去除白细胞用的过滤介质的制作方法

专利名称：去除白细胞用的过滤介质的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于从含有白细胞的流体中去除白细胞的去除白细胞用的过滤介质及其生产方法，使用该过滤介质的去除白细胞用的装置，和去除白细胞的方法。
在输血领域，替代所谓全血输血法，即用通过将抗凝剂加到从献血者收集到的血液中得到的全血产品来输血的方法，一般采用所谓成分输血法，即从全血产品分离出必要的血液成分并将该血液成分给受血者输血的方法。成分输血法包括输红细胞，输血小板，输血浆等，这取决于受血者所需的血液成分。用于这些输血法的血液成分制剂包括红细胞产品，血小板产品，血浆制剂等。近年来，已开发出所谓无白细胞的输血法，其中在去除其中所含的白细胞杂质之后进行血液产品的输血。在发现因输血而伴生的不利的副作用，例如较轻微的不利的副作用(如，头痛，恶心，寒战，非溶血性发烧反应等)和严重不利的副作用(如，同种抗原过敏，病毒感染，输血后GPHD等)严重影响受血者主要是由于输血用的血液产品中所含的作为杂质的白细胞造成的之后，开发出了无白细胞输血法。
为了防止较轻微的不利的副作用，例如头痛、恶心、寒战、发热等等，将血液产品中的白细胞去除到残留率为低于10-1至10-2便足够了。另外，据说为了防止严重不利的副作用，例如同种抗原过敏、病毒感染等等，将白细胞去除到残留率为低于10-4至10-6便足够了。
从血液产品中去除白细胞的方法广义地分为两类，即，离心分离法，其中利用血液成分之间比重的差异采用离心分离机分离和去除白细胞；和过滤器法，其中采用由纤维质材料或多孔构件例如具有互联孔隙的多孔材料构成的过滤介质去除白细胞。目前，一般用过滤器法，因为它具有诸多优点，例如优良的去除白细胞能力、易于操作以及价格低廉。在过滤器法中，目前最广泛使用利用无纺织物作为过滤介质通过粘附或吸附来去除白细胞的方法，因为它去除白细胞的能力特别优异。
至于借助于使用上述纤维质材料或多孔材料的过滤装置去除白细胞的机理，主要是由于与过滤介质表面接触的白细胞粘附或吸附到过滤介质表面上而产生去除作用。例如，EP-A-0155003公开了一种使用无纺织物作为过滤介质的方法。另外，WO93/01880公开了一种去除白细胞用的过滤介质，其制备方法是将大量的纤维直径为0.01微米或以下且长度约1至50微米的小纤维段和纤度约0.05至0.75旦且平均长度3至15毫米可纺丝和机织的短纤维的物料分散在分散介质中，然后从所得分散液中去除分散介质。
现有的去除白细胞用的过滤器所具有的去除白细胞的能力为残存白细胞数是1×105或以下。在这样的情况下，市场上对去除白细胞过滤器有两个重要要求。
第一个要求是要改进有用成分的回收率和不再需要用于回收过滤器和管中残存的有用成分(因存在生理盐水和空气的存在)的工序来改进易处置性。与现有的去除白细胞用的过滤器相比，改进有用成分的回收率是非常有价值的，因为用于血液产品的原料血常常是由有良好愿望的供血者提供的宝贵的血液，残存在去除白细胞用的过滤器中的不能回收的血液被浪费掉，并与过滤器一起被倒掉。不过，很难极大地改进在按照先有技术获得的去除白细胞用的过滤器中的有用成分的回收率。
第二个要求是通过使白细胞去除率达到高于现有的去除白细胞用的过滤器的白细胞去除率，完全防止由白细胞输入到患者中造成的严重不利的副作用。但是，对于按照先有技术获得的去除白细胞用的过滤器来说，很难获得高到能够完全防止不利的副作用的白细胞去除率。
为了满足市场提出的上述要求，本发明人在认真研究后完成了在先发明(WO97/23266)。以下详细地叙述在先发明。在先发明的目的是提供去除白细胞用的过滤介质，这种过滤介质与常用过滤介质相比，其单位体积的白细胞去除能力要高很多，而且容许含白细胞的流体满意地流动；提供一种生产过滤介质的方法；以及提供含过滤介质的过滤装置，和使用过滤装置从含白细胞的流体中去除白细胞的方法。在先发明的过滤介质是一种用于去除白细胞的过滤介质，它包括具有平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的孔的多孔构件，和由多根平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维保持和构成的纤维结构，其中过滤介质的孔隙率低于95％且不低于50％，相对于过滤介质的纤维结构的百分数(此百分数以下称作保有量)低于30wt％且不低于0.01wt％。多孔构件的孔的平均孔尺寸(以下也称多孔构件的平均孔尺寸)与构成纤维结构的纤维的平均纤维直径(以下也称纤维结构的平均纤维直径)之比低于2000且不低于2，而且纤维结构形成网状结构。
另外，在先发明生产去除白细胞用的过滤介质的方法的例子是将通过分裂可裂膜纤维得到的平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维分散在溶剂中，并将所得分散体与具有平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的孔的多孔构件(以下称作平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的多孔构件)一起制成纸，以便将纤维保持在多孔构件中。
