用于肝支持系统的一体化装置制造方法
【专利摘要】本发明涉及用于肝透析的体外系统，其包含过滤器装置，该过滤器装置中组合有中空纤维，在过滤空间中具有一体化的离子交换颗粒和疏水性吸附剂颗粒。该系统可以用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
【专利说明】用于肝支持系统的一体化装置
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于肝透析的体外系统，其包含过滤器装置，该过滤器装置中组合有 中空纤维，在过滤空间（filtrate space)中具有一体化的离子交换颗粒和疏水性吸附剂颗 粒。该系统可以用于治疗急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
[0002] 相关技术的描述
[0003] 肝透析是用于肝衰竭的解毒治疗，且用于患有各种肝病症的患者，例如肝肾综合 征、失代偿慢性肝病（decompensated chronic liver disease)、急性肝衰竭、肝移植后移 植物功能障碍、肝手术后肝衰竭、继发性肝衰竭、多器官功能衰竭或胆汁郁积中的顽固性瘙 痒。其类似于血液透析并基于相同的原理。与生物型人工肝装置类似，它是一种人工体外 肝支持的形式。
[0004] 所谓的肝肾综合征（HRS)是危及生命的医学状况，其包括患有肝硬化或严重肝衰 竭（massive liver failure)的个体中肾功能的快速恶化。HRS通常是致命的，除非进行肝 移植，尽管多种治疗，例如透析，能够防止该状况的发展。
[0005] HRS能够影响患有肝硬化（无论其病因如何）、严重酒精性肝炎或严重肝衰竭的个 体，且通常在肝功能由于诸如感染的急性损伤、胃肠道出血或过量使用利尿药物而快速恶 化时发生。HRS是相对常见的肝硬化并发症，发生在18%的诊断后一年之内的肝硬化患者 中以及39 %的诊断后五年之内的肝硬化患者中。恶化的肝功能据信引起供应给肠的循环的 变化，改变血流和肾中的血管张力。HRS的肾衰竭是这些血流变化的后果，而不是对肾造成 的直接损伤。已定义了两种形式的肝肾综合征：1型HRS引起肾功能的快速进行性衰退，而 2型HRS与腹水（腹部的流体积累）相关，其不被标准利尿药物所改善。
[0006] 例如，肝肾综合征的死亡风险非常高；患有1型HRS的个体的死亡率在短期内超过 50%。用于该病症的仅有的长期治疗选择是肝移植。作为移植之前的短期治疗选择，肝透 析可以证明是对患者极其重要的。
[0007] 肝衰竭中临床综合征的关键问题是毒素的积累不能被衰竭的肝脏清除。基于该假 说，去除亲脂性的、与白蛋白结合的物质，例如胆红素、胆汁酸、芳香性氨基酸的代谢物、中 链脂肪酸和细胞因子，对肝衰竭患者的临床进程应当是有利的。
[0008] 在诸如分子吸附再循环系统(MARS^的肝透析系统中，将血液在体外循环中清 洗，这是肾和肝透析的组合（图1)。已确立的仅用于肾透析的方法不适用于肝衰竭，因为肾 透析仅去除水溶性毒素。肝脏通常去除与白蛋白结合的毒素。白蛋白是一种发现于血液中 的蛋白质，其携带水不溶性物质，包括毒素。由于该原因，诸如MARS系统的系统使用人白蛋 白来清洗血液，因为白蛋白去除在血液中与白蛋白结合的毒素，这些毒素是肾透析中的水 溶液不能去除的，例如非结合的胆红素、胆汁酸、疏水性氨基酸和脂肪酸。毒素的很大一部 分是低分子量和中等分子量的水溶性的分子，其浓度可能会由于肝衰竭和肾衰竭而增加。 这些分子能够通过血液透析而有效地去除。因此，在水溶性和与白蛋白结合的毒素方面，考 虑用MARSv系统来取代肝脏的解毒功能。该系统的原理已描述于EP 0 615 780 Al中。
