离开。这个撇去的过程通过从出口通道810和814抽 取比进口通道804和808提供的更大体积的萃取流体而实现。这样， 这个超出的体积被从血液中去除。图8示意出了通过萃取通道802的 液流的分层结构的简化图。在被示意出的实施例中，进入进口通道806 的样品流体和进入进口通道804和808的萃取流体形成809表示的层， 随着它们接触时间的增加，它们的成分经历着循序渐进的变化。结果， 混合层811可以具有从两种流体中的成分以相同比例存在的特征。因 为血细胞具有朝向萃取通道802的低剪切流中心线移动的趋势，但混 合层811已经摆脱了来自样品流体806的血细胞。图8示意出了至少 非细胞成分从进入混合层811的样品流体退出萃取流体出口通道810的事实。萃取流体可以包括体积的净增加，因为混合层811在样品流 体出口通道812和两个萃取流体出口通道810和814中的每一个之间 共享。应清楚，图8的示意图是用图形象征性的，而事实上，混 合层811不是清晰地具有清楚的如被描述的那样的边界。而且，从上 面的介绍和实施例中我们应该清楚，萃取通道802可以被用于从血液 中分离细胞成分或萃取无细胞(游离)血浆，即使没有萃取流体。无 细胞血块可以被有效地从由于剪切引起细胞自扩散至流动的中心而导 致相对无细胞的萃取通道流体层中撇去。这个同样的效果也可以被用 于在缺乏萃取流体时浓縮细胞。萃取流体壁附近的出口处的过滤器(例 如822)可以有助于防止细胞存在于从萃取通道802中萃取的无细胞
部分中。在肾替代治疗装置的优选实施例中，萃取通道与从萃取通 道的萃取流体出口接收萃取流体的辅助处理器协作工作，处理萃取通 道外表上的萃取流体，并将萃取流体返回到萃取通道的萃取流体进口。 图9示出了包括萃取通道卯2和辅助处理器904的系统900的简化方 框图。虽然没有详细示出，但应了解，萃取通道902可以具有关于各 种萃取通道实施例的在图3至8中示出的并在上面进行介绍的特征。 将要接受处理的血液通过进口管线928被提供给萃取通道902 (和从 其排除)和通过出口管线920被排除。同时，被辅助处理器904再循 环的萃取流体也可以分别通过进口管线930和出口管线932被提供给 萃取通道902 (和从其排除)。因此，在此实例中，具有三条液流。第 一液流是在进口和出口管线928和920中被携带的将要被处理的血液。 第二液流是在萃取通道902内接触血液并在进口和出口管线930和 932中被携带的萃取流体(也就是，萃取液或第二流体)。第三液流被 用于与萃取流体交换成分以更新它，且分别通过进口和出口管线906 和908被携带进入和排出辅助处理器。再如图9中所示，辅助处理器 904横跨被持续的新鲜供给更新的膜与第三流体(例如透析液)交换 溶质。第三流体被通过进口管线906引入，并在被辅助处理器904使 用后通过出口管线908输出。因此，萃取通道902使样品流体和萃取
30流体之间的溶质平衡，同时防止细胞接触较大面积的人工表面，例如
辅助处理器中膜的那些表面或萃取通道902的壁。辅助处理器904可以使用多种机构以改变被接收的萃取流 体，以实现与样品流体预期的交互作用。除超滤、渗滤和透析之外， 这些包括使用将特别小和/或特别大的分子作为目标的吸附剂的吸附 作用、化学作用和沉淀作用。下面的国际申请文献介绍了适合的血液 透析器的实例WO 02/062454 (申请号No. PCT/US 02/03741)、 WO 02/45813 (申请号No. PCT/US 01/47211)和WO 02/36246 (申请号No. PCT/US 01/45369)。此外，当低分子量溶质通过在辅助处理器中透析 被去除后，消菌缓冲液流被优选添加到血液中，以提供更大体积的流 体和伴随的小分子，以经过辅助处理器中的透析膜。在传统的透析中， 那些置换液(置换流体)在透析之前或之后被加入。但是，在此处介 绍的实施例中，具有优势地，它或者被添加到血流中或者被添加到来 自作为萃取流体主要源头的辅助处理器904的循环流体中。请注意，与萃取通道协同工作的辅助处理器将自动趋向于 使从萃取通道流出的高分子与已经被辅助处理器保留并被传送回萃取 通道的流进的高分子达到平衡。因此，辅助处理器通过其返回到进口 的循环流的成分对萃取通道的萃取流体调整萃取通道的操作。在血液疗法中，需要保留在血液中的高分子的一个实例是 血清蛋白。在每次通过基于扩散的交换装置的过程中，例如此处介绍 的萃取通道实施例，白蛋白以不大于小溶质速度的1/4的速度扩散。 但是，在肾替代治疗处理过程中，给定体积的血液必须经过交换装置 很多次以从体内去除尿素，因为其被散布遍及整个身体的水室。因此， 尿素必须被从组织内选出血液的去除了尿素的体积再被流动到要被补 充的萃取流体中，于是，同样的体积，也许在治疗过程中是十倍，返 回到组织中以获取更多的尿素再将其传送给萃取流体。所以，当白蛋 白与尿素相比扩散得比较慢时，白蛋白的指定分子具有很多更多的机 会被萃取流体获取。结果，白蛋白的去除率，即使它固有的扩散速度 更小，也可能趋于超过尿素的去除率。辅助处理器(例如允许萃取尿素和水但不萃取白蛋白的膜装置)可以被用于通过将白蛋白返回到被辅助处理器处理的萃取流体 中而保证不会从血液中去除白蛋白。相反，尿素被辅助处理器从萃取 流体中去除，而排空尿素的萃取流体被返回到萃取通道中。因此，被 更新的萃取流体能够在萃取通道中获取更多。如上面所提到的，萃取 流体的返回流也可以具有被选择的水含量。