专利名称：一种利用相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法
技术领域：
本发明涉及化学合成制药领域，具体的说，涉及选择一种用于制备唑来膦酸及其 钠盐的相转移催化剂，以及利用该类相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法。
背景技术：
唑来膦酸，化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物，是异环 型第三代的双膦酸类治疗高钙血症药物。唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合 物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不 良影响。主要用于治疗由肿瘤引起的高钙血症(TIH或HCM)、以抑制肿瘤引起的骨转移、绝 经期妇女的骨质疏松症。临床试验显示本品为目前为止作用最强的双膦酸盐化合物。唑来膦酸作为诺华制药公司的独家新药，2000年首次以商品名hmeta在加拿大 获准上市。国内商品名择泰化！^切的每支唑来膦酸售价高达680元，每盒售价高达1530 元。作为一种新的抗肿瘤药物，具有相对于前几代治疗骨质疏松药物更佳的治疗效果，更少 的用药量，使唑来膦酸的市场前景极佳。相对于大量的市场需求，唑来膦酸的合成收率较 低，因此使得药品价格一直居高不下。如果能提高唑来膦酸的合成收率，既可降低产品成 本，推进市场价格改善，更能让广大用药患者满意是亟待解决的问题。制造二膦酸类药物的主要瓶颈在于涉及反应熔体的固化，具体分析可参考国内未 授权专利CN101443341A。在其专利描述中采用二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚或其混合物做 溶剂，试图解决这个两相体系逐渐稠化问题，可是最终收率仅有左右，并不理想。国内 相关未授权专利CN1472215A的分步合成唑来膦酸法和CN1693308A的一步合成唑来膦酸 法，其实也遇到了相似的问题，最终造成产品唑来膦酸收率提不高，约在20 30%左右。如何解决这个合成二膦酸类药物的难题，从而彻底提高唑来膦酸的收率，是本发 明的焦点所在。
发明内容
基于上述缺陷，本发明的目的是选择一种用于制备唑来膦酸及其钠盐的相转移催 化剂；本发明的另一目的是提供利用该类相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法。在国内未授权专利CN1693308A的合成唑来膦酸工艺的基础上，本发明对其进行 了改进。本发明所述合成完全在室温条件下进行，通过相转移催化剂来促进反应进度。针 对唑来膦酸易吸水形成唑来膦酸一水合物的特点，本发明选用甲醇来做其析出剂，可缩短 唑来膦酸结晶时间。本发明所述的唑来膦酸的合成方法是以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸，具体 的说，在相转移催化剂中，碱性条件下，使咪唑与α-卤代乙酸酯在溶剂中发生反应，随后 与亚磷酸及三氯化磷反应，然后加水除去过量的三氯化磷，在酸性条件下水解得到唑来膦 酸；其中，所述相转移催化剂选自下述一种聚醚类、季膦盐类、季铵盐类。其中所述相转移 催化剂的用量是相转移催化剂与咪唑的质量比为相转移催化剂咪唑=0.1-3.0 1。
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随后，将含有唑来膦酸的反应液过滤，弃去滤渣，将滤液减压旋干，滴加甲醇，过滤 得絮状粘稠物；将该絮状粘稠物溶于水中，过滤除杂，此后加入甲醇冷藏析晶。利用甲醇进行析晶时，是逐滴加入甲醇，因此可根据结晶的析出程度决定是否继 续滴加，一般在本发明中析出剂甲醇的用量为与溶液中水的体积比为Vw V7k= 1 1。所述相转移催化剂优选季铵盐类化合物；更优选苄基三乙基氯化铵(TEBA)，四丁 基氯化铵，四丁基溴化铵；最优选苄基三乙基氯化铵。因为苄基三乙基氯化铵是一种非常好的相转移催化剂，少量即可达到提高收率 的目的，而加大用量则浪费了此催化剂，而且增加了合成成本，所以当采用苄基三乙基氯 化铵作为相转移催化剂时，以咪唑质量为基，其质量优选为，咪唑苄基三乙基氯化铵= 1 0. 1 0. 5 ；更优选咪唑苄基三乙基氯化铵=1 0. 15 0. 5 ；上述反应中，各反应物的摩尔比为咪唑α -卤代乙酸酯亚磷酸三氯化磷 =1:1. 5-2. 0 1. 8-2. 8 1. 8-2. 8。其中，所述溶剂可为1，4- 二氧六环、四氢呋喃、正丁醚或二甲亚砜，优选1，4- 二氧 六环。碱催化剂可采用制备唑来酸常用的金属钠、氢化钠、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钾、 碳酸钠等，优选氢氧化钠，其优选摩尔用量为咪唑氢氧化钠=1 1.0-1.2;更优选咪 唑氢氧化钠=1 1. 1。α-卤代乙酸酯可选用本领域常用的α-卤代乙酸酯，如优选α-氯代或溴代的乙 酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等，优选氯乙酸乙酯。