[0009] 另一已知的肝支持系统，Pr〇metheusK'系统（FPSA，血楽成分分尚与吸附），是 基于跨越可渗透白蛋白的过滤器(AlbuFlow'K)的血浆成分分离与血液循环中的高通量透 析。该系统使用所谓的AlbuF丨OwH U:对于诸如白蛋白的较大蛋白质是可渗透的。在 该系统中，血液首先被泵送讪过AlbuFlowk过滤器，该过滤器保留血细胞和大的蛋白质 分子。然后将血液流体或血浆与白蛋白和较小的蛋白质分子一起供给经过两个吸附器，该 吸附器将毒素与白蛋白分离，并与之结合。吸附之后，将含有经解毒的白蛋白的血浆与被 AlbuFlow过滤器保留的血细胞合并。最后，将血液透析以去除剩余的水溶性毒素，然后将经 过滤的血液再次引入到患者中。该系统不要求在二次回路中有外源性白蛋白，因为外源性 白蛋白经由AlbuFlow?膜进入二次回路。与MARS?系统类似，Prometheus?系统在二 次回路中使用至少两个吸附器单元。
[0010] 如里！所示，在目前的MARSk系统中，患者⑴的血液被传递使进入中空纤维膜 血液透析器（3)。透析器（3)的透析液一侧提供干净的人白蛋白，其充当透析液。随着患者 的血液沿着膜移动，血液中的水溶性的和与蛋白质结合的毒素被输送使经过膜并进入另一 侧的透析液白蛋白溶液（8)中。该膜对白蛋白以及诸如激素和凝血因子的其它有用的蛋白 质是不渗透的，从而将它们保持在患者的循环中。然后将经净化的血液返回至患者。同时， 使携带毒素的白蛋白溶液首先经过与经缓冲的水溶液相对的低通量透析器（4)而将其再 循环。该过程与肾透析中的过程类似，并从白蛋白溶液中去除水溶性物质。然后，白蛋白经 过活性炭吸附器（5)，并且在经过过滤器（6)去除碳颗粒之后，经过阴离子交换器（7)，其去 除与白蛋白结合的毒素。然后能够使再循环的白蛋白再次进入透析器（3)并再次与毒素结 合，从而能够将其从患者的血液中去除。所描述的白蛋白再循环包括四种主要的部件，即， 低通量透析器（4)、碳吸附剂套筒（carbon adsorber cartridge) (5)、用于碳颗粒的过滤器 (6)以及最后的另一装置，阴离子交换器（7)。
[0011] MARS'系统和PrometheusR系统这两者，尤其是在白蛋白循环中，涉及使用 至少两个吸附器模件，且因此其操作和部件相对复杂，且相对昂贵。因此，在这样的系统 中，例如在目前的MARS'"系统中，会期望将某些组件和相关的功能组合在一个单一的装 置中，以在成本和操作方面作出改善，并同时改善系统的效率，尤其是在诸如非结合的胆红 素、胆汁酸和/或IL-6的某些不想要的分子的消除动力学方面。已知目前的系统在它们针 对诸如非结合的胆红素的强结合毒素的消除性能方面有局限。在急性肝衰竭中，前炎性因 子的积累与高死亡率相关。已知IL-6、IL-I 0和1即诱导肝组织的大量坏死性炎症。 [0012] 申请人:现已开发了一种装置，其能够组合上述二次白蛋白循环的四个部件中的至 少三个的功能。该装置首先代替碳吸附剂套筒（5)、碳颗粒过滤器（6)和最后的阴离子交 换模件（7)，且通过将精细分散的离子交换颗粒并入到中空纤维膜中而将所有功能整合在 一个模件中，该中空纤维膜用于制备中空纤维束，该中空纤维束被转移到圆筒状过滤器壳 体中。该壳体的过滤空间填充有疏水性吸附剂树脂，其将例如碳吸附剂套筒的功能整合在 新的装置中。膜的使用进一步避免了使用诸如MARSv'系统中的碳颗粒过滤器（6)的任 何颗粒过滤器的需要，因为膜被设计为避免疏水性吸附剂树脂的任何颗粒经过中空纤维膜 壁。该模件能够代替目前用于MARSk系统中的上述标准部件，并改善整个系统的成本和 操作效率。同时，新的装置能够显著改善系统的解毒效率。尤其是，以增加的效率去除与白 蛋白强结合的肝毒素，例如非结合的胆红素、胆汁酸和诸如白细胞介素6(IL-6)的炎性细 胞因子。此外，与肝支持系统中目前所用的吸附器单元相比，在本文所考虑的一体化装置中 的压降可以显示为更低。