此外，在在先发明中，发现了一种含有适当安装于其中的去除白细胞用的过滤介质的去除白细胞用的过滤装置，它包括平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的多孔构件和由多根平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维构成的纤维结构(以下称作平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维结构)。纤维结构由多孔构件保持，其中过滤介质的孔隙率低于95％且不低于50％。相对于过滤介质的纤维结构的保有量低于30wt％且不低于0.01wt％，多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构平均纤维直径之比低于2000且不低于2，并且纤维结构形成网状结构。还发现了通过用上述装置过滤含白细胞的流体从含白细胞的流体中去除白细胞的方法。
在先发明的典型的过滤介质示于

图1A和图1B。
图1A是具有在先发明的曲线网状结构的过滤介质表面的电子显微照片。
图1B是图1A所示的过滤介质的截面的电子显微照片。
在在先发明中，术语“平均纤维直径”意指由拍摄构成纤维结构的纤维的扫描电子显微镜照片、测定从中随机选择的100或更多根纤维的直径和计算这些直径的平均值获得的数值。平均纤维直径的测定可在将纤维保持在用作基体的多孔构件中之前进行，也可在将纤维保持在用作基体的多孔构件中之后进行。特别是当多孔构件由纤维组合构成时，优选在将纤维保持在多孔构件中之前测定平均纤维直径，因为这样测定可以更准确。
平均纤维直径低于0.01微米的纤维是不合适的，因为它们强度很差，在处理含白细胞的流体过程中往往因与纤维碰撞的白细胞或其它血细胞成分造成切割。平均纤维直径为1.0微米或以上的纤维也是不合适的，因为过滤介质的孔隙率被降低，导致含白细胞的流体不能满意地流动。对于通过在许多位点使之与过滤介质有效接触的方法捕获例如白细胞中直径较小且粘附性差的淋巴细胞来说，纤维的平均纤维直径优选低于0.8微米且不低于0.01微米。
在在先发明的纤维结构中，平均纤维直径很小的纤维形成了网状结构。这种网状的纤维结构由多孔构件所保持。在在先发明中，“纤维结构由多孔构件所保持”意指，如图1A所示，上述网状纤维固定在基体中，以致它们可覆盖用作基体的多孔构件的孔部分。图1A示出了在先发明具有典型网状结构的过滤介质的电子显微照片。参照图1A说明在先发明过滤介质的物理和结构特性。
在在先发明的过滤介质中，多根平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维通过形成网状结构构成了纤维结构，而且纤维结构由具有平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的孔的多孔构件所保持。不过，构成纤维结构的纤维不是呈束状，而是所谓的单纤维状，它们每个都处于裂膜状态。多根这样的单纤维彼此物理缠绕在一起，形成网状结构。作为在先发明的网状结构，可列举这样一例，其中以图1A所示的网状结构为代表，构成纤维结构的纤维具有卷曲的结构，结果由它们形成的网眼呈曲线状。
网状纤维结构优选由多孔构件在与含白细胞的流体流动垂直的截面中均匀固定，因为这样可有效地捕获白细胞。“纤维结构由多孔构件在与含白细胞的流体流动垂直的截面中均匀固定”意指纤维结构的引入量(密度)基本上与在与含白细胞的流体流动垂直的截面中随机取样的过滤介质各个部位中的相同。在实践中，这种引入量可由测定一定量过滤介质中存在的纤维结构在过滤介质的取样部分中的数量变化而确定。
特别优选以下情况纤维结构的引入量基本上与在与含白细胞的流体流动垂直的截面中随机取样的过滤介质的各个部位中的相同，此外网眼尺寸分布在各个部位基本上相同，从而其中形成了基本上相同的网状结构。这一状态由前面说明书中的“形成了均匀网状结构”表述。更具体地说，“形成了均匀网状结构”意指在用电子显微镜观察时，在过滤介质的随机取样部分中的网状结构在网眼尺寸分布和网眼形状方面类似，并视为基本相同。未形成均匀网状结构的情况意指当观察过滤介质随机取样部分中的网状结构时，能够判断在这些部分网眼尺寸分布广泛不同，在这些部分网眼形状也明显不同。
在在先发明的过滤介质中，优选以下情况平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维结构，它形成网状结构并由平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的多孔构件所保持，过滤介质的孔隙率低于95％且不低于50％，多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比低于2000且不低于2。
这里，平均孔尺寸是使用水银注入法测定得到的数值。也就是说，当水银注入量在1 psia的水银注入压力下取作0％而在2650psia的水银注入压力下取作100％时，相当于50％水银注入量的孔尺寸取作平均孔尺寸。低于1.0微米的平均孔尺寸不合适，因为含白细胞的流体不流动，而100微米或以上的平均孔尺寸也不合适，因为维持纤维结构常常变得很难。
为了使含白细胞的流体保持良好的流动，多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比优选低于2000且不低于2。多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比低于2是不合适的，因为在多孔构件的孔尺寸与构成纤维结构的纤维直径之间几乎没差别，结果多孔构件的孔被纤维阻塞，导致含白细胞的流体流动极差。多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比为2000或以上也不合适，因为多孔构件的孔尺寸太大，很难将纤维结构固定于多孔构件中，结果纤维结构可能覆盖多孔构件的孔，因此去除白细胞的能力极其劣化；此外，纤维结构和多孔构件彼此缠绕变得不充分，导致纤维结构往往解脱出。多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比更优选低于1800且不低于10。