因此，鉴于正在被处理的 血液和萃取流体之间的白蛋白浓度的差别将已经消失，此液流的组成 将补充尿素和水的进一步萃取，而不补充白蛋白的进一步萃取。萃取流体的进口流速和出口流速之间的差异可以被控制， 以控制离开的样品流体和萃取流体流的成分。在肾替代治疗实施例中， 如果萃取流体从萃取通道流出的速度等于它流入的速度，即使当尿素 被辅助处理器排出时，流进往外流出的萃取流中的白蛋白和其它高分 子的净流量将通过回流入样品(血液)液流的净流量被自动平衡。如 果与被返回萃取通道的流体体积流率相比，从萃取通道去除的流体体 积流率更高，则通过水的降深患者的水量被减少。闭环的萃取流体流 内的浓度增加，直到高分子包括白蛋白的浓度在再循环液流内升高以 匹配样品流体流中的水平，这样，运输平衡被维持，且这些成分没有 净丢失，除了在治疗终止后还有一些成分可能保留在体外循环中。当治疗的主要目的是去除高度扩散型(通常是低分子量 的)分子时，假设液流是20 ml/min的流速，萃取通道内的接触面积 将处于约17至71 ci^的范围内。当治疗的主要目的是去除慢扩散型 分子(例如蛋白质和特别是免疫球蛋白)时，萃取通道内的接触面积 会更大些，近似1700至7100 cn^范围内(假设流速为20 ml/min)， 且辅助处理器可以被设置以去除这些分子，和再循环更小的分子(除 非希望它们同时被去除)。与图9的实施例一致的无膜分离器实施例的更详细的视图 在图10中被示出了。血液处理系统1000包括萃取通道1002和辅助处 理器1004。萃取通道1002具有分别引导入进口 1020、 1021和1022 的进口通道1008、 1010和1012。进口 1020和1022分别从进口通道 1008和1012接收萃取流体。进口 1021从进口通道1010接收样品流 体。进口 1020和1022可以被如上所介绍地过滤或可以不被过滤。萃取通道1002还具有出口 1024、 1025禾n 1026。出口 1024和1026接收
萃取流体并分别传送相同的流体到出口通道1014和1018。样品流体 通过传送样品流体到出口通道1016的出口 1025离开萃取通道1002。 出口 1024和1026可以被如上所介绍地过滤或可以不被过滤。优选地， 过滤器被提供且具有约100nm尺寸的孔，虽然孔尺寸可以具有如上所 述的其它尺寸。系统IOOO还包括血供应器(血源)1028和血储存器1030 (在处理设置中，它们都对应于活的动物或人类患者)。许多泵1029、 1030、 1032、 1034优选被自动操作。血供应器1028通过血液进口通 道1010提供血液给萃取通道1002。优选地，血供应器1028是从活的 动物的全血，也可以是人工血储存器。血液提取泵1030通过血液出口 通道1016从萃取通道1002去除血液，并将其传送给可以与所提到的 血供应器1028相同的血储存器1030。而且，优选地，血泵1029，虽 然不是必须具备的，但可以被提供在管线1010中以从血供应器1028 中泵送血液给萃取通道1002。通过鞘进口通道1008和1012通过进口 1020和1022，萃 取流体流入萃取通道1002被萃取流体注射泵1032 (其优选提供等量 的萃取流体给通道1008和1012)控制。萃取流体通过出口 1024和1026 离开萃取通道1002并进入出口通道1014和1018的流动被萃取流体提 取泵1034控制，泵1034优选抽取等量的萃取流体离开通道1014和 1018。泵1034可以是双泵例如双室泵或在公共轴上具有转子的两个蠕 动泵。可替代地，两个分离的泵(图中未示出)可以被用于管线1014 和1018中的每一个上，且被反馈控制，以平衡通过管线1014和1018 的液流，同时调节从萃取通道1002的萃取流体的总流量。泵1032也
可以是双泵例如双室泵或在公共轴上具有转子的两个蠕动泵(图中未 示出)。泵1032可以被位于每条管线1008和1012中每一个上的两个
分离的泵(图中未示出)替代，这两个分离的泵被反馈控制，以平衡 通过管线1008和1012的流量，同时调节进入无膜处理器1002的萃取 流体的总流量。使用分离的泵还可以提供传送不同流体或以不同速度 传送相同或不同流体到进口通道1008和1012内的能力。因此，进入进口通道1008的萃取流体可以与进入进口通道1012的萃取流体大体 相同或不同。应了解，本发明不被泵的特殊类型或流速所限制，且应 清楚很多变化也是可能的。泵1029、 1030、 1032和1034 (或其它可能的泵设置)可 以被用于控制萃取流体和血液的流量，以只通过过滤器1024和1026 提取萃取流体或萃取流体加规定量的血液。同样地，泵1030、 1032 和1034，和泵1029如果存在的话，可以被控制以调节萃取流体和血 液的流量，来调节包含细胞的样品层和过滤器1020和1022之间的接 触。在优选的结构中，这个控制是指水量从患者水平降位在尽可能低 的速度下被执行，且因此净降位量在与希望的治疗时间和患者要求一 致的最大限度持续周期内被实现。通过经过出口通道1014和1018抽 取比经过进口通道1008和1012替换的水量更大的水量，水降位被实 现了。因此，泵优选被控制以最小化出口和进口流速之间的差异，和 精确地调节这两个速度。此外，通过管线1014和1018的出口流速优 选被精确地保持相同，以避免因为不平衡导致吸引包含细胞的层通过 萃取流体出口管线1014和1018中的其中一个。