一种设置有微流控或纳米流控结构的多通道生物反应装置的制作方法

本发明涉及生物化学和分子生物学技术领域，具体涉及一种设置有微流控或纳米流控结构的多通道生物反应装置。

背景技术：

随着医疗模式的转变和个体化用药的不断发展，医学检验界迫切需要快速、精确的检测手段，分子检测则发挥出独特的优势。分子检测的基础是分析被检测者的组织细胞、毛发、抗凝血或干血迹，以及甲醛固定、石蜡包埋的组织中的基因及其表达产物，通过从分子水平上完成核酸(dna和rna)检测，在疾病一旦发生甚至尚未出现症状、体征及生化改变之前，就能准确地作出检测。

目前，分子检测技术主要有核酸分子杂交、聚合酶链反应(pcr)和生物芯片技术等。分子检测产品主要应用在肿瘤、感染、遗传、产前筛查等临床各科的检测，以及体检中心、技术服务中心、第三方检测机构及微生物快速检测市场等方面。当前，血液常规、细胞学、病理学及免疫学等检验手段均朝着自动化、一体化、标准化方向发展，但由于分子检测其自身技术复杂性，“从样品到结果”的全自动化仪器平台极少或者存在诸多难以解决的技术问题。例如，在生物技术领域中使用的离心柱法或磁珠法进行核酸提取，一般需要进行裂解、结合、漂洗、洗脱等四个步骤，加上后续的核酸分子杂交、聚合酶链反应(pcr)和生物芯片等检测步骤，使整个“从样品到结果”的全自动化仪器非常难以实现，单就各步骤中有效成分的转移而言，现有技术中多采用手动转移的方式，即通过人工的方式将原料或者中间产物在依次步骤及实现依次步骤的反应容器中进行转移，显而易见，现有技术中采用的手动物料转移方式，不仅操作繁琐、费时费力。更有甚者还在于整个操作过程容易造成污染，影响提取物的纯度，且物料很难充分、高效地进行转移，影响实验结果。

现有市面上出现了一些生物反应装置，但这些装置一般只能进行一项检测，不仅效率较低，而且每一项检测一般都需要重新配置样品，配置的不同样品之间无法保证完全相同，因此使得检测结果之间存在差异性，严重者可能导致实验失败。

因此，本领域急需开发一款适用于多种反应的生物反应装置。

技术实现要素：

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供设置有微流控或纳米流控结构的多通道生物反应装置。

为了实现本发明之目的，本申请提供以下技术方案。

在第一方面中，本申请提供一种设置有微流控或纳米流控结构的多通道生物反应装置，所述生物反应装置包括以下结构：

生物样品提取仓：所述生物样品提取仓用于提供将要进行生物反应的生物样品，且包括设置在该生物样品提取仓内的液体传导吸头；

反应仓：所述反应仓设有多个，且每个反应仓用于使生物样品和将要与该生物样品进行生物反应的反应液进行生物反应；

微流控或纳米流控结构：所述微流控或纳米流控结构包括一条生物样品通道和多组反应液注入通道，所述生物样品通道的一端与液体传导吸头连通，所述生物样品从所述生物样品提取仓通过生物样品通道转移到每个反应仓中，每个反应仓连通一组反应液注入通道，且所述反应液通过反应液注入通道注入所述反应仓；

其中，所述微流控或纳米流控结构包括多个第一阀门和多个第二阀门，每个所述第一阀门用于打开或阻断所述生物样品通道，每个所述第二阀门用于打开或阻断所述反应液注入通道。

在第一方面的一种实施方式中，所述生物反应装置设有至少一个加压单元，所述加压单元设置在所述微流控或纳米流控结构上方，且所述加压单元贯穿微流控或纳米流控结构与生物样品提取仓连通。

在第一方面的一种实施方式中，所述生物反应装置包括用于对生物样品进行定量的多个定量单元和一个吸取单元，所述吸取单元与生物样品通道的另一端连通，每个所述定量单元设有四个接口，其中两个接口与连通生物样品通道，一个接口连通反应液注入通道，一个接口连通反应仓。