按照在先发明的多孔构件包括纤维组合、多孔膜、海绵状和连接的多孔材料，等等，其平均孔尺寸低于100微米且不低于1微米。作为多孔构件，优选由长纤维构成的纤维组合。纤维组合形式的优选例子是无纺织物、机织织物和针织物。特别优选无纺织物。当多孔构件是纤维组合时，纤维组合的平均纤维直径与纤维结构的平均纤维直径之比特别优选低于1000且不低于10，以使含白细胞的流体保持良好的流动。作为多孔构件的材料，可以使用任何能形成无纺织物、机织织物、针织物、多孔膜、海绵状和连接的多孔材料或类似物的材料，例如聚氨酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯腈、纤维素、乙酸纤维素等等。
此外，在在先发明的去除白细胞用的过滤介质中，相对于过滤介质，纤维结构的保有量优选低于30wt％且不低于0.01wt％。低于0.01wt％的保有量不合适，因为达不到足以捕获含白细胞的流体中的白细胞的纤维含量。30wt％或以上的保有量也不合适，因为引入到多孔构件中的纤维含量太高，而且多孔构件的孔部分被堵塞，结果含白细胞的流体不流动。相对于过滤介质，纤维结构的保有量更优选低于10wt％且不低于0.03wt％。
保有量可根据纤维结构保持在多孔构件中之前和之后的重量差测定。当纤维结构的保有量低达单位重量过滤介质约3wt％时，可采用包括只溶解纤维结构、萃取其成分和测定萃取成分量的方法测定纤维结构的保有量，这种方法要比测定重量的方法来得更精确。下面，以其中纤维结构由纤维素制成的情况为例具体说明定量法。将过滤介质浸入其中溶有纤维素酶的溶液中并且振荡以便将纤维结构的纤维素分解成葡萄糖，并对葡萄糖进行萃取。用市售的葡萄糖定量试剂测定萃取的葡萄糖数量，并由测定出的葡萄糖量计算由多孔构件保持的纤维结构的数量。
为了获得很高的去除白细胞的能力，纤维结构优选由整个多孔构件保持。不过，由于生产方法的约束性，如果很难将纤维结构保持在多孔构件中的话，则可将纤维结构承载在多孔构件的一面上，以便纤维结构也可处于多孔构件的最里面。在这种情况下，作为通过提高纤维结构的保有量来容易地改进过滤介质去除白细胞能力的一种手段，也可以将纤维结构承载在多孔构件两面的每一面上。在这两种情况下，为了获得很高的去除白细胞的能力，优选将纤维结构基本上均匀承载在多孔构件上。
在在先发明的去除白细胞用的过滤介质中，孔隙率优选低于95％且不低于50％。过滤介质的孔隙率低于50％是不合适的，因为含白细胞的流体不能良好流动。孔隙率为95％或以上也不合适，因为这种过滤介质的机械强度太低，以致在处理含白细胞的流体过程中过滤介质被压碎，而且不再能实现其作为过滤介质的功用。
孔隙率是按以下方法测定的测定具有由切割过滤介质得到的预定面积的坯料(piece)的干重(W1)，以及也测定坯料的厚度，然后计算坯料的体积(V)。将过滤介质坯料浸入纯水中并脱气，之后测定过滤介质含水坯料的重量(W2)。采用下式，由这些数值计算孔隙率。在下式中，ρ是纯水的密度。
孔隙率(％)＝(W2-W1)×ρ×100/V在先发明的去除白细胞用的过滤介质在含有白细胞的流体的流动方向的厚度优选低于30毫米且不低于0.1毫米。不希望厚度低于0.1毫米，因为这会降低含白细胞的流体中的白细胞与过滤介质之间的碰撞频率，结果很难达到很高的去除白细胞的能力。也不希望厚度为30毫米或以上，例如因为这会增大含白细胞的流体通过的阻力，导致处理时间延长以及伴随红细胞膜破裂的溶血。过滤介质在流动方向的厚度更优选低于15毫米且不低于0.1毫米。
如果为获得在先发明的过滤介质而采用这样一种方法，其中所述方法的特征在于在一溶剂中分散平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维，然后将所得分散体与平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的多孔构件一起造纸以将纤维保持在多孔构件中，则更优选多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比低于300且不低于16。另外，相对于过滤介质，纤维结构的保有量优选低于5.0wt％且不低于0.3wt％。另外，纤维结构的平均纤维直径更优选低于0.5微米且不低于0.05微米。
当在先发明的去除白细胞用的过滤介质在后处理中用不溶于水的聚合物溶液之类的粘合剂处理时，网状结构通常很可能被破坏。例如，构成纤维结构的纤维被粘合成束，或在多根纤维中形成膜状物质。所以，优选避免用这种粘合剂处理。另一方面，当纤维较粗较短且与多孔构件不能充分物理缠绕时，优选在后处理中用较稀的不溶于水的聚合物溶液之类的粘合剂处理过滤介质，因为这能有效地将纤维固定在多孔构件中且防止纤维解脱出。
举例来说，以下情况也是优选的将在先发明的去除白细胞用的过滤介质的表面改进成血小板或红细胞难以粘附的表面，从而改善血小板或红细胞的回收率而只有白细胞被去除。作为改进过滤介质的表面的方法，可以提到表面接枝聚合、用聚合物涂覆、电子放电加工等等。