通过精确地调解平均 和瞬时流速，中心的包含细胞的层和流体出口 1025之间的界面可以被 保持，以保证最少量的血细胞接触萃取通道1002的壁或过滤器1024 和1026，而这也是优选的。系统1000可以还包括萃取流体储存器1036。萃取流体储 存器1036提供新鲜萃取流体(例如用于优选的血液处理实施例的血液 滤出液或透析液的置换液)供给到萃取通道1002和辅助处理器1004 之间的流动回路。在某些实施例的正常操作下，已经扩散进入萃取流 体的血液成分通过辅助处理器1004被去除。在某些环境下，从血液扩 散到萃取流体中的血细胞和其它血液成分，例如纤维蛋白原，可以沿 出口过滤器1024和1026的表面聚集。这些物质可以，通过临时倒转 萃取流体的流动以利用仅仅少量的萃取流体冲刷过滤器1024和1026， 而被去除。萃取流体的这个量可以通过重新建立萃取流体相对于血液 的同时流动(并流)而从萃取流体储存器1036来补充。进行这个"倒 转"操作的需要可以通过跨越过滤器或流量测量装置的压降来确定。这些装置可以被集成在系统iooo中。萃取流体储存器也可以用作用于
治疗的置换液来源，其中，为了进行处理，相比于从患者体内排除的 水和溶质的量，更多的水和溶质的量被谨慎地在辅助处理器内排除， 如在血液过滤中所进行的那样，例如。泵可以通过优选包括可编程的
处理器的控制器1040被自动控制。优选地，在血液处理的实施例中，被萃取流体注射泵1032 (从分离器1004禾a/或可选择的萃取流体储存器1036)提供给萃取通 道1002的萃取流体占据萃取通道1002横截面的大约2/3，从血供应器 1028供给的血液占中间的1/3。(这个液流结构在图1A中被示意出了。)
通过适当调节血液和萃取流体的流入，此结构可以被保持。在此结构 中，萃取通道1002内的血液层的每一半都被其中一个鞘层"提供服 务"，且鞘层以近似血液平均速度一半的平均速度流动，虽然血液和萃 取流体的界面速度近似相等。因此，在规定的时间段周期内，通过此 单元的血液体积和萃取流体体积近似相等。虽然本发明不被限制于这 种方式，但应注意，在此处介绍的结构中，当这两种流体(例如血压 和萃取流体)的体积量彼此不相同时，交换效率从与平衡关联的50%下降。为了致使被处理的血液的所有或部分无细胞成分分离(或 撇去)，萃取流体的进口和排出流可以被控制(分别通过泵1032和 1034)，以使与通过进口通道1008和1012被提供的萃取流体的量相比， 更多的流体总量被通过出口通道1014和1018从萃取通道1002提取。 因此，被处理的血液的一部分与萃取流体一起通过出口通道1014和 1018被去除。例如，通过以比萃取流体注射泵1032速度高10%的速 度运转萃取流体提取泵1034可以撇去血液流量的10%。应理解，当此 操作完成时，血液的外排速率被确定了且不需要被控制了，因为它自 然地应该具有流入量的90%的流出量。如上面所解释的，当不希望不加选择的去除血浆时，利用 萃取通道1002被从血液中撇出去的血浆被辅助处理器1004处理，辅 助处理器1004通过流速和其返回到鞘进口通道1008和1012的再循环 液流的组成调节萃取通道1002的操作(也就是，再循环液流被用于限制不需要的萃取的血液成分的运输)。因为由于浓度极化被限制于蛋白
质且不涉及细胞的事实辅助处理器1004能够实现高过滤速率，这样实 质上的益处就出现了。此外，因为细胞被保留在萃取通道1002内，虽 然细胞迁移的作用(在下面进行介绍)被过滤器的作用补充，但这些 细胞的大部分将仅仅在其导管表面上遇到人工物质。虽然一些相对少 量的细胞可能在出口通道1014和1018内接触过滤器1024和1026， 但这个接触被限于细胞总数的一小部分且发生相对很短的时间。因为 液体-液体接触区域上的细胞接触是远远不会机械地和化学地造成外伤 的，所以实现了生物不相容性的降低和抗凝血剂需要的减少(或消除)。 此外，因为系统内的主要运输表面本身是防污的，且过滤器的表面被 流体剪切速率冲刷干净了，所以长期或持续操作的主要障碍被消除了， 打开了具有延长的、慢速的交换的被公认益处的可佩带系统的可能性。
应了解，允许鞘流出量大于对应的流入量值的萃取通道 1002的操作将在扩散流上方引起从血液流的对流流动。为了防止这种 对流流动随其一起携带血细胞(如果细胞在血液流中的分布是均匀的， 那就应该是这样的)，重要的是血液的细胞成分已经迁移到血流的中 心，以允许大量血浆的撇出。在被公开的实施例中的多种流型下细胞 的向心漂移发生了。流动环境可以被调整以使血细胞离开血-液体表面 移动。例如，当血液在管内低于约100倒易秒(reciprocalseconds)的壁剪 切速率流动(垂直于管壁时测量的血流速度梯度)时，这个剪切速率 导致细胞成分迁移到管的中心。因此，细胞与过滤器接触的发生率被 减少了 。(参见Goldsmith, H. L.和Spain, S.的"Margination of leukocytes in blood flow through small tubes", Microvasc. Res. 1984年3月； 27(2):204-22。)应了解，对此处所介绍的微流装置的良好操作来说，长期 稳定性是很必要的。例如，希望防止鞘进口和出口通道液流的不适当 差异，如果不正确，其将导致鞘溶液无意识的注入到血流中。因此， 作为基于芯片的微流装置的公共特征的机载电子学和光子学(图中未 示出)可以被用于调节具有被安装在与萃取通道1002被放置的同一个 板或"芯片"上的电学致动装置(例如压电阀)的系统1000。