[0013] 这样的装置可以用在所有被设计为从第一血液回路的透析液中去除包括与白蛋 白结合的肝毒素在内的肝毒素的肝支持系统中，其中该透析液包含内源性或外源性白蛋白 以及与其结合的毒素，且其中通过捕获第二回路中的透析液中的毒素而将白蛋白回收，然 后将回收的白蛋白再次引入到血液回路中。
[0014] 因此，本发明提供一种改善的一体化装置，其用于在治疗肝衰竭的体外肝支持系 统中从流体中去除与白蛋白结合的肝毒素。
[0015] 在本领域之前已描述了其中并入了某些颗粒状材料的膜。例如，WO 2004/003268 Al中公开了制备包含各种各样的官能化的或活性的颗粒、还包括离子交换颗粒的多孔聚合 物纤维的基本方法。EP 11193795. 9进一步描述了如何能够通过并入精细研磨的材料来制 备具有较小壁尺寸的中空纤维膜。这两篇参考文献主要关注制造这种膜的方法，且并未描 述在诸如肝透析的某些应用中使用掺杂的膜的任何具体的装置。
[0016] 滤液一侧包含颗粒状材料的中空纤维过滤器模件也是本领域中公知的。使用该 原理的装置的实例描述于例如US 2011/0218512 Al中，其涉及抗病毒治疗方法，该方法 包括使血液或血浆经过外源凝集素亲和性血液透析装置。在该装置中，使血液经过中空 纤维膜的腔体，其中外源凝集素位于套筒的腔体外空间中，其接受病毒并将其固定。US 2009/0304677 Al涉及用于从血液中去除诸如外来体的微多孔颗粒的方法，其中在一个具 体实施方式中，使血液流经使用中空纤维套筒的体外循环回路。然而，迄今为止还未知晓如 下的过滤器装置：其组合了一方面在其中并入有功能性颗粒且另一方面在膜的滤液一侧具 有活性的颗粒状材料的中空纤维膜，从而在一个装置中组合了若干在别的方法中必须用若 干装置来提供的功能性。本发明首次描述了这样的装置，且还描述了它们在肝支持系统中 的用途。
[0017] 发明概述
[0018] 本发明的一个目的是提供一种改善的一体化装置，其用于在治疗肝衰竭的体外肝 支持系统中从流体中去除与白蛋白结合的肝毒素。用于从流体中捕获结合的肝毒素的一体 化装置包含至少在其中并入有离子交换材料的中空纤维膜的束，且进一步包含至少一种位 于模件的过滤空间中的疏水性吸附剂材料。
[0019] 本发明的另一目的是提供一种用于处理流体的一体化的过滤器模件（12)，其包含 圆筒状过滤器壳体（13);纵向分布在壳体（13)内的基本上平行的中空纤维膜（14)的束； 过滤空间（15)，其与中空纤维膜（14)的腔体空间隔离（closed off)且与入口装置（18)和 任选地与出口装置（20)为流体联通；用于向过滤空间（15)内供给流体的入口装置（18)或 用于向中空纤维膜（14)的腔体空间内供给流体的入口装置（21);用于从中空纤维膜（3) 的腔体中移除经处理的流体的出口装置（19)，和任选的用于从过滤空间（15)移除经处理 的流体的第二出口装置（20)，其特征在于，中空纤维膜（14)由选自聚砜、聚醚砜、聚芳醚 砜、聚酰胺和聚丙烯腈中的至少一种疏水性聚合物以及至少一种亲水性聚合物制备，且其 中并入有l-40wt. 的离子交换颗粒和/或疏水性颗粒，且其特征在于，该过滤空间（15) 填充有疏水性和/或离子交换颗粒（22)。