作为用表面接枝聚合或用聚合物涂覆来改进过滤介质表面而使用的聚合物，优选具有一个或多个非离子亲水基团的聚合物。非离子亲水基团包括羟基，酰胺基，聚(环氧乙烷)链，等等。用于合成具有一个或多个非离子亲水基团的聚合物的单体包括例如甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸2-羟乙酯，乙烯醇(由聚合乙酸乙烯酯得到的聚合物经水解制备的)，甲基丙烯酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮。在上述单体中，从易获性、聚合中易处理性、对含白细胞的流体的处理功效来看，优选甲基丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸2-羟乙酯。
用于上述表面接枝聚合或用聚合物涂覆用的聚合物优选是含有0.1至20％摩尔由具有一个或多个非离子亲水基团和/或含碱性氮的官能团的可聚合单体衍生的单体单元的共聚物。含碱性氮的官能团包括伯氨基、仲氨基、叔氨基、季氨基和含氮芳环基，例如吡啶基，咪唑基等等。具有一个或多个含碱性氮的可聚合单体包括甲基丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，甲基丙烯酸二乙氨基乙酯，甲基丙烯酸二甲氨基丙酯，甲基丙烯酸3-二甲氨基-2-羟丙酯，等等；烯丙基胺；含氮芳族化合物的乙烯基衍生物，例如对乙烯基吡啶，4-乙烯基咪唑，等等；和通过上述举例的乙烯基化合物和烷基卤反应得到的季铵盐。在上述可聚合单体中，从易获性、聚合中易处理性、对含白细胞的流体的处理功效来看，优选甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯。
由具有一个或多个含碱性氮的官能团的可聚合单体衍生的单体单元在所得共聚物中的含量低于0.1％时，对血小板粘附到过滤介质表面上的抑制作用不充分，这是不希望的。由具有一个或多个含碱性氮的官能团的可聚合单体衍生的单体单元在所得共聚物中的含量高于20％时，不仅白细胞易粘附到过滤介质的表面上，而且有用的成分例如血小板或红细胞也容易粘附到过滤介质的表面上，这也是不希望的。由具有一个或多个含碱性氮的官能团的可聚合单体衍生的单体单元在所得共聚物中的含量更优选0.2至5％。
在在先发明中，由于对提供生产去除白细胞用的过滤介质的方法作了认真研究，结果发现通过在分散介质中分散平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维并将所得分散体与一种平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的多孔构件一起造纸以将纤维保持在多孔构件中，可以生产一种去除白细胞用的过滤介质，它包括多孔构件和由多根纤维构成的纤维结构，其中过滤介质的孔隙率低于95％且不低于50％，相对于过滤介质，纤维结构的保有量低于30wt％且不低于0.01wt％，多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比低于2000且不低于2，且其中纤维结构形成了网状结构。
为使在先发明的过滤介质中的纤维结构形成网状结构，平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维应具有例如以下特性它们具有卷曲形状，本身具有柔韧性且易于卷曲，和相对较短。本身不具有卷曲形状的纤维在经热处理、机械处理或用不同的化学品中任一种处理之后也是合适的。
举例来说，用混合机或类似物对以下纤维进行物理搅拌，用高压液体射流进行处理，用高压均化器进行处理，或类似处理，可以生产上述平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维由再生纤维素或微孔可裂膜丙烯酸系纤维代表的可裂膜纤维，或由JP-B-47-37648，JP-A-50-5650，JP-A-53-38709等等公开的公知方法中的任意一种方法得到的可裂膜共轭纤维。
作为易卷曲纤维的材料，纤维素、聚丙烯腈、聚酯、聚烯烃、聚酰胺等等是合适的，尽管可以使用任何材料，只要当它加工成平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维时，纤维通过热处理或机械处理可卷曲即可。
特别优选一种获得具有上述特定的平均纤维直径的纤维的方法，即如果必要的话，对上述可裂膜纤维中的再生纤维素纤维进行酸处理或碱处理，然后利用混合机或类似物物理搅拌由此处理过的纤维以将其原纤化，这是因为可容易地获得具有很小纤维直径和卷曲形状的纤维，以便容易地形成网状结构。以下更详细具体地说明通过原纤化再生纤维素纤维获得平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维的方法。首先，将纤维直径约10微米的市售再生纤维素纤维切成预定长度，浸入约3wt％的硫酸水溶液中，以及于70℃轻微搅拌下酸处理30分钟。当进行酸处理的再生纤维素纤维用水洗涤，然后用混合机以10,000rpm在水中强搅拌30-90分钟时，再生纤维素纤维原纤化，从而直径下降，并最终获得所需纤维。
采用公知的多岛海类纤维作为原料得到的平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维也可具有卷曲形状，适用于生产上述去除白细胞用的过滤介质。这些纤维的制法是需要的话，预先热处理或机械处理将原料纤维制成卷曲形状，然后利用诸多溶剂中的任一种溶剂溶解掉海部分。
