专利名称：(s)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种(5)-度洛西汀的关键中间体，尤其是涉及一种(5)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2 -噻吩基)丙胺的合成方法。
背景技术：
盐酸度洛西汀duloxetine，化学名为(5)-N-甲基-3-( l-萘氧基)-3-( 2-噻吩基)-l-丙胺盐酸盐， 是由美国Eli Lilly公司研发的一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗 抑郁药，不仅用于重症抑郁症的治疗，还可用于治疗妇女压迫性尿失禁、肥胖和疼痛。2004 年9月，美国FDA批准了该药物补充适应症，即用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。盐酸度洛西 汀自从上市以来，销售增长迅速，2006年当年全球销售额就高达13亿美元。
目前，盐酸度洛西汀的合成路线可分为两类，即手性拆分和手性合成。手性拆分的产率 不足50%，大量的异构体难以利用，既不经济又不环保。手性合成必须使用价格昂贵的手性 原料，这也导致成本较高。不对称催化反应通过利用少量的催化剂能够获取大量的手性产物， 这无疑可使成本大大降低。Noyori (Ohkuma， T.; Koizumi, M. Yoshida， M.; Noyori, R， et al. General Asymmetric Hydrogenation of Hetero-aromatic Ketones. Org. 2000, 2 (12)，
1749—1751)和张绪穆等(Liu D.; Gao W.; Wang C.; Zhang X. et al.， Practical Synthesis of Enantiopure Y -Amino Alcohols by Rhodium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of & -Secondary-Amino Ketones, Angew. Chem. 2005, 7/7 (11)， 1715-1717)分别使用手性钌、铑催 化剂通过不对称氢化反应制得高光学纯度的(5)-N, N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，但这些 手性催化剂制备困难，价格昂贵，且需高压设备。最近，公开号为CN101104614A的中国发明 专利申请提供一种利用手性单磺酰二胺配体与钌组成的催化剂，以甲酸盐为氢源，通过不对 称转移氢化反应制备了(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺;但其底物与催化剂的摩尔比 例(S/C)较小，仅为几十，且反应时间需数天。
发明内容
本发明旨在提供一种(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2 -噻吩基)丙胺的合成方法。 本发明的技术方案是以3-二甲胺基-l-(2-噻吩基)-l-丙酮(II)为原料，在氮气氛下，采 用手性双胺双膦-钌催化剂(III),以异丙醇为氢源，在碱的存在下，通过不对称转移氢化制备OS)-N, N 二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I )。
本发明所述的(5)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2 -噻吩基)丙胺的合成路线为:
<formula>formula see original document page 5</formula>(III )
式中，catalyst (III)为手性双胺双膦-钌催化剂；X为卤素原子F、 Cl、 Br、 I等。 其具体步骤如下
将手性双胺双膦-钌催化剂(III)在氮气氛下溶于有机溶剂中，在20 82'C下，分别加入
有机氢源异丙醇和含碱的溶液，再加入3-二甲胺基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(n)，反应，制得目
标产物(5)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I )。 手性双胺双膦-钌催化剂(III)中的X最好为C1。
有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲垸、三氯甲垸、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF、 DMSO等中的一种，优选异丙醇。
反应的蕰度最好为20 82°C，优选40 60 °C。反应的时间最好为2 48h，优选6 24h。
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇 钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等中的一种，优选氢氧化钾、异丙醇钾。
所述的含碱的溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、乙酸 乙酯、DMF、 DMSO等中的一种，优选异丙醇。
按摩尔比，手性双胺双膦-钌催化剂(III)与碱的比例为1 : (0.5 50);优选l : (4
10)。
按摩尔比，手性双胺双膦-钌催化剂(III)与3-二甲胺基-l-(2-噻吩基)-l-丙酮(II)的比
例为i: (50 iooo)，优选i: (ioo 200)。
与现有的高压氢化方法相比，本发明不仅具有反应条件温和、操作简便安全、手性催化
剂易于合成和相对便宜等优点，产物的对映选择性高达98^ee，光学纯度可与拆分方法相媲 美；而且成本较低。本发明为工业化生产(5)-度洛西汀提供了一条有效可行的新路径。
具体实施例方式
下列实施例将对本发明作详细的说明。 实施例1
将8.4 mg RuCl2[(及，i )-C6P2(NH)2]催化剂(IV)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入 10 mL异丙醇和0.10 M的KOH,PrOH溶液0.50 mL，搅拌10min后，再加入183mg3-二甲
胺基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(n)[酮催化剂koh= ioo :i:5 (摩尔比)]，在45。c下
搅拌反应20h，停止反应，取少量溶液进行液相色谱分析(手性色谱柱CHIRALCELOD,4.6 mm i.d. x 250 mm, Daicel Chemical Industries),转化率为85%，光学纯度为98% ee。产物可经
硅胶柱层析提纯(洗脱液为乙酸乙酯石油醚=l : io)。
、h
)
实施例2
将8.4 mg RuCb[(i ， i )-C6P2(NH)2]催化剂(IV)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入 10 mL异丙醇和0.10 M的KOH/'PrOH溶液1.0 mL，搅拌10 min后，再加入183 mg 3-二甲胺
基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(n)[酮催化剂koh =100 : i : 10 (摩尔比)]，在45。c下搅