[0020] 本发明的另一目的是提供一种用于处理流体的一体化的过滤器模件（12)，其中填 充该模件的过滤空间（15)的疏水性颗粒选自碳质吸附剂、聚合物吸附剂和疏水性二氧化 娃或其混合物。
[0021] 本发明的另一目的是提供一种用于处理流体的一体化的过滤器模件（12)，其中该 装置中所用的中空纤维膜（14)包含l-40wt.-%的阴离子交换颗粒，且过滤空间（15)填充 有疏水性颗粒。
[0022] 本发明的另一目的是提供一种用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝透析 装置，其特征在于，该装置包含一体化的过滤器模件（12)，其中该模件（12)包含中空纤维 膜（14)的束，该中空纤维膜（14)的束包含l-4〇Wt.-%离子交换颗粒，且其中该模件的过滤 空间（15)填充有疏水性颗粒。
[0023] 本发明的另一目的是提供一种在体外疗法中用于从流体中去除肝毒素和用于肝 支持系统中的一体化的过滤器模件（12)。
[0024] 本发明的再一个目的是提供中空纤维膜模件（12)，其中该模件（12)包含包含 l-40wt.-%的离子交换颗粒的中空纤维膜（14)束，且其中该模件（12)的过滤空间（15)填 充有用于亲和色谱的疏水性颗粒。
[0025] 附图的简要描述
[0026] 麗！不出MARS肝支持系统的不意性设置(图1A)和Prometheus?系统的不意性 设置(图1B)，其中吸附剂单元用于在二次回路中从流体中去除结合的肝毒素。患者（1)的 血液被传递使进入中空纤维膜透析器（3)。在图IA中，透析器的透析液一侧提供包含干净 的人白蛋白的透析液溶液（8)。血液中的水溶性的和与蛋白质结合的毒素被输送使经过透 析器（3)的膜并进入另一侧的透析液白蛋白溶液中。经净化的血液返回至患者。系统的这 一部分被称为"血液回路"（9)。在mA中，将携带毒素的白蛋白溶液首先经过与经缓冲的 水溶液相对的低通量透析器（4)而将其再循环，其中水溶性的毒素能够通过正常的血液透 析来去除。然后使白蛋白经过活性炭吸附剂（5)，并且在经过去除碳颗粒的过滤器（6)之 后，经过阴离子交换器（7)。系统的这一部分被称为"白蛋白回路"或"透析液回路"（10)， 其中去除毒素，还包括与蛋白质结合的毒素。然后，再循环的白蛋白能够再次进入透析器 (3)。在_中，携带白蛋白的溶液经过两个吸附器单元（5)和（7)，然后流体再次进入血 液回路（9)。该系统中所用的透析机被显示为（2)。圆圈（〇)表示泵。
[0027] Sl示出根据本发明进行修饰之后的凰I所描述的两个肝支持设置的示意图。然 而，图2B中的吸附器单元（5)和（7)以及另外的图2A中的颗粒过滤器（6)已被本发明的 一体化的装置（12)代替。
[0028] _示出根据本发明的在体外肝支持系统中用于从流体中去除肝毒素的一体化 的装置（12)的示意图，其中该一体化的装置是中空纤维膜过滤器模件，其包含圆筒状过滤 器壳体（13)、纵向分布在所述壳体（13)内的基本上平行的中空纤维（14)的束，其中所述中 空纤维的开放末端与最接近的入口（21)、分布空间（distribution space) (17a)以及收集 空间（collection space) (17b)为流体联通，且其中所述末端包埋在密封化合物（16)中， 使得中空纤维（14)的开放末端延伸通过密封化合物（16);与分布空间（17a)和收集空间 (17b)以及中空纤维膜（14)的腔体空间隔离的过滤空间（15)。过滤空间（15)还与用于 向过滤空间（15)内供给包含肝毒素的流体的入口装置（18)为流体联通，且与中空纤维膜 (14) 的腔体一侧为流体联通，该中空纤维膜（14)与收集空间（17b)和出口装置（19)为流 体联通，以用于从壳体（13)移除经处理的流体。该一体化的装置具有第二出口装置（20)， 该第二出口装置用于或除经由出口装置（19)移除流体之外还可以用于单独地从过滤空间 (15) 移除经处理的流体。过滤空间（15)均匀地填充有颗粒状材料（22)，其能够与流体的 组分相互作用，即，与可能存在的肝毒素相互作用。