将由此得到的平均纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维以浓度约0.01克/升至约1克/升分散到分散介质中，得到纤维分散体。纯水、含0.1％至5％表面活性剂的水溶液以及为进一步改进纤维的分散性加入约0.1％至5％聚丙烯酰胺使粘度增大了的水溶液用作分散介质。
接着，将漏斗形容器底部用平均孔尺寸低于100微米且不低于1.0微米的多孔构件覆盖，并将上述纤维分散体倒入该容器中并一旦堆积起来，不间断地排放水，然后干燥多孔构件，从而得到过滤介质。在此情况下，优选短纤维，因为它们能够保持在多孔构件中并由此也可处于多孔构件的最里面。
用高压液体射流以约3千克/厘米2至200千克/厘米2处理由上述生产方法得到的过滤介质是优选的，因为这种处理能使纤维更均匀地保持在多孔构件中，以便它们也可在多孔构件的厚度方向存在于最里面。
在先发明的下一个目的是提供一种去除白细胞用的过滤装置，所述过滤装置能从含白细胞的流体中去除白细胞，同时使有用的成分损失降至最小并可得到很高的白细胞去除率，和使用该装置去除白细胞的方法；以及提供一种去除白细胞用的过滤装置，所述过滤装置的白细胞去除率远高于传统的去除白细胞用的过滤装置，和一种使用该装置去除白细胞的方法。本发明人经过认真研究后发现，通过用这样一种过滤装置过滤含白细胞的流体可实现上述目的，所述装置是通过在至少具有进口和出口的容器中适当设置在先发明的过滤介质而得到的。
在先发明去除白细胞用的过滤装置是一种通过在至少具有进口和出口的容器中适当设置包括在先发明的过滤介质的过滤器得到的装置。可将一片过滤介质或两片或多片过滤介质的层合体在含白细胞的流体流动方向装填在容器中。另一方面，例如当含聚合物的溶液倒在过滤介质上进行涂层处理以将过滤介质的表面改性时，在先发明的装置的最低层过滤介质粘附到容器的内表面，在某些情况下，造成含白细胞的流体的一侧流动。在这种情况下，通过嵌入较粗的过滤介质作为最低层，可防止由过滤介质粘附到容器的内表面上造成的含白细胞的流体的一侧流动。
在先发明的去除白细胞用的过滤装置在在先发明的过滤介质的上游和/或下游可进一步含有其它过滤介质。
一般来说，含白细胞的流体经常含有很小的聚集体。也可以使用前滤器，以便从含有很小的聚集体的这种含白细胞的流体中去除白细胞。作为前滤器，优选使用例如由平均纤维直径8微米至50微米的纤维和具有平均孔尺寸20微米至200微米的孔的互联多孔材料构成的组合体。
在在先发明中，去除白细胞用的过滤装置的过滤介质优选在垂直于含白细胞的流体流动方向的方向上所具有的截面积低于100厘米2且不低于3厘米2。当截面积低于3厘米2时，含白细胞的流体流动极受限制，所以不希望这种小截面积。当截面积为100厘米2或以上时，过滤器不可避免地会很薄，结果当过滤装置尺寸增大时，不能达到很高的去除白细胞的能力。所以，这种大的截面积也不希望。
在先发明去除白细胞的方法包括用在先发明去除白细胞的过滤装置处理含白细胞的流体，和回收滤液。详细地讲，它是一种从含白细胞的流体去除白细胞的方法，包括使用这样的装置，该装置包括1)进口，2)含在先发明的过滤介质的过滤器，和3)出口，通过进口引入含白细胞的流体，和经过滤介质过滤得到的滤液经出口回收。
准备使用在先发明去除白细胞用的过滤装置过滤的含白细胞的流体的例子有全血产品，浓缩的红细胞产品和血小板浓缩物，以及体液。
当含白细胞的流体是全血产品或浓缩的红细胞产品时，优选使用每单位装置容量为低于20毫升且不低于3毫升的去除白细胞用的过滤装置处理含白细胞的流体。这里使用的术语“单位”意指约300毫升至550毫升的全血产品或浓缩的红细胞产品。当每单位装置容量低于3毫升时，可能达不到很高的白细胞去除率，这是非常不希望的。当每单位装置容量为20毫升或更高时，残存在装置内的含白细胞的流体中的不能回收的有用成分的数量不希望地增大。通过用在先发明去除白细胞用的过滤装置过滤全血产品或浓缩的红细胞产品，白细胞可去除到这种程度，即在回收流体中的残存白细胞数为低于1×103/单位。
当含白细胞的流体是血小板浓缩物时，优选使用每5单位装置容量为低于10毫升且不低于1毫升的去除白细胞用的过滤装置处理含白细胞的流体。这里所用的术语“5单位”意指约170毫升至约200毫升浓缩的血小板制剂。当每5单位装置容量低于1毫升时，很可能达不到很高的白细胞去除率，这是非常不希望的。当每5单位装置容量为10毫升或更高时，残存在装置内的不能回收的有用成分的数量不希望地增大。通过用在先发明去除白细胞用的过滤装置过滤血小板浓缩物，白细胞可去除到这种程度，即在回收流体中的残存白细胞数为低于1×103/5单位。
当在医院的病床旁输血的同时用在先发明去除白细胞用的过滤装置去除白细胞时，含白细胞的流体优选以低于20克/分钟且不低于1克/分钟的速率进行过滤。另一方面，当使用在先发明去除白细胞用的过滤装置从血液中心的输血用血液产品去除白细胞时，含白细胞的流体优选以低于100克/分钟且不低于20克/分钟的速率进行过滤。
在先发明去除白细胞用的过滤装置不仅能用于去除在使用输血产品输血后造成多种不利副作用的白细胞，而且能用于去除对自身免疫疾病的体外循环治疗中的白细胞。对自身免疫疾病的体外循环治疗包括用在先发明去除白细胞用的过滤装置连续过滤患者的含白细胞的体液，将回收到的体液送回体内，并由此从体液中去除白细胞。
本发明人对在先发明中公开的技术做了认真的研究和进一步开发，并完成了本发明。