36
超倍显微镜(或对稀释颗粒敏感的其它装置)可以被用于 监视萃取流体出口通道1014和1018内的流体流出流，判断在萃取流 体中是否有细胞存在，如果出口通道上的某一个过滤器1024和/或 1026出现故障可能会发生这种情况。另外地，控制优选被提供，以防 止可能导致失血或血容量增多的流量不平衡的发生，当膜存在时这很 自然地被防止，但在无膜装置中可能会发生。例如，控制系统可以被 提供，以在下述情况下关闭系统并开启警报，当在无膜处理器外的萃 取流体中探测到细胞时，或当独立流测量传感器探测到血液和净鞘流 之间的流量不平衡超出临界不平衡值时，这在规定的血浆量被去除时 或当血容量增多正在被处理时可能会达到。如上面所解释的，在萃取通道中，流体(例如血液和萃取 流体)优选在相同方向上流动。特别地，在相反方向上流动有破坏血-液体界面的趋势并导致不希望的混合。当流体在相同方向上流动时， 当流体，鞘流和血流，的相等体积实现平衡时(根据在上面提供的 Loschmidt公式，这个平衡是指，如果萃取流体与血液流动速度相同， 溶质的萃取E不能超过1/2)，能够被实现的最高交换率就得到了。换 句话说，如果两个流量相等，最多一半溶质可以被转移。此外，虽然 流量越大，其允许被去除的溶质的比分E越大，但他们需要到辅助处 理器上的更高的循环速率，且因此迫使溶质的处理在更低的浓度下进 行，通常这是我们所不希望的。因此，通常希望这些流量几乎相等， 或至少在因子3之内。当然，本说明书适用于当样品流体和萃取流体 具有相同性能的情况下，例如它们储存溶质和/或其它被交换成分的能 力，而且当具有不同性能的流体被使用时比例可以被相应调整时。在萃取效率上的这个限制可以通过在图11中示出的和在 下面进行介绍的结构被克服，其通过一个以上的并存无膜处理器的相 互连接实现了反向流动(逆流)的效果。特别地，低萃取效率可以通 过微流系统的更精密复杂的设计被克服，这样，流量在系统的每个单 元内同时存在，但在模式和效率上总流量接近逆向通量。将指定的希望的接触区域再细分为n个单元(级)，每一
个被以相反的方式连接到另一个上，这将被用于允许萃取效率升高超过50%。虽然图11示出了两级无膜分离系统，但其它实施例可以具
有多于两级。每个增加的级使萃取增加。请参考图11，两级无膜分离
系统1100具有第一级萃取通道1102和第二级萃取通道1104。系统 1100还包括辅助处理器1106，也如上所述，用以从这两级1102和1104 之间的萃取流体中去除成分。以qs的样品流体流速，具有CO的指定 成分浓度的样品流体被进给到第一级萃取通道1102的样品进口 1108 内。样品流体通过样品出口 1110离开第一级萃取通道1102，并以浓 度cl进入第二级萃取通道1104的样品进口 1112。假定样品流体的流 量在整个两级内大约相等。最后，样品流体以浓度c2通过样品出口 1U4离开第二级萃取通道1104。以萃取流体流速qE，干净的萃取流体被进给到第二级萃 取通道1104的萃取器进口 1116，假定萃取流体的流量在整个两级内 大约相等。因为萃取流体是干净的，指定成分的浓度将被赋予零数值。 萃取流体通过萃取器出口 1118离开第二级萃取通道U04并通过萃取 器进口 1120进入第一级萃取通道1102。如果在每个萃取通道级1102 和1104内保持样品流体和萃取流体之间具有充分接触面积以足够的
时间，如在上面通过计算所确定的，则指定成分的浓度将在样品流体 和萃取流体之间接近平衡。因此，假设离开第二级萃取通道1104的萃 取器出口 1118的萃取流体浓度等于c2。萃取流体通过萃取器出口 1122 离开第一级萃取通道1102，且通过萃取器进口 1124被返回到辅助处 理器1106。和第二级萃取通道1104—样，假设离开出口 1122的萃取
流体浓度几乎等于离开的样品流体的浓度。因此，萃取流体的浓度为 cl;被萃取流体收集的成分在辅助处理器1106中被去除，以使干净的 萃取流体通过萃取器出口 1126离开辅助处理器1106，且可以被再流 通到第二级萃取通道1104的萃取器进口 1116。质量平衡计算可以对 此两级无膜分离系统1100的每一级进行，以得到指定成分的清除率分 数(fractional clearance) 。利用在上面定义的浓度和液流变量，第 一级萃取通道1102质量平衡可以被写作^c。+^c^fc第二级 萃取通道1104的质量平衡可以被写为？A+^0-fes+^)"2，其中c。-l，
且清除率分数e义,等于i-c2，而清除率分数和萃取/样品流体流比之间关系的比例为