[0029] Mi示出根据本发明的一体化的装置的另一示意图（里M)，包括该装置可能的尺 寸。图4B和C示出这种装置中所用的掺杂的中空纤维膜(14)的细节。在图4C中，可以看 到结合到膜壁中的材料。最后，M示出填充该装置的过滤空间的活性颗粒状材料（21) 的细节。图4A同样示出待处理的流体的进入点（出口装置（18))以及流体经过该装置的 总体流动路线。箭头表示流体在与颗粒状材料接触之后经过中空纤维膜壁并通过中空纤维 的腔体并最终通过出口装置（19)离开该装置。
[0030] 示出可用于制备根据本发明的模件的填充装置（28)。过滤器模件可以被置于 该装置的支座（32)中，该支座具有用于容纳过滤器模件的出口（20)且任选地还容纳入口 (18)的狭缝（33)。支座（32)固定于转动单元（31)，该转动单元与气动直线振动器（30)联 通。振动器（30)能够在狭缝（29a)和（29b)内移动，从而调节转动单元（31)和支座（32) 的角位移。转动单元（31)与支座（32) -起被设计为可移动元件，其能够基本上绕该模件 的纵轴前后移动。取决于填充方法（干法或悬浮法）和颗粒状材料的特征，填充装置（28) 可以被设计成允许过滤器模件在填充期间的垂直设置（90° )(里迎）或者过滤器模件的倾 斜(图5A)。
[0031] _示出用于过滤器模件（12)的悬浮填充的方法的示意图，其中过滤器模件（12) 被保持在垂直（90° )位置，且经由入口（20)将颗粒状材料的悬浮液引入到过滤空间中。 使用冲击器（34)和振动器（30)。将悬浮液从配备有搅拌器（36)的进料槽（35)泵送进入 (Qltez)。溶剂在入口（21)处离开该模件，而颗粒状材料保留在过滤空间内，且溶剂被泵送（Qb 到接收槽（37)中。可以经由出口（19)将溶剂泵送回（Qba)该模件中，以促进填充过 程，其中使用与真空泵（38b)联通的脱气单元（39)，以避免引入气泡。还可以将溶剂经由泵 (38a)泵送回进料槽（35)中。关闭入口（18)。
[0032] 图7示出测定用于流体处理的各种设计的件能的两个测试系统的示意图(参见实 施例3)。第一个系统（图7A)包含用于例如MARS?系统中的标准吸附剂套箇。第一套 筒（40)含有活性炭且第二套筒（41)含有阴离子交换材料。第二个测试系统(图7B)包含 根据本发明的一体化的过滤器模件（49)。该设置被设计为通过灌注含有某些标记物的溶液 使其分别经过套筒和一体化的过滤器模件来测定所述标记物的减少。将该标记物从进料槽 (42)进料到系统中。测试系统还包含热交换器元件（46)，其补充有磁力搅拌器（48)，具有 与其连接的接触式温度计（47)来测定各装置之后的温度；泵（43)以及用于提取样品以进 行进一步分析的特定的点（44)和（45)。
[0033] 图8至图11示出图7所示的测试系统中标记物减小的结果（实施例4)。分析了 在根据实施例4的测试中所获得的样品。对UCB样品进行光度分析（440nm)。如实施例4 所述地测定⑶CA和地西泮浓度。在IL-6ELISA测试试剂盒的帮助下测定IL-6浓度。 示出非结合的胆红素的结果，ffll示出鹅去氧胆酸的结果，示出地西泮的结果，且麗11 示出白细胞介素-6的结果。