拌反应5h，停止反应，取少量溶液进行液相色谱分析，转化率为78%，光学纯度为97y。ee。 实施例3
将8.4 mg RuCl2[(i , i )-C6P2(NH)2]催化剂(IV)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入 10 mL异丙醇和0.10 M的KOH/'PrOH溶液0.50 mL，搅拌10min后，再加入183mg3-二甲
胺基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(n)[酮催化剂koh = ioo : i : 5 (摩尔比)]，在55。c下搅
拌反应7h，停止反应，取少量溶液进行液相色谱分析，转化率为81%，光学纯度为97。/。ee。 实施例4
将8.4 mg RuCl2[(i ，及)-C6P2(NH)2]催化剂(IV)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入 20 mL异丙醇和0.10 M的KOH/'PrOH溶液1.0 mL，搅拌10 min后，再加入366 mg 3-二甲胺
基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(n)[酮催化剂koh = 200 : i : 8 (摩尔比)]，在45。c下搅拌
反应20h，停止反应，取少量溶液进行液相色谱分析，转化率为75%，光学纯度为98。/。ee。 实施例5
将8.4 mg RuCl2[(7 , i )-C6P2(NH)2]催化剂(IV)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入1
6
a忠
H、 \ h2
N pp
;〕mL乙醇，9 mL异丙醇和0.10 M的KOH,PrOH溶液0.5 mL，搅拌10 min后，再加入183 mg
3-二甲胺基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(ii)[酮催化剂koh =100 :i:5 (摩尔比)]，在45
'C下搅拌反应10h，停止反应，取少量溶液进^1液相色谱分析，转化率为55%，光学纯度为 96%ee。
实施例6
将8.4 mg RuCb[(i , i )-C6P2(NH)2]催化剂(V)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入 10mL异丙醇和0.10M的NaOH/'PrOH溶液0.5mL，搅拌10min后，再加入183mg3-二甲 胺基-l-(2-噻吩基)-l-丙酮(II)[酮催化剂NaOH =100 : 1 : 5 (摩尔比)]，在45。C下 搅拌反应5h，停止反应。实验结果经HPLC分析。
实施例7
将8.4 mg RuCl2[(及，及)-C6P2(nh)2]催化剂(V)加入反应管中，在氮气氛下，分别加入 10 mL异丙醇和0.10 M的'PrOK/'PrOH溶液0.5 mL，搅拌10 min后，再加入183 mg 3-二甲
胺基-i-(2-噻吩基)-i-丙酮(II)[酮催化剂'PrOK=ioo :i:5 (摩尔比)]，在45。c下
搅拌反应5h，停止反应。实验结果经HPLC分析。
权利要求
1. (S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征在于其合成路线为式中，catalyst(III)为手性双胺双膦-钌催化剂；X为卤素原子F、Cl、Br、I。
2. 如权利要求1所述的(5)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征 在于具体步骤如下将手性双胺双膦-钌催化剂(III)在氮气氛下溶于有机溶剂中，在20 82'C下，分别加入 有机氢源异丙醇和含碱的溶液，再加入3-二甲胺基-l-(2-噻吩基)-l-丙酮(11)，反应，制得目 标产物(5)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I )。
3. 如权利要求2所述的(5)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征 在于手性双胺双膦-钌催化剂(III)中的X为C1。
4. 如权利要求2所述的(5)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征 在于有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、DMF、 DMSO中的一种。
5. 如权利要求1所述的(S)-N, N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩萄丙胺的合成方法，其特征 在于反应的温度为20 82'C，反应的时间为2 48h。
6. 如权利要求1所述的(S)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征 在于所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇 钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。
7. 如权利要求1所述的(S)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征 在于所述的含碱的溶液的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁>醇、叔丁醇、乙腈、乙酸 乙酯、DMF、 DMSO中的一种。
8. 如权利要求1所述的(5)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，其特征 在于按摩尔比，手性双胺双膦-钌催化剂(III)与碱的比例为1 : 0.5 50。
9. 如权利要求1所述的(5)-N， N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基两胺的合成方法，其特征 在于按摩尔比，手性双胺双膦-钌催化剂(III)与3-二甲胺基-l-(2-噻吩基)-l-丙酮(II)的比例为i: 50 iooo。
全文摘要
(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法，涉及一种(S)-度洛西汀的关键中间体。提供一种(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成方法。将手性双胺双膦-钌催化剂(III)在氮气氛下溶于有机溶剂中，在20～82℃下，分别加入有机氢源异丙醇和含碱的溶液，再加入3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(II)，反应得目标产物(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(I)。反应条件温和、操作简便安全、手性催化剂易于合成、成本低，产物的对映选择性高达98％ee，光学纯度可与拆分方法相媲美；为工业化生产(S)-度洛西汀提供有效可行的新路径。
文档编号B01J31/16GK101423512SQ200810072429
公开日2009年5月6日 申请日期2008年12月20日 优先权日2008年12月20日
发明者李岩云, 沈伟艺, 董振荣, 高景星 申请人:厦门大学