本发明的第一个目的是提供去除白细胞用的过滤介质，它具有显著的单位体积去除白细胞的能力，能使含白细胞的流体满意地流动，对红细胞和血小板之类的血细胞不利的影响很小，并具有优良的血相容性。这种过滤介质是一种去除白细胞用的过滤介质，它包括基体和纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维且超细纤维的含量低于50wt％且不低于0.1wt％。超细纤维的卷曲度为1.2或以上，和/或超细纤维形成圆度为1.7或以下的孔(这种过滤介质以下称作本发明的第一过滤介质)。另外，本发明是一种去除白细胞用的过滤介质，它包括基体和超细纤维，即纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的原纤维，且超细纤维的含量低于50wt％且不低于0.1wt％(这种过滤介质以下称作本发明的第二过滤介质)。另外，本发明是一种去除白细胞用的过滤介质，它包括含超细纤维即纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤的可裂膜纤维素的无纺织物(这种过滤介质以下称作本发明的第三过滤介质)。本发明人发现以上第一个目的可通过使用这些去除白细胞用的过滤介质中的任一种实现。
本发明的第二个目的是提供一种生产本发明去除白细胞用的过滤介质的方法。该方法包括例如在分散介质中先分散和混合基材和纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维，然后将所得分散体造纸以生产过滤介质。本发明人发现，本发明去除白细胞用的过滤介质可以用这种方法很有效地生产。
本发明的第三个目的是提供去除白细胞用的过滤装置和去除白细胞的方法，该方法能从含白细胞的流体例如全血产品、红细胞产品、血小板产品或类似物中除去白细胞，同时将有用血液成分的损失降至最小并获得很高的白细胞去除率。本发明人发现，通过使用含有本发明去除白细胞用的过滤介质的去除白细胞用的过滤装置过滤含白细胞的流体，可降低有用成分的损失，不仅如此，还可达到很高的白细胞去除率。
图1A是具有在先发明典型网状结构的过滤介质表面的电子显微照片。
图1B是图1A所示过滤介质截面的电子显微照片。
图2是具有明显卷曲形状的超细纤维的光学显微照片。
图3A是具有由超细纤维形成的接近圆孔的本发明第一过滤介质表面的电子显微照片。
图3B是图3A所示的过滤介质截面的电子显微照片。
在本发明中使用的术语“超细纤维的纤维直径”意指由在先发明中采用的方法或以下方法得到的数值。从构成去除白细胞用的过滤介质的超细纤维或从去除白细胞用的过滤介质本身取出个别被认为是基本均匀的部分作为样品，并用扫描电子显微镜等拍摄。在从过滤介质取样中，过滤介质的有效过滤截面积部分分割成约0.5厘米见方的截面，在这些截面中，有6个截面是随机取样的。举例来说，随机取样就是给上述各截面分配抽鉴号并例如由使用随机数值表的方法选择必需截面。各取样截面的三个或更多个、优选五个或更多个部分是在2000或更高的放大率下拍摄的。其上以长度方向和宽度方向约0.1毫米至10毫米规则间隔划线的格式透明片材放在各照片上，而且对垂直线和水平线的交叉点，即格点处的纤维来说，与纤维轴垂直的纤维宽度被测定为纤维直径。
用于本发明的过滤介质的超细纤维指的是纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维。当纤维直径低于0.01微米时，纤维的强度不够，而且在处理含白细胞的流体过程中白细胞或其它血细胞成分与纤维碰撞，纤维有被它们切割的趋势。当纤维直径为1.0微米或以上时，降低了过滤介质单位体积的表面积，结果单位体积去除白细胞的能力不能增强。纤维直径优选低于0.8微米且不低于0.02微米，更优选低于0.6微米且不低于0.1微米。平均纤维直径优选低于0.7微米且不低于0.05微米，更优选低于0.5微米且不低于0.1微米。
在本发明中的术语“卷曲度”意指由以下工序得到的数值。当格点处纤维的纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米(本发明的超细纤维)时，格点处的纤维用作测定卷曲度的样品。在为测定卷曲度拍摄的照片中，用作测定样品的纤维两端被选作起始点。不过，例如当用作测定样品的超细纤维与另一纤维缠结并因此不能绘制时，或当因基材例如粗纤维妨碍超细纤维视线造成超细纤维不能被全部看见时，超细纤维开始与其它纤维缠绕点或基材之后的点被选作起始点。当格点处纤维的纤维直径在纤维两端之间的任何部分都降到低于0.01微米或提高到1.0微米或以上时，即使在其它部分低于1.0微米且不低于0.01微米，也将纤维直径开始降到低于0.01微米或提高到1.0微米或以上的那一点选作起始点。另外，当存在基材例如大纤维直径的纤维且超细纤维粘附到基材上时，将超细纤维开始粘附到基材上的点选作起始点。
在照片中由此选定的起始点之间纤维的实际长度用图像分析仪和合适的仪器之类的装置测定并取作L1。接着，由直线连接它们的情况下起始点之间的距离取作L2，并用L2除L1。对100根或更多根超细纤维进行这种测定。卷曲度定义为将L1除以L2得到的商之和除以测定的纤维数而得到的数值。在本发明中术语“卷曲度”是纤维非平直度指标，意指具有高数值这种指标的纤维具有高弯曲度，例如在纤维两端之间的弯曲或蜿蜒度。