[0034] 图12显示根据实施例3所测试的两个系统中压力的发展(同时参见图7)。监测 压力12小时。在包含常规套筒的系统中可以看到更快速的压力增加。在一体化的过滤器 模件中，在开始的30分钟内压力也略微增加，但随后在剩余的测试期间内保持稳定。
[0035] 图13示出另外的系统设置，其中在单独的套箇(51)中而不是在过滤空间中提供 疏水性吸附剂。将套筒与包含掺杂的纤维的过滤器（50)串联安装。
[0036] 图14至图16示出在根据图7的测试系统中某心标记物的减少的结果与根据图13 的设置比较（参见实施例5)。里Ii示出UCB的减少，与常规的套筒系统相比，一体化的过 滤器模件的吸附动力学更好。具有掺杂的膜过滤器和含疏水性吸附剂的单独的套筒的另一 设置基本上与一体化的系统的性能一样好。_示出⑶CA减少的结果。一体化的过滤器 模件和具有掺杂的膜过滤器和含疏水性吸附剂的单独的套筒的另一构思比具有两个套筒 的常规系统的性能更好。里並示出地西泮的减少。对于一体化的过滤器模件和具有掺杂 的膜过滤器和单独的套筒的另一设计，在约2h后已达到定量检出限，而常规的套筒系统仅 在9h后达到定量检出限。
[0037] 发明详述
[0038] 根据本发明的一个方面，提供了改进的一体化的装置，用于从流体中去除与白蛋 白结合的肝毒素和用在用于治疗肝衰竭的体外肝支持系统中。该一体化的装置被设计为用 于亲和色谱，尤其是能够从流体中捕获结合的肝毒素。该一体化的装置包含至少在其中并 入有离子交换材料的中空纤维膜的束，且进一步包含至少一种位于模件的过滤空间中的疏 水性吸附剂材料。在本发明的上下文中，表述"吸附"是指物质从液相到固体基材（颗粒状 材料）表面上的优先分配。物理吸附主要是由被吸附物分子与构成吸附剂表面的原子之间 的范德华力和静电力导致的。因此，被吸附物的主要特征是表面性质，例如表面积和极性。
[0039] 根据本发明的一个实施方式，用于处理流体的一体化的过滤器模件（12)包含圆 筒状过滤器壳体（13)，其中在壳体（13)内纵向分布有基本上平行的中空纤维膜（14)的 束。壳体（13)还包含过滤空间（15)，其与中空纤维膜（14)的腔体空间隔离，且与入口装 置（18)和任选地与出口装置（20)为流体联通。入口装置（18)用于向过滤空间（15)内供 给待处理的流体。或者，入口装置（21)用于向中空纤维膜（14)的腔体空间内供给流体。 出口装置（19)用于从中空纤维膜（3)的腔体移除经处理的流体，且任选地，第二出口装置 (20)用于从过滤空间（15)另外移除经处理的流体。该一体化的过滤器模件（12)的特征在 于，中空纤维膜（14)由选自聚砜、聚醚砜、聚芳醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈中的至少一种疏水 性聚合物以及至少一种亲水性聚合物制备，且其中并入有l_40wt. -%、优选5-40wt. 的 离子交换颗粒和/或疏水性颗粒，且其特征在于，过滤空间（15)填充有疏水性和/或离子 交换颗粒（22)。
[0040] 这样的一体化的过滤器模件能够用于亲和色谱。过滤器模件尤其可用于从肝透析 过程中产生的流体中去除肝毒素。该流体可以是治疗过程中由血液透析器产生的透析液， 其中该透析液中富集有外源性白蛋白，该外源性白蛋白用于结合通过了透析器膜壁的肝毒 素。可以通过使透析液经过本发明的一体化的过滤器模件而从透析液中清除肝毒素，且回 收的包含白蛋白的透析液可以再次用在系统中。流体还可以由血液透析器的渗透物（例如 血浆）组成，该渗透物包含白蛋白，该白蛋白上结合有必须从系统中清除的肝毒素。这样的 流体或血浆还可以被进料经过本发明的一体化的装置，且可以从中去除肝毒素。