在第一方面的一种实施方式中，所述定量单元包括定量仓、微流控或纳米流控芯片或微流控或纳米流控毛细管中的一种或几种。

在第一方面的一种实施方式中，每个所述反应仓设有减压装置、减压通道和第三阀门，所述减压装置和减压通道设置在所述微流控或纳米流控结构上方，所述减压装置通过所述减压通道与所述反应仓流体连通，所述第三阀门用于阻断或者开启所述减压通道。

在第一方面的一种实施方式中，每个所述反应仓对应的第一阀门、第二阀门和第三阀门集成为一个阀门，其中当按压所述阀门上的阀门按钮后，阀门通道与所述生物样品通道贯通，生物样品通道开启，所述反应液注入通道关闭，所述定量单元与反应仓的连接通道关闭，所述减压通道关闭；当拉起按压阀门上的阀门按钮后，阀门通道与所述生物样品通道偏离，生物样品通道关闭，所述反应液注入通道贯通,反应液注入通道开启，定量单元与反应仓的连接通道开启，所述减压通道开启。

在第一方面的一种实施方式中，所述生物反应装置还包括混合驱动器，该混合驱动器固定在所述微流控或纳米流控结构上方，且包括贯穿微流控或纳米流控结构直到生物样品提取仓中液面以下的混合喷头。

在第一方面的一种实施方式中，每个反应仓设有至少一个反应液储藏腔，所述反应液储藏罐设置在所述微流控或纳米流控结构上方，所述反应液储藏罐通过反应液注入通道和定量仓与所述反应仓流体连通。

在第一方面的一种实施方式中，所述反应液储藏腔包括活塞式推拉结构，活塞式推拉结构设置有一穿刺结构；反应液储藏腔内形成一容纳反应液的腔体，所述腔体底部为一封装膜。

在第一方面的一种实施方式中，所述生物样品提取仓内含有吸附有包括核酸或者蛋白质在内的大分子的提取物的磁珠；所述生物样品提取仓外还设置有吸附生物样品提取仓内磁珠的电磁体，所述电磁体设置于生物样品提取仓外远离液体传导吸头的一侧，当对生物样品提取仓内的物料进行混合时，电磁体为非通电状态，磁珠分散于生物样品提取仓中；当需要将生物样品从生物样品提取仓转移到定量仓时，所述电磁体处于通电状态，磁珠被吸附于远离液体传导吸头的一侧。

在第一方面的一种实施方式中，所述生物样品提取仓和反应仓均为拆卸式结构；所述生物样品提取仓和反应仓通过卡扣或者螺纹的方式固定于设置有微流控或纳米流控结构的生物反应装置的主体结构。

在第一方面的一种实施方式中，所述微流控或纳米流控结构包括实现液体衔接和导通的定位通孔。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本申请通过设置多通道，使得一个生物样品提取仓可对应多个反应仓，即同一种生物样品可进行不同项目的检测，而且保证生物样品的相同性，提高检测准确度；

(2)通过吸取单元(如定量泵)、定量单元(如定量仓)、加压单元(如加压泵)以及混合驱动器的设置，使得生物样品的混合和提取更加封闭，简化实验流程提高实验效率并降低生物样品转移时被污染的可能性；

(3)结构简单，而且操作方便，其设置的微流控或纳米流控结构、阀门、拆卸式的生物样品提取仓和反应仓、活塞式的反应液储藏腔、混合驱动器以及定量泵等结构都是能够与外界的自动化装置联动的。

附图说明

图1为实施例1中生物反应装置的立体结构示意图；

图2为图1的主视图；

图3为图1的后视图；

图4为图1的左视图；

图5为图1的右视图；

图6为图1的俯视图；

图7为图1的仰视图；

图8为图6中b-b剖面结构示意图；

图9为图5中a-a的剖面结构示意图；

图10为实施例1中阀门的剖面结构示意图。

在附图中，10为生物样品提取仓，18为定量仓，20为反应仓，21为液体导管，23为螺纹，30为微流控或纳米流控结构，32为生物样品通道，321为第一通道、322为第二通道，323为第三通道，324为第三通道，33为反应液注入通道，40为混合驱动器，41为混合喷头，410为定位通孔，45为阀门导液孔，450为定位通孔，50为定量泵，500为定位通孔，51为液体传导吸头，60为阀门，61为阀门按钮，62为阀门通道，63为阀门仓，68为减压孔，680为微孔，70为反应液储藏腔，700为微孔，71为活塞式推拉结构，72为封装膜，73为穿刺结构，80为减压泵，82为减压活塞，90为加压活塞，900为定位通孔，91为加压通道。