用在本发明去除白细胞用的第一过滤介质中的超细纤维的卷曲度为1.2或更高。具有很高线性度致使其卷曲度低于1.2的纤维因以下原因是不适合的当多根超细纤维彼此缠绕时，它们有成束的倾向，象具有大纤维直径的纤维；而且当例如具有大纤维直径的纤维作为基材存在时，超细纤维沿粗纤维的纤维轴粘附到粗纤维上，结果对去除白细胞有贡献的实际表面积不够，导致很难增大单位体积去除白细胞的能力。卷曲度优选低于10且不低于1.2，更优选低于5.0且不低于1.4，最优选低于3.0且不低于1.7。
具有卷曲形状的纤维已在在先发明中作为优选实施例做了说明，但没有详细研究纤维卷曲与过滤介质去除白细胞的能力和血液流动性之间的关系。在本发明中，通过使用具有数字定量(即卷曲度)的指标进一步详细研究过滤介质去除白细胞的能力和血液的流动性，揭示出使用卷曲度为1.2或以上的超细纤维的巨大重要性。这种重要性的原因假定如下。由于它们的卷曲度很高，超细纤维彼此很难沿其纤维轴方向接触，即使它们彼此缠绕，所以实质上纤维直径很难增大。此外，即使存在大纤维直径的纤维，沿粗纤维轴方向超细纤维粘附到粗纤维的可能性也会下降。因此，在本发明中，超细纤维的表面积在去除白细胞中变得很有效，结果可以增强去除白细胞的能力。再有，由于超细纤维具有很小的纤维直径而且几乎不彼此缠绕，所以有碍血液流动的孔隙率的降低可得到抑制，结果可保持满意的血液流动性。
另外，在本发明去除白细胞用的第一过滤介质中，用超细纤维形成了圆度为1.7或以下的孔。这里，术语“圆度”意指由以下方法得到的数值。以上述纤维直径测定的同样方式，用合适的装置，例如图像分析仪测定由照片中的超细纤维形成的孔的面积(S1)及其周长(L)。在这种测定中，优选在描图纸上将超细纤维形成的孔的形状绘制出并确定面积和周长，因为这样可以将它们更准确地测定。然后，计算周长为L的圆的面积(S2)，并用S1值除S2值。对多个孔，特别是100个或更多孔进行这种测定。在本发明中，术语“圆度”定义为将S2值除以S1值得到的商之和除以孔数而得到的数值。即，本发明中的术语“圆度”是孔与圆近似性的指标，圆度值越高意味着孔与圆的近似性就越高。
高于1.7的圆度不合适，因为这些孔不能有效地去除白细胞且红细胞可通过这些孔，同时不可避免地明显变形，结果过滤速度因对红细胞通过的阻力而往往较低。圆度优选1.5或以下，更优选1.3或以下，最优选1.1或以下。
在圆度测定中，由超细纤维形成的各孔直径转化为与孔相同周长L的圆的直径，术语“以圆表示的直径”定义为圆的直径。以圆表示的直径是象测定圆度那样测定100个或更多的孔，平均测定值取作以圆表示的直径。以圆表示的直径的数值优选低于20微米且不低于1微米。
当以圆表示的直径低于1微米时，白细胞在孔的上部分被捕获且孔被堵塞，结果堵塞的孔的下部分不能去除白细胞。所以，过滤速度极有可能由于不希望的白细胞堵塞而下降。以圆表示的直径是20微米或更高时，很难预计这些网眼能去除白细胞，即，去除白细胞的能力劣化，这也是不希望的。以圆表示的直径更优选低于10微米且不低于1微米，尤其优选低于8微米且不低于2微米。
另外，以圆表示的直径的变动系数优选50％或以下。这里所用的术语“变动系数”意指通过以下方法得到的数值在确定以圆表示的直径中，通过将横坐标转化的圆直径和纵坐标出现频率作图得到的分布的标准偏差除以以圆表示的直径的数值然后乘以100。变动系数值越小，意味着由超细纤维形成的孔的尺寸变动就越小。优选以圆表示的直径的变动系数较小，即，孔尺寸均匀，因为这样不会显著发生血液一侧流动。更优选以圆表示的直径的变动系数为40％或以下，更优选30％或以下，最优选20％或以下。
在上述测定圆度和以圆表示的直径中，其上以长度方向和宽度方向约0.1毫米至10毫米规则间隔划线的格式透明片材放在各照片上，测定垂直线和水平线的交叉处即格点处的纤维的纤维直径。当格点处的纤维的纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米时，测定格点处包括超细纤维的孔的圆度和以圆表示的直径。不过，即使格点处的纤维的纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米，例如在以下情况下得到的数据也被省略在纤维两端之间，形成孔的纤维的纤维直径降到低于0.01微米或提高到1.0微米或以上的情况，以及形成孔的纤维的纤维直径很难测定，例如由于多根纤维彼此缠绕的情况。另外，当超细纤维形成的孔被视为血液很难通过的孔，例如与基材紧密接触形成的孔时，该孔不被用作测定样品。也就是说，测定血液可通过且在基材中作为间隙形成的孔的圆度和以圆表示的直径。
图3A示出了在本发明中超细纤维形成的多孔结构的实例，即，包括与图2所示那样的卷曲超细纤维形成的圆类似的贯通曲线孔的结构。不过，任何包括多边形孔的结构都包括在本发明的多孔结构中，只要多边形孔具有1.7或以下的圆度和低于20微米且不低于1微米的以圆表示的直径。
为了进一步提高去除白细胞的能力，优选本发明的多孔结构在与含白细胞的流体流动的方向垂直的平面上由超细纤维形成。优选地，如图3B所示，本发明的这种多孔结构基本均匀地在整个白细胞去除用的过滤介质中形成，尽管也可以在一部分过滤介质例如表面层中形成。
由于用于本发明的超细纤维具有小到低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维直径，可以极大地提高过滤介质单位体积的表面积。不仅如此，据推测，由于包括合适尺寸的孔的多孔结构是在与含白细胞的流体流动的方向垂直的平面上由超细纤维形成的，所以白细胞可被这些孔有效地捕获。