所述水解所需的酸性条件可由本领域常用的酸来提供，优选盐酸，更优选浓盐酸， 盐酸的摩尔用量优选为咪唑盐酸=1 3。优选的，本发明所述的唑来酸的制备方法中，各反应原料的摩尔比为咪唑氢氧 化钠氯乙酸乙酯亚磷酸三氯化磷浓盐酸=1 1. 1 1. 7 2 2 3。另外，本发明还包括唑来膦酸钠的制备方法，包括将上述方法得到的唑来膦酸与 氢氧化钠反应，调节PH值至中性，利用甲醇析晶，得到唑来膦酸钠。其中原料的摩尔比为， 唑来膦酸氢氧化钠=1 1. 0-1. 2 ；更优选咪唑氢氧化钠=1 1. 15。因此，本发明优选的唑来膦酸及其钠盐的合成工艺路线如下 本发明在现有技术的基础上，采用季铵盐作为相转移催化剂，反应收率高，合成总 收率提高可至60%左右，与现有方法相比，收率一次性提高一倍以上，对唑来膦酸的生产革 新有极其重要的意义；而且本发明中的合成方法采用一锅法合成唑来膦酸，产品质量好收
权利要求
1.一种唑来膦酸的制备方法，其特征在于，在相转移催化剂中，碱性条件下，使咪唑与 α -卤代乙酸酯在溶剂中发生反应，随后与亚磷酸及三氯化磷反应，然后加水除去过量的 三氯化磷，在酸性条件下水解得到唑来膦酸；其中，所述相转移催化剂选自下述一种聚醚 类、季膦盐类、季铵盐类。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂与咪唑的质量比为 相转移催化剂咪唑=0. 1-3. 0:1。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐类化合 物；所述季铵盐类化合物优选为苄基三乙基氯化铵，四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
4.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为苄基三 乙基氯化铵；其用量为苄基三乙基氯化铵和咪唑的质量比为苄基三乙基氯化铵咪唑= 0.1-0.5 1 ；更优选的用量为苄基三乙基氯化铵咪唑=0.15 0.5 1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括，将含有唑来膦酸的反 应液过滤，弃去滤渣，将滤液减压旋干，滴加甲醇，过滤得絮状粘稠物；将该絮状粘稠物溶于 水中，过滤除杂，此后加入甲醇冷藏析晶。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，上述反应中，各反应物的摩尔比为咪 唑碱催化剂α -卤代乙酸酯亚磷酸三氯化磷=1 1. 0-1. 2 1. 5-2. 0 1. 8-2. 8 1.8-2.8。
7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂可为1，4-二氧六环、四氢 呋喃、正丁醚或二甲亚砜，优选1，4_ 二氧六环；碱催化剂为金属钠、氢化钠、氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选氢氧化钠；α-卤代乙酸酯为α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯，优选氯乙酸乙酯；所述水解所需的酸性条件由浓盐酸提供。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，各反应原料的摩尔比为咪唑氢氧化 钠氯乙酸乙酯亚磷酸三氯化磷浓盐酸=1 1. 1 1. 7 2 2 3。
9.一种唑来膦钠的方法，其特征在于，将权利要求1或4制备的唑来膦酸与氢氧化钠反 应，调节PH值至中性，利用甲醇析晶，得到唑来膦酸钠；其中反应原料的摩尔比为，唑来膦 酸氢氧化钠=1 1.0-1.2。
10.一种用于制备唑来膦酸及其钠盐的相转移催化剂，其特征在于，所述相转移催化剂 选自下述一种聚醚类、季膦盐类、季铵盐类；优选季铵盐类化合物；更优选苄基三乙基氯 化铵，四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；最优选苄基三乙基氯化铵。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备唑来膦酸及其钠盐的相转移催化剂以及利用该相转移催化剂制备唑来膦酸及其钠盐的方法。与现有技术相比，本发明采用相转移催化剂，促进反应进度，反应收率高，合成总收率提高可至60％左右，与现有方法相比，收率一次性提高一倍以上，对唑来膦酸的生产革新有极其重要的意义；而且本发明中的合成方法采用一锅法合成唑来膦酸，产品质量好收率高，具有很好的工业应用前景。
文档编号B01J31/02GK102070668SQ20101061089
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月23日 优先权日2010年12月23日
发明者张亚, 胡媛, 郑爱 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司