C/一义2+义 [A2 +义+1 °因此，当义接近无穷大时，C/接近样品流体流的数值。 当萃取流体流总量是样品流体流的两倍(也就是义二2)时，清除率分 数约为0.86。相反，在不分级的单次通过无膜分离系统中，最佳的效 率是样品流体的每一半与和样品流体的这一半相接触的对应的萃取流 体的平衡。因此，在萃取流体流速相等的情况下从样品流体中去除成 分，此两级萃取通道系统U00比单次通过的系统更有效。虽然在图 11中被示出了两级，但任意数目的级(例如3、 4、 5或更多)可以被 用于系统1100中，所有这些都可以被很容易地提供在根据用以制造微 流装置的己知技术制造的单层基板或基板组上。因此，在优选的实施 例中，多级可以被提供，而不在微流级之间引入任何外部连接。在优选实施例中，每个萃取通道在萃取流体出口 1122和 1118内都具有关于图3-8中被介绍的类型的过滤器。在某一实施例中， 只有被连接到辅助处理器1106上的萃取流体出口 1122被过滤了。具有适合选择的过滤器孔尺寸的被公开的装置、系统和 方法具有能够将具有不同尺寸，包括"小"分子、"中"分子、高分子、 高分子集合体和细胞，的各种血液成分从血液样品扩散到萃取流体中 的能力。考虑到不同的处理需要去除不同尺寸的颗粒的事实，这个能 力尤其重要。例如，在透析过程中，我们可能希望去除低分子量的分 子，而在治疗急性肝功能衰竭过程中，小和中尺寸的分子都要被去除。 在治疗性分离术期间，我们通常希望去除所选择的蛋白质高分子(例 如免疫球蛋白)，而在治疗暴发性败血症过程中，我们通常需要去除的 是中分子量的毒素。另一方面，在被建议的抗病毒治疗过程中，我们 希望去除自由病毒颗粒，而在治疗充血性心脏衰竭时，我们只希望去 除电解液中的水和非选择性群。在辅助处理器中萃取流体要接受的处理可以与利用全血 或无细胞血浆进行的各种类型的传统治疗中的大体相同。辅助处理器 可以包括被用于更新萃取流体的各种装置中的任一种。例如，膜装置
39或吸附装置可以被使用。另外，萃取通道和辅助处理器系统不被限制 应用于肾替代治疗。例如，这种系统还可以被用于去除、破坏或阻止 与特定疾病有关的物质的活动。实例包括酶反应器、低温沉淀器和/ 或紫外线辐射器。该系统还可以被用于从非血液样品流体中萃取成分， 其中，辅助处理器接收萃取流体和将要被去除的样品流体的至少一些 成分。请注意，在前面和下面的介绍中，虽然一个萃取通道和
一个辅助处理器可以被识别，但应认为单数名词不必须指一个元件。 例如，多个萃取通道可以被形成为分层的或折叠的结构中，以实现在 样品流体和萃取流体之间具有较高接触面积的紧凑性。在萃取通道内，通过调整第一萃取流体和样品流体的相 对流速，第一萃取流体和样品流体之间的界面可以被改变。另外地， 探测器可以被放置于接收液流或多个液流的出口内，以探测离开的流 体中的物质，例如，离开的萃取流体内或萃取通道内的不希望的血液 成分。然后，从探测器发出的信号可以被用于调整样品流体和萃取流 体的相对流速。探测器的实例是萃取通道内的可以探测应接收非细胞 流体的萃取通道出口内的红血球的不透明性监视器或超倍显微镜。探 测器的另一实例是可以指示由于不适当流体流动引起的血细胞破裂的 血色素探测器。萃取流体和样品流体的总流速和相对流速也可以被调 整以改正这种环境。用以从样品流体中选择性地萃取成分的方法被介绍了， 其包括提供具有至少第一内侧表面和第二内侧表面的微流萃取通道， 和在微流萃取通道内建立第一萃取流体、第二萃取流体和样品流体的 层流。萃取通道内第一萃取流体的层流与萃取通道内的第一内侧表面 接触，而萃取通道内第二萃取流体的层流与萃取通道内的第二内侧表 面接触。样品流体的层流被放置于萃取通道内的第一和第二萃取流体 之间并与它们接触。第一萃取流体和样品流体成分的第一部分被通过 第一过滤器被从萃取通道内提取，第一过滤器具有被制成用以将大于 第一尺寸的成分排除在外的尺寸的孔。同样地，第二萃取流体和样品 流体成分的第二部分通过第二过滤器被从萃取通道内提取，第二过滤器具有被制成用以将大于第二尺寸的成分排除在外的尺寸的孔。剩余 的样品流体被从萃取通道提取。如上所述，此处所介绍的实施例允许不使用膜以使血液 与易混溶的流体在防止湍流混合的条件下接触而净化血液。应了解， 此处所介绍的实施例在血液透析中是很有用的，例如。但是，还应了 解，这些实施例及其改型在其它希望通过扩散机构在样品流体和另一 流体之间交换的情况下是很有用的。由萃取通道提供的用于指定交换率的界面面积可以根据
此处所介绍的原理通过通道长度、宽度和数目的适当组合实现。需要 的面积可以通过提供多个萃取通道和通过提供鞘流以使每个通道包含 两个界面来实现。此处己示出，很小的高度(以避免过长的扩散时间 和过大的经受处理体积)、很短的长度(以避免过大的压降)和单个装 置宽度上的实际限制的竞争性要求建议需要平行、并排或堆叠地排列 它们，这可以在实际的微流装置中得到满足。.为了处理很多疾病状况，所介绍的实施例可以被用于处 理单个个体的血液。例如，上面所介绍的治疗可以被用于治疗急性肾 衰竭、急性肝功能衰竭、重症肌无力下的高抗体水平和其它自身免疫 性疾病。另外的用途包括，例如除了在充血性心脏衰竭的情况下去除 恶性脓血或流体之外，在同型结合高脂血中通过或者沉淀或者吸收排 除LDL，例如。所介绍的实施例还可以被用于帮助减少艾滋病患者的 病毒数量，也用于治疗需要其它类型的血液净化的患者。患有糖尿病 的患者、深受过渡剂量药物之苦的患者、吃下毒药的患者、深受肾衰 竭之苦的患者、患急性或慢性肝功能衰竭的患者或患有重症肌无力、 红斑狼疮或另一自身免疫疾病的患者也可以受益于上面所介绍的装置 和系统。例如，当根据本发明的交换装置不是治疗糖尿病的方法时， 它可能对改进糖尿病的一个或多个症状是有用的。此外，上面所介绍 的实施例可能对清除血液中的IgG分子或其它分子是有用的，它们是 引起自身免疫失调的原因。另外，根据本发明的实施例可以被用于急 性透析或长期透析。患有此处没有被列出的失调、疾病和综合病症的 患者(或动物，在医治牲畜的情况下)也可以被使用。
优选地，所介绍的无膜装置和系统被具体体现为提供被