具体实施方式

除非另作定义，在本说明书和权利要求书中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属技术领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本文中列举的所有的从最低值到最高值之间的数值，是指当最低值和最高值之间相差两个单位以上时，最低值与最高值之间以一个单位为增量得到的所有数值。

以下将描述本发明的具体实施方式，需要指出的是，在这些实施方式的具体描述过程中，为了进行简明扼要的描述，本说明书不可能对实际的实施方式的所有特征均作详尽的描述。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明的实施方式进行修改和替换，所得实施方式也在本发明的保护范围之内。

本申请提供一种设置有微流控或纳米流控结构的多通道生物反应装置，所述生物反应装置包括以下结构：生物样品提取仓：所述生物样品提取仓用于提供将要进行生物反应的生物样品，且包括设置在该生物样品提取仓内的液体传导吸头；反应仓：所述反应仓设有多个，且每个反应仓用于使生物样品和将要与该生物样品进行生物反应的反应液进行生物反应；微流控或纳米流控结构：所述微流控或纳米流控结构包括一条生物样品通道和多组反应液注入通道，所述生物样品通道的一端与液体传导吸头连通，所述生物样品从所述生物样品提取仓通过生物样品通道转移到每个反应仓中，每个反应仓连通一组反应液注入通道，且所述反应液通过反应液注入通道注入所述反应仓；其中，所述微流控或纳米流控结构包括多个第一阀门和多个第二阀门，每个所述第一阀门用于打开或阻断所述生物样品通道，每个所述第二阀门用于打开或阻断所述反应液注入通道。在本申请中，生物样品从生物样品提取仓通过微流控或纳米流控结构中的生物样品通道输送到多个反应仓中，同时，每个反应仓都与独立的反应液注入通道连通，并通过反应液注入通道将各自检测所需的反应液输送至反应仓，因此，在不同的反应仓中，相同的生物样品与不同的反应液进行反应，进行不同的检测项目，由于生物样品相同，因此检测结果的可靠性更高。

在一种具体实施方式中，所述生物反应装置包括用于对生物样品进行定量的多个定量单元和一个吸取单元，所述吸取单元与生物样品通道的另一端连通，每个所述定量单元设有四个接口，其中两个接口与连通生物样品通道，一个接口连通反应液注入通道，一个接口连通反应仓。其中，吸取单元主要用于产生负压，然后通过生物样品提取仓吸取生物样品，使得生物样品充满整条生物样品通道以及所有的定量单元。

在一种具体实施方式中，所述定量单元包括定量仓、微流控或纳米流控芯片或微流控或纳米流控毛细管中的一种或几种。上述几种装置均为市售产品，而且根据每个检测项目所需生物样品的多少以及反应液的多少可以快速调节内部容积。

在一种具体实施方式中，每个所述反应仓设有减压装置、减压通道和第三阀门，所述减压装置和减压通道设置在所述微流控或纳米流控结构上方，所述减压装置通过所述减压通道与所述反应仓流体连通，所述第三阀门用于阻断或者开启所述减压通道。

在一种具体实施方式中，每个所述反应仓对应的第一阀门、第二阀门和第三阀门集成为一个阀门，其中当按压所述阀门上的阀门按钮后，阀门通道与所述生物样品通道贯通，生物样品通道开启，所述反应液注入通道关闭，所述定量单元与反应仓的连接通道关闭，所述减压通道关闭；当拉起按压阀门上的阀门按钮后，阀门通道与所述生物样品通道偏离，生物样品通道关闭，所述反应液注入通道贯通,反应液注入通道开启，定量单元与反应仓的连接通道开启，所述减压通道开启。