[0041] 根据本发明的一个方面，一体化的过滤器模件内所用的中空纤维膜中并入有相对 于膜的总重量为5-4〇Wt. 的离子交换颗粒和/或疏水性颗粒。本文所用的表述"颗粒"是 指某些固体或凝胶状材料，例如离子交换材料的固体或凝胶状碎片。本文所用的表述"离子 交换材料"是指含有能够与周围介质中的离子进行交换的不稳定离子的不溶性聚合基质。 这种中空纤维膜（还称作"掺杂的膜"）的制备详细描述于EP 11193795. 9中。
[0042] 在本发明的一个具体方面，所述掺杂的膜中的颗粒加载量相对于膜的总重量应当 为5wt.至40wt.-%。在本发明的另一方面，颗粒加载量应当为膜的总重量的20wt. 至 35wt. -%。
[0043] 在本发明的另一个具体方面，嵌入的颗粒的平均直径为低于20 ym，优选低于 15 y m，且尤其优选低于10 y m。根据本发明的一个方面，嵌入的颗粒的平均直径应当为低于 15 y m。根据本发明的另一方面，嵌入的颗粒的平均直径应当为0. I y m至10 y m。
[0044] 根据本发明的一个实施方式，在根据本发明的模件中使用具有碱性阴离子交换颗 粒的中空纤维膜。这样的阴离子交换颗粒可以基于，例如，聚苯乙烯或苯乙烯-二乙烯基苯 聚合物，其可以是未改性的或者是被磺酸、聚胺或者季胺或叔胺改性的。根据本发明的一个 方面，颗粒基于苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，该共聚物携带诸如以下的活性基团：季胺基 团、二甲基乙醇胺基团、二甲基乙醇苄基铵基团、苄基三烷基铵基团、苄基二甲基（2-羟乙 基）铵和/或三甲基苄基铵官能团。根据本发明的一个具体方面，所用的颗粒基于苯乙烯 和二乙烯基苯的共聚物，该共聚物携带季铵基团。根据本发明的另一方面，苯乙烯和二乙烯 基苯的共聚物携带三甲基节基铵官能团且作为Cholestyramine、Cuemid、MK-135、Cholbar、 Cholbar、Questran、Quantalan、Colestyramine 或Dowex? lx2_Cl 而已知。根据本发明 的一个实施方式，所用的阴离子交换颗粒以Dowex? Ix2、lx4或1x8的商品名而已知,其 各自具有不同的粒度（mesh size)。该Dowex?系列，例如Dowex? 1x2,同样基于苯乙 烯和二乙烯基苯（DVB)的微多孔共聚物。此处的官能团是三甲基苄基铵基团。Dowex? 1x2 (氯化物形式）例示为以下的式（I)。
[0045]
【权利要求】
1. 一种用于处理流体的一体化的过滤器模件（12)，包括 (a) 圆筒状过滤器壳体（13); (b) 纵向分布在所述壳体（13)内的基本上平行的中空纤维膜（14)的束； (c) 过滤空间（15)，其与所述中空纤维膜（14)的腔体空间隔离，且其与入口装置（18) 和任选地与出口装置（20)为流体联通； ⑷入口装置（18)，其用于向所述过滤空间（15)内供给流体；或入口装置（21)，其用 于向所述中空纤维膜（14)的所述腔体空间内供给流体； (e)出口装置（19)，其用于从所述中空纤维膜（3)的所述腔体中移除经处理的流体；和 任选的第二出口装置（20)，其用于从所述过滤空间（15)移除经处理的流体； 其特征在于，所述中空纤维膜（14)由选自聚砜、聚醚砜、聚芳醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈 中的至少一种疏水性聚合物以及至少一种亲水性聚合物制备，且其中并入有5-40wt. 的 离子交换颗粒和/或疏水性颗粒，且其特征在于，所述过滤空间（15)填充有疏水性和/或 离子交换颗粒（22)。