延长的处理次数、较少的体外血体积的系统，因此，提供它们紧凑的 结构是可能的。在某一实施例中，根据本发明的适于佩戴的(或至少
便携式的)系统可以在约20 cc/mhi的流速下每天运行20和24小时， 例如。因而，患者可以每天具有例如4-5小时不佩戴该装置，这个时 间可以被用于进行不受被佩戴的或被使用的小系统影响的个人卫生 (例如淋浴或洗澡)、体育活动或其它活动。因而，上面所介绍的实施 例解决了已经被透析团体认识到的问题(例如负作用例如与定期透析 计划有关的身体疲劳、口渴等)，对此，日常或夜间血液透析不永远是 充分的替代。特别地，此处所介绍的实施例允许患者在进行透析时以 正常的方式左右移动(例如去工作、上学、回家等)。除了处理各种疾病状况以外，根据本发明的装置或系统 也可以被用于在处理其它过程中很有用的萃取血液成分，也可以用于 研究分子和细胞在血液中分离或扩散的过程。例如，单个分子类在血 液中的扩散可能不是独立地发生的，且可能不依靠于Stokes-Einstein 方程用简单的方式规定的大小。此外，很多溶质可以分为多种形式 自由的、合成体、粘附到血浆蛋白质上、粘附到细胞表面的一部分上， 或作为胞内溶质。相对于溶质的扩散速度，其不同的形式可以是或可 以不处于局部平衡中。当膜存在时，因为它减慢和控制了整个转移速 度，所以这些现象可能不明显。因此，根据本发明的无膜装置或系统 可以是一种用于研究这些现象的很有用的科学工具和在其中速度被提 高到足以使分离对能够被去除的溶质的多少和速度设限的系统。特殊 的实例是被粘附到白蛋白上的胆红素。另 一实例是作为部分被电离的 盐以等离子体和几种胞内形式这两种阴离子形式存在的无机磷。虽然本说明书主要关心用于终末期肾病的血液处理，但
血液成分的萃取可以被用于为了治疗的其他成分例如无病毒颗粒的去 除，和在充血性心脏衰竭治疗过程中，用以去除电解液中的水和非选 择性群。用于体外处理的另外用途包括在或者治疗其他或者研究中很 有用的萃取血液成分。血浆成分分离(也就是，血浆去除术)和凝血 细胞或血小板是用于此目的的最常用的程序。虽然本说明书主要讨论血液处理和与其有关的问题，但所介绍的很多方法也可以被用于处理 其它流体，例如血液成分。而且，此处所介绍的萃取通道和有关的元件可以被用于 辅助处理器中，且可以被链接起来形成多级来选择流体成分。例如， 两个萃取通道的链接将传送第一萃取通道的萃取流体到第二萃取通道 的样品流体路径中，以形成串联。第二萃取器可以在其壁上具有例如 过滤器，同时过滤器上具有小于第一萃取器的那些孔的孔尺寸，以使 从第二萃取通道的样品流体包含中尺寸的颗粒，但最小的颗粒分数被 减少了。这种串联可以包括任意数目的级。本领域内的技术人员还应了解，本发明可以通过除所介 绍的仅为了示意性目的而非限制性的实施例之外的实施例被实施，且 本发明仅被权利要求限制。虽然本发明已经关于一些实施例被公开了，但如在附属 的权利要求中所限定的，不偏离本发明的领域和范围的所介绍的实施 例的很多修改、替代和变化也都是可能的。因此，本发明并不意于被 限制于被介绍的实施例中，而是它具有被权利要求的语言和其等效内 容所限定的整个范围。
权利要求
1. 一种用于在第一流体和第二流体之间交换成分的方法，包括分别形成第一流体和第二流体的至少一个第一层和至少一个第二层，以使在不发生流体混合的情况下，在第一流体和第二流体之间发生基于扩散的成分交换；和利用孔过滤第一流体的至少一部分，所述孔的尺寸被设置成阻挡来自第二流体的第一成分，但可被来自第二流体的第二成分通过。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述过滤步骤包括使第一 流体流经尺寸小于800 nm的孔。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，形成第一层和第二层的步 骤包括使第一流体和第二流体流经通道，并且所述过滤步骤包括提供 过滤器，所述过滤器形成所述通道的壁的一部分。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，形成第一层和第二层的步 骤包括形成两个第一层，它们之间具有单一的第二层。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述孔限定出非蜿蜒的无 分支通道。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一成分是红血球。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二流体包括血液。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一流体包括在由所 述过滤步骤得到的滤出液内增加来自第二流体的第二成分的浓度而得 到的流体。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述第二成分包括血清蛋白。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个第一层为 两个第一层，并且所述形成步骤包括在通道内形成这两个第一层，它 们之间具有单一的第二层，从而第一流体防止第二流体直接接触通道 的壁。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述形成步骤包括使第 一流体和第二流体流经通道，该通道在横贯流动方向所作的横截面中 具有大于10的深宽比。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述形成步骤包括使第 一流体和第二流体流经通道，该通道的横贯流动方向的深度为75至 300微米。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中，所述深度约为120微米。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述过滤步骤包括提供 过滤器，所述过滤器形成所述通道的壁的一部分。