在一种具体实施方式中，所述生物反应装置还包括混合驱动器，该混合驱动器固定在所述微流控或纳米流控结构上方，且包括贯穿微流控或纳米流控结构直到生物样品提取仓中液面以下的混合喷头。该混合驱动器为活塞式推拉结构，使用时，向上拉动混合驱动器的活塞式推拉结构，使得混合驱动器腔体以及混合喷头产生负压，生物样品通过混合喷头从生物样品提取仓吸取到混合驱动器的腔体，向下推动混合驱动器的活塞式推拉结构时，生物样品重新被注入至生物样品提取仓中，重复上述两个动作，生物样品提取仓中的生物样品得到充分混合。

在一种具体实施方式中，每个反应仓设有至少一个反应液储藏腔，所述反应液储藏罐设置在所述微流控或纳米流控结构上方，所述反应液储藏罐通过反应液注入通道和定量仓与所述反应仓流体连通。优选的，反应液储藏腔的个数为两个。

在一种具体实施方式中，所述反应液储藏腔包括活塞式推拉结构，活塞式推拉结构设置有一穿刺结构；反应液储藏腔内形成一容纳反应液的腔体，所述腔体底部为一封装膜。当按动推拉结构，其底部的穿刺结构刺破封装膜，从而使得反应液储藏腔内的空间与反应液注入通道连通，反应液可依次经过反应液注入通道、定量仓进入反应仓。

在一种具体实施方式中，所述生物反应装置设有至少一个加压单元，所述加压单元设置在所述微流控或纳米流控结构上方，且所述加压单元贯穿微流控或纳米流控结构与生物样品提取仓连通。为了避免生物样品被污染，生物样品提取仓为密闭结构，当定量泵吸取生物样品时，生物样品提取仓内的气压下降，导致生物样品的吸取困难，容易发生倒流的情况，本申请通过增加加压单元，在吸取生物样品时给生物样品提取仓内注入一定量的惰性气体，使生物样品提取仓内的气压保持恒定，从而保证生物样品的快速吸取。

在一种具体实施方式中，所述生物样品提取仓内含有吸附有包括核酸或者蛋白质在内的大分子的提取物的磁珠；所述生物样品提取仓外还设置有吸附生物样品提取仓内磁珠的电磁体，所述电磁体设置于生物样品提取仓外远离液体传导吸头的一侧；当推拉混合驱动器混合生物样品提取仓中物料以便能够有效洗脱生物样品提取仓内磁珠上吸附的提取物时，电磁体为非通电状态，磁珠分散于生物样品提取仓中；当提取物有效洗脱需要将生物样品从生物样品提取仓转移到定量仓时，所述电磁体处于通电状态，磁珠被吸附于远离液体传导吸头的一侧。

在一种具体实施方式中，所述生物样品提取仓和反应仓均为拆卸式结构；所述生物样品提取仓和反应仓通过卡扣或者螺纹的方式固定于设置有微流控或纳米流控结构的生物反应装置的主体结构。

在一种具体实施方式中，所述微流控或纳米流控结构包括实现液体衔接和导通的定位通孔。

实施例

下面将对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

如图1-9所示，一种设置有微流控或纳米流控结构的多通道生物反应装置，其包括生物样品提取仓10、三个定量仓18、三个反应仓20以及将生物样品提取仓10中大分子提取物转移到反应仓20的微流控或纳米流控结构30，每个反应仓20还配有两个反应液储藏腔70、一个阀门60以及一个减压泵80，该生物反应装置还设有两个加压活塞90、一个定量泵50以及一个混合驱动器40。上述结构的具体结构如下：

其中，混合驱动器40固定于微流控或纳米流控结构30上方，包括上方的活塞式推拉结构以及贯穿微流控或纳米流控结构30且位于生物样品提取仓10中的混合喷头41，使用时，向上拉动混合驱动器40的活塞式推拉结构，使得混合驱动器腔体以及混合喷头41产生负压，生物样品通过混合喷头41从生物样品提取仓10吸取到混合驱动器40的腔体，向下推动混合驱动器40的活塞式推拉结构时，生物样品重新被注入至生物样品提取仓10中，重复上述两个动作，生物样品提取仓10中的生物样品得到充分混合。