2. 如权利要求1所述的模件，其特征在于，所述疏水性颗粒选自碳质吸附剂、聚合物吸 附剂和疏水性二氧化硅，或其混合物。
3. 如权利要求1或2所述的模件，其特征在于，所述离子交换颗粒是阳离子交换颗粒或 阴离子交换颗粒。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的模件，其特征在于，所述中空纤维膜（14)包含 l-40wt.-%的离子交换颗粒，且所述过滤空间（15)填充有疏水性颗粒。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的模件，其特征在于，所述圆筒状过滤器壳体（13) 中的纤维分配量为15 %至70%。
6. 如权利要求1或5所述的模件，其特征在于，所述过滤空间中的所述颗粒（22)具有 1 ii m至400 y m的平均直径。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的模件，其特征在于，所述中空纤维膜（14)是微多 孔的膜或蛋白质分离膜。
8. 如权利要求1至6中任一项所述的模件，其特征在于，所述中空纤维膜（14)是血浆 分离膜。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的模件，其特征在于，所述流体在与所述过滤空间 (15)为流体联通的入口装置（18)处进入所述模件。
10. 如权利要求1至8中任一项所述的模件，其特征在于，所述流体在与所述中空纤维 膜的腔体一侧为流体联通的入口装置（21)处进入所述模件。
11. 如权利要求1至10中任一项所述的模件，其特征在于，所述流体经过出口装置 (19)和/或经过出口装置（20)从所述模件中被去除。
12. 用于对患有肝衰竭的患者进行血液透析的肝透析装置，其特征在于，其包含权利要 求1至11中任一项所述的一体化的过滤器模件。
13. 如权利要求12所述的肝透析装置，其特征在于，所述肝透析装置还包含： (a) 第一中空纤维膜透析器（3)，其不允许显著量的白蛋白跨过膜壁且其灌注有患者 的血液，其中人白蛋白溶液（8)充当透析液；以及 (b) 第二中空纤维膜透析器（4)，其接收所述第一透析器（3)的透析液以便从人白蛋白 溶液中去除水溶性的物质；且其中 (C)所述一体化的过滤器模件（12)接收透析器（4)的保留物。
14. 如权利要求12所述的肝透析装置，其特征在于，所述肝透析装置还包含： (a) 第一中空纤维膜透析器（3)，其允许显著量的白蛋白跨过膜壁且其灌注有患者的 血液； (b) 第二中空纤维膜透析器（4)，其接收所述第一中空纤维膜透析器（3)的透析液和离 开所述一体化的过滤器模件（12)的流体以便从人白蛋白溶液中去除水溶性的物质。
15. 权利要求1至12中任一项所述的一体化的过滤器模件或者权利要求13或14所述 的肝透析装置在体外疗法中用于从流体中去除肝毒素的用途。
16. 权利要求1至12中任一项所述的一体化的过滤器模件在肝支持系统中的用途。
17. 权利要求1至12中任一项所述的中空纤维膜模件用于亲和色谱的用途。
【文档编号】B01D63/02GK104334258SQ201380028172
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年11月5日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】阿尔纳·威尔兹尔, 马库斯·斯托尔, 贝恩德·克劳泽, 赫尔曼·戈尔勒, 拉尔夫·弗利格 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司