15. —种用于从第一流体中清除第一成分的方法，包括 使第一流体的层流动，该层被溶剂的至少一个同向流动层包围，以将该层与传送通道的壁隔离，同时允许第一成分从第一流体扩散到 溶剂中，而不使第一流体和溶剂混合； 从溶剂中去除第一成分；和用从去除步骤得到的去除了第一成分的溶剂补充溶剂的同向流动层。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述流体是血液。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，所述溶剂是水溶液。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述去除步骤包括通过 使溶剂流经过滤器，从而过滤溶剂；以及将得到的滤出液流经另一过 滤器，并由此回收过滤残留物，此过滤残留物就是去除步骤的产物。
19. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述去除步骤包括通过 使溶剂流经过滤器，从而过滤溶剂；以及将得到的滤出液流经另一过 滤器，并由此回收过滤残留物，此过滤残留物就是去除步骤的产物。
20. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述去除步骤包括使溶 剂流经第一过滤器，回收滤出液，将该滤出液流经第二过滤器，并回 收过滤残留物。
21. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一流体是血液， 并且所述去除步骤包括过滤溶剂以阻挡血细胞。
22. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一流体是血液， 并且所述去除包括远离血细胞的位置透析所述溶剂，再使被透析的溶 剂返回到同向流动层中，以允许血液蛋白质扩散回血液内。
23. —种处理血液的方法，包括使血液和水溶剂同时流动通过具有壁部分的通道，所述壁部分具 有位于壁中的规则排列的孔，所述孔的最大尺寸小于l微米；使溶剂循环通过所述孔并进入流动回路，所述流动回路在所述孔 的上游位置处将溶剂返回到所述通道内。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述流动回路中包括从 溶剂中去除水的处理器。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述流动回路中包括从溶剂中去除尿毒素的处理器。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述孔的最大尺寸小于600微米。
27. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述同时流动产生了防止血细胞接触几乎所有壁表面的液流。
28. 根据权利要23所述的方法，其中，所述孔的最大尺寸约为50nm或更小。
29. 根据权利要求23所述的方法，其中，所述同时流动包括血液和水溶剂在通道内以几乎相等的体积流率流动。
30. —种流体处理装置，包括通道，其具有彼此分开一段长度的输入端和输出端，并且限定了流经通道的流动方向，通道宽度与通道深度之比大于10，通道深度不大于300微米，通道宽度和通道深度都垂直于流动方向；靠近输入端设置的两个进入萃取流体端口和位于这两个进入萃取流体端口之间的一个进入样品流体端口，以及靠近输出端设置的两个排出萃取流体端口和位于这两个排出萃取流体端口之间的一个排出样品流体端口，每个排出萃取流体端口都具有第一过滤器；至少一个所述排出萃取流体端口通过另一通道被连接到至少一个所述进入萃取流体端口。
31. 根据权利要求30所述的装置，其中，所述通道具有壁表面，所述壁表面的尺寸等于所述宽度和长度，所述第一过滤器形成壁的一部分。
32. 根据权利要求30所述的装置，其中，所述第一过滤器的孔尺寸不大于1000 nm。
33. 根据权利要求30所述的装置，其中，所述第一过滤器的孔尺寸不大于綱nm。
34. 根据权利要求30所述的装置，其中，所述第一过滤器的孔尺寸不大于300 nm。
35. 根据权利要求30所述的装置，其中，所述通道的深度不大于120微米。
36.根据权利要求35所述的装置，其中，宽度与深度之比大于50。
37. 根据权利要求30所述的装置，还包括至少一个泵，所述泵被设置成在持续不超过一天的治疗周期中经过通道泵送至少1升血液和至少l升溶剂。
38. 根据权利要求30所述的装置，其中，所述进入和排出样品流体端口通过可连接到患者接口的动脉管线和静脉管线上的连接器被连接到所述通道上。