微流控或纳米流控结构30内部设有三组反应液注入通道33和一条生物样品通道32，其具体结构如下：生物样品提取仓10内设有液体传导吸头51，该液体传导吸头51与生物样品通道32的一端连接，两者相交在定位通孔450处。生物样品通道32的另一端与定量泵50连通，两者相交在定位通孔500处。生物样品通道32的中部会依次流经每一个反应仓20所对应的阀门60和定量仓80，具体连接以图9中最上方的生物样品通道为例，为了方便描述和理解，将生物样品通道32分成第一通道321、第二通道322、第三通道323和第四通道324，其中第一通道321与阀门60的阀门仓63连接，第二通道322连通阀门仓63和定量仓80，第三通道323连通定量仓80和阀门仓63，第四通道324与阀门仓63连接并作为下一个阀门仓63的第一通道321。其中，阀门仓63为阀门60内的两条液体通路，记做第一液体通路和第二液体通路，当按压该阀门60时，第一液体通路和第二液体通路分别连通第一通道321和第二通道322、第三通道323和第四通道324，因此生物样品就可依次经过第一通道321、第一液体通路、第二通道322、第二液体通路、第三通道323、阀门仓63、第四通道324，并进入下一反应仓所对应的结构中。当三个反应仓20所对应的阀门60全部按下后，整条生物样品通道32连通，此时拉动定量泵50的活塞，生物样品被吸取，并填充满整条生物样品通道32以及三个定量仓80。当定量仓80充满生物样品后，向上拉动阀门60，第一液体通路和第一通道321断开，第二液体通路与第三通道323、第四通道324均断开，此时，参与反应的生物样品就被截留在第一液体通路、第二通道322、定量仓80和第三通道323中，后续会被吸入反应仓20中。

另外，本实施例中采用的定量仓80可用微流控或纳米流控芯片或微流控或纳米流控毛细管替代。

每个反应仓20设有两个反应液储藏腔30，反应液储藏腔70设置在微流控或纳米流控结构30上方，微流控或纳米流控结构30内还设置有反应液注入通道33，反应液储藏腔70和反应液注入通道33相交在微孔700处。反应液注入通道33可依次通过阀门仓63、定量仓18与反应仓20连通，具体如下：当向下按压该阀门60时，第一液体通路与反应液注入通道33错开，即反应液注入通道33断开；当向上拉动阀门60时，第一液体通路与反应液注入通道33连通，因此反应液储藏腔70依次通过反应液注入通道33、第一液体通路、第二通道322、定量仓80、第三通道323与反应仓20连通。反应液储藏腔70包括活塞式推拉结构71，活塞式推拉结构71设置有一穿刺结构73；反应液储藏腔70内形成一容纳反应液的腔体，腔体底部为一封装膜72；当需要将反应液注入反应仓20时，推动活塞式推拉结构71，穿刺结构73刺穿腔体底部的封装膜72，反应液就可进入反应液注入通道33中。

每个反应仓20均配有一个减压泵80，减压泵80设置在微流控或纳米流控结构30上方，且减压泵80内配有减压活塞82，微流控或纳米流控结构30上方还设置有减压通道34，减压泵80与减压通道相交在微孔680处。减压泵通过减压通道34与反应仓20连通，具体结构如下：当向下按压该阀门60时，第二液体通路与减压通道34错开，即减压通道34断开；当向上拉动阀门60时，第二液体通路与减压通道34连通，即减压泵80依次通过减压通道34、第二液体通路与反应仓20连通。反应液注入反应仓20前，减压泵80内的减压活塞82被反抽，反应仓20产生负压，从而通过第三通道323将生物样品或反应液吸入。

在本实施例中，阀门60能够阻断或者开启生物样品通道32、反应液注入通道33和减压通道34，其结构如图10所示。具体实现时，按压阀门60上的阀门按钮61后，阀门通道62与生物样品通道32贯通，生物样品通道32开启，反应液注入通道33关闭，减压通道34关闭；拉起阀门60上阀门按钮61后阀门通道62与生物样品通道32偏离，生物样品通道32关闭，反应液注入通道33贯通,反应液注入通道33开启，减压通道34贯通，减压通道34开启。具体可见上文描述。

在一种具体实施方式中，生物样品通道宽度为0.55-0.75mm，深度为0.50-0.65mm，长度为8-12mm。在一种优选的实施方式中，生物样品通道宽度为0.65mm，深度0.6mm，长度12mm。