39. —种用于在第一流体和第二流体之间交换成分的装置，其中，所述第二流体包含第一成分和第二成分，该装置包括-通道，其接收第一流体和第二流体，以分别形成第一流体和第二流体的至少一个第一层和至少一个第二层，以使它们相互直接接触但不混合；所述至少一个第一层和至少一个第二层在相同的流动方向上流动；所述通道具有出口，所述出口带有只接收第一流体的至少一个过滤器，所述至少一个过滤器具有孔，所述孔的尺寸被设置成阻挡来自第二流体的第一成分，但可被来自第二流体的第二成分通过。
40. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述至少一个过滤器具有尺寸小于800 nm的孔。
41. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述通道具有壁，并且所述至少一个过滤器限定通道壁的一部分。
42. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述至少一个第一层为两层，并且所述至少一个第二层为一层，所述第二层被置于那两个第一层之间。
43. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述孔限定出非蜿蜒的无分支通道。
44. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述第一成分是红血球。
45. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述第二流体包括血液，并且所述第一成分是红血球。
46. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述第一流体包括在第一流体流经所述至少一个过滤器所获得的滤出液中增加第二成分的浓度而得到的流体。
47. 根据权利要求46所述的装置，其中，所述第二成分包括血清蛋白。
48. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述通道具有壁，所述至少一个第一层为两个第一层，所述形成步骤包括形成该两个第一层，在它们之间具有单一的第二层，以使第一流体防止第二流体直接接触所述壁。
49. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述通道在横贯流动方向所作的横截面中具有大于10的深宽比。
50. 根据权利要求39所述的装置，其中，所述通道的横跨流动方向的深度为75至300微米。
51. 根据权利要求50所述的装置，其中，所述深度约为120微米。
52. 根据权利要求51所述的装置，其中，所述至少一个过滤器形成通道壁的一部分。
53. —种用于在第一流体和第二流体之间交换成分的装置，包括第一通道和第二通道，每个通道分别具有各自的进口和出口，以允许至少两种流体流进进口，从而以相互直接接触的方式同时从中流动通过，再由出口流出；具有进口和出口的流体处理器，其改变在进口处接收的流体的性能，并将被改变性能的流体传送到出口；第一通道的出口中的第一个被连接到第二通道的进口中的第一个.第一通道的出口中的第二个被连接到流体处理器的进口 ；第二通道的进口中的第二个被连接到流体处理器的出口 。
54. 根据权利要求53所述的装置，其中，流体处理器包括膜。
55. 根据权利要求53所述的装置，其中，流体处理器包括透析器。
56. 根据权利要求53所述的装置，还包括流体传送装置，以使流体都以层流的方式流经第一通道和第二通道，从而在通道内两种流体之间的输送主要通过扩散实现。
57. 根据权利要求53所述的装置，其中，所述第一通道的出口中的第二个包含过滤器。
58. 根据权利要求57所述的装置，其中，所述过滤器具有尺寸最大为600 nm的孔。
59. —种从血浆中分离血细胞的方法，包括将包含血细胞和血浆的层中的大多数的血细胞抽取离开具有过滤型出口的导管表面；通过过滤型出口去除血浆以阻挡血细胞进入出口 。
60. 根据权利要求59所述的装置，其中，所述层为流动层。
61. 根据权利要求60所述的装置，其中，所述抽取步骤包括在流动层中制造剪切梯度，壁附近的剪切梯度高于远离壁表面的位置处的剪切梯度。
62. 根据权利要求59所述的装置，其中，所述层包括水溶剂。
63. 根据权利要求59所述的装置，其中，所述过滤型出口中包括具有与导管表面共面的表面的过滤器。
64. 根据权利要求59所述的装置，其中，所述过滤型出口中包括具有与导管表面共面的表面的过滤器，所述层是在过滤器表面附近具有剪力以有效地冲刷过滤器表面的流动层。
全文摘要
一种装置、系统和方法用于通过在微流通道内使第一流体和第二流体直接接触而在第一流体和第二流体之间交换成分。流体在通道内以薄层形式流动。其中一种流体被经过过滤器，离开通道，再通过改变流体性能的辅助处理器被再循环。经过再循环的流体被再利用进行进一步交换。过滤器从被再循环的流体中将血细胞排除在外，并防止或限制过滤器的阻塞。辅助处理器通过透析去除代谢废物和水。
文档编号B01D21/24GK101534917SQ200780026586
公开日2009年9月16日 申请日期2007年5月22日 优先权日2006年5月22日
发明者A·C·韦斯特, C·P·奥库安, E·E·南纳, E·F·莱昂纳德 申请人:纽约市哥伦比亚大学理事会