在一种具体实施方式中，反应液通道宽度为0.55-0.75mm，深度为0.50-0.65mm，长度为8-12mm。在一种优选的实施方式中，反应液通道宽度为0.65mm，深度0.6mm，长度12mm。

在本发明优选实施例中，生物样品提取仓10内含有吸附有包括核酸或者蛋白质在内的大分子的提取物的磁珠。

另外，生物样品提取仓10外还设置有吸附生物样品提取仓10内磁珠的电磁体，电磁体设置于生物样品提取仓10外远离液体传导吸头51的一侧；当推拉混合驱动器40混合生物样品提取仓10中物料以便能够有效洗脱生物样品提取仓10内磁珠上吸附的提取物时，电磁体为非通电状态，磁珠分散于生物样品提取仓10中；当提取物有效洗脱需要将生物样品从生物样品提取仓10转移到定量仓18时，电磁体处于通电状态，磁珠被吸附于远离液体传导吸头51的一侧,并通过微流控或纳米流控结构30将生物样品提取仓10中的生物样品(蛋白质、核酸)精准定量，并充分、高效地转移到反应仓20中。从而实现在在生物样品(蛋白质、核酸)充分、高效地从生物样品提取仓10转移到反应仓20的过程中，避免一并将磁珠或者其他杂质一并转移。

在本实施例中，微流控或纳米流控结构30的上方还设有两个加压活塞90，并在微流控或纳米流控结构30内设置一条加压通道91，两个加压活塞90分别位于加压通道91的两端，加压通道91的中部连通加压导管(图中未体现)，该加压导管集中设置在生物样品提取仓10内部，且加压导管与加压通道91相交于定位通孔900处。为了避免生物样品被污染，生物样品提取仓10为密闭结构，当定量泵50吸取生物样品时，生物样品提取仓10内的气压下降，导致生物样品的吸取困难，甚至容易发生倒流的情况，本申请通过增加加压活塞90，在吸取生物样品时给生物样品提取仓10内注入一定量的惰性气体，使生物样品提取仓10内的气压保持恒定，从而保证生物样品的快速吸取。

为了便于设置及更换，本发明实施例中生物样品提取仓10和反应仓20均为拆卸式结构。在一种具体实施方式中，生物样品提取仓10和反应仓20通过螺纹23的方式固定于设置有微流控或纳米流控结构的生物反应装置的主体结构。当然在本发明的其他实施例中，也可以根据具体需要选择卡扣及其他常用的可拆卸固定方式将生物样品提取仓10和反应仓20固定在生物反应装置的主体结构。

在本发明实施例中，为了科学地设置好微流控或纳米流控微流控或纳米流控结构30与其他相应结构，以便实现良好的液流导通和衔接，在微流控或纳米流控微流控或纳米流控结构30上设置有与其相关结构的定位区及导通微孔。混合驱动器40固定于微流控或纳米流控结构30上，且混合驱动器40设置有贯穿微流控或纳米流控结构30插入生物样品提取仓10中液面以下的混合喷头41，与混合驱动器40对应的是定位通孔410。安装于微流控或纳米流控结构30生物样品提取仓10中液面以下的液体传导吸头51通过定位通孔450与生物样品通道32以及阀门仓90连通，通过定量泵50产生的压力作用于生物样品提取仓10的生物样品后，使生物样品通过液体传导吸头51外流到生物样品通道32并进入定量仓18,而生物样品通道32通过阀门导液孔45与液体导管21连接。定量泵50通过定位通孔500与生物样品通道32连通。

反应仓20发生反应前，安装于微流控或纳米流控结构30的减压仓80通过微孔680与减压通道34以及阀门60上的减压孔68与反应仓20连通，通过减压仓80内的减压活塞82对反应仓20减压后，位于反应液储藏腔70内的反应液通过反应液注入通道33并经由定量仓18和液体导管21注入到反应仓20中，而衔接该反应液注入通道33并经由定量仓18和液体导管21是微孔700。

上述对实施例的描述是为了便于本技术领域的普通技术人员能理解和应用本申请。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其它实施例中而不必付出创造性的劳动。因此，本申请不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本申请披露的内容，在不脱离本申请范围和精神的情况下做出的改进和修改都本申请的范围之内。