由于本发明用的超细纤维不是束状而是所谓的单纤维，各单纤维呈裂膜状态，去除白细胞用的过滤介质的孔隙率保持很高，而且包括与圆类似的贯通孔的多孔结构由超细纤维形成。所以，在去除白细胞用的过滤介质中，除了白细胞之外的有用血细胞成分(例如，不想去除的血细胞成分，如红细胞)的通过阻力可明显降低，结果可显示出优良的血液过滤性和良好的血液流动性。起初根本不可能预计优良的血液过滤性，这是一种惊人效果。可推测以下情况红细胞通过过滤介质的孔，同时变形，但当过滤介质的孔形状与圆类似时它们可以通过而没有大的变形，因此可以保持良好的血液流动性而不会提高红细胞的通过阻力。
作为用于本发明的超细纤维的材料，任何材料都可使用，只要它们几乎不破坏血液或血细胞成分并具有所需的纤维直径和卷曲度，或材料经过热处理、机械处理或类似方法处理，以具有所需的纤维直径和卷曲度。这些材料包括天然纤维，半合成纤维，合成纤维，无机纤维，金属纤维，等等。其中，优选聚合有机物，例如纤维素、乙酸纤维素、聚丙烯腈、聚酯、聚烯烃、聚乙烯醇、甲酰胺等等。
本发明的第二过滤介质是用原纤化可裂膜纤维获得的原纤维作为超细纤维得到的。原纤维可作为具有所需形状的纤维得到，例如，它们很可能具有纤维直径很小的单纱形状，而且它们具有卷曲结构。可采用很简单的方法，例如将再生纤维素纤维或精制纤维素纤维进行酸处理或碱处理，然后用混合机在液体中物理搅拌而将再生纤维素纤维或精制纤维素纤维原纤化，从而得到这样的原纤维。
不过，上述原纤维在某些情况下含有纤维直径1.0微米或以上的原纤维。尽管含有这样的纤维的过滤介质也被包括在本发明的过滤介质中，但这样的原纤维对显著提高去除白细胞的能力没有作用，因此优选将采用混合机或类似物物理搅拌制备的原纤维悬浮液通过合适的过滤介质例如网进行过滤，去除大纤维直径的原纤维。
在上述纤维中，优选通过原纤化原纤维指数为10或以上的纤维得到的原纤维。这里所用的术语“原纤维指数”意指由日本专利申请公表No.8-501356中介绍的方法得到的数值。也就是说，将八根纤维放在含4毫升水的20毫升样品瓶中，将样品瓶在Gerhardt AG的RO-10型实验室机械振荡机(Bonn，德国)中分12个阶段(或在与其相等的振荡条件)振荡三小时，之后在显微镜下计数每0.276毫米纤维长度的原纤维根数作为原纤维指数。原纤维指数为10或以上的纤维很容易原纤化，得到均匀的原纤维，而且得到的原纤维往往直径较均匀。原纤维指数是原纤化容易程度的量度，原纤维指数越高，就意味着越容易原纤化。原纤维指数优选15或以上，更优选20或以上，最优选30或以上。原纤维指数为10或以上的纤维的具体例子是植物纤维，例如亚麻，棉花等等；合成纤维，例如芳族聚酰胺纤维，聚丙烯腈纤维等等；和精制纤维素纤维。
由于精制纤维素纤维有比再生纤维素纤维更容易原纤化的趋势，所以更优选使用由原纤化精制纤维素纤维得到的原纤维。
精制纤维素纤维是用“溶剂纺丝技术”制造的，这种技术是将天然纤维例如木桨溶于氧化胺之类的溶剂，然后制成纱线。另一方面，再生纤维素纤维是通过在生产纤维素的步骤中使其发生化学变化而将天然纤维切成段，然后将这些段制成纱线的方法生产的。或许是由于这些生产方法的差别，精制纤维素纤维中有很高的取向的微原纤结构。而且，精制纤维素纤维在纤维表面部分中几乎没有表皮层，或即使有的话，也是很软的表皮层。因此，精制纤维素纤维通过混合机或类似物物理刺激，很容易原纤化，并可以制成纤维直径较均匀的原纤维。另一方面，再生纤维素纤维具有较低的微原纤结构的取向度，和与精制纤维素纤维相比，在纤维表面层中有较厚的表面层，因此与精制纤维素纤维相比，倾向于很难提供可接受的原纤维。此外，由再生纤维素纤维得到的原纤维往往比由精制纤维素纤维得到的原纤维具有稍大的纤维直径和较大的纤维直径的变化率。因此，优选通过原纤化精制纤维素纤维获得原纤维。
在原纤维中，优选具有很低纤维长度的水溶胀度的原纤维。更具体说，优选纤维长度的溶胀度为1.0％或以下的原纤维。这里所用的术语“纤维长度的水溶胀度”意指，通过在显微镜下测定一种原纤维干态纤维长度和同种原纤维水溶胀状态纤维长度并由下式(1)计算得到的数值(纤维长度的水溶胀度)
尽管由于原纤维经常是卷曲的，但纤维长度可直接在显微镜下测定，例如优选拍摄原纤维照片并在照片上或用图像分析仪测定其长度。优选所测次数是在统计上有重要意义的。
当原纤维的纤维长度的水溶胀度大于1.0％时，干态原纤维与血液接触的时刻原纤维吸水，因此很有可能血细胞例如红细胞和血小板的表面被破坏，这是不希望的。不仅如此，当纤维长度的水溶胀度大于1.0％时，原纤维与血液接触的时刻也有可能形状改变，造成去除白细胞用的过滤介质的结构变化。纤维长度的水溶胀度优选在0.5％或以下，更优选0.1％或以下，最优选0.05％或以下的范围内。
另外，在本发明中，当原纤维的纤维长度的水溶胀度为1.0％或以下时，上述多孔结构保持完好，形状变化很小，即使在生产或使用去除白细胞用的过滤介质的过程中重复干燥和湿润亦如此。纤维长度的水溶胀度为1.0％或以下的纤维的具体例子是合成纤维，例如聚酯纤维，芳族聚酰胺纤维，聚丙烯腈纤维等等，以及精制纤维素纤维。
纤维素的原纤维是优选的，因为尽管它们纤维直径很小但难以切割，而且它们柔软适宜，所以它们能允许红细胞从中通过而红细胞不会过度变形，具有低的液体通过阻力，和对红细胞的破坏很小。据推测，纤维素的原纤维很细，因此对白细胞有很强的亲和力，以致白细胞被牢固地捕获。
再有，由于材料纤维素本身对红细胞和血小板这样的血细胞的亲和力很低，难以刺激这些细胞，所以其血相容性很理想。
原纤维作为超细纤维的优选实例也在上述在先发明中叙述，但以下知识是在本发明中首次获得的通过使用由原纤化原纤维指数为10或以上的纤维或精制纤维素纤维得到的原纤维，或使用溶胀度为1.0％或以下的原纤维，可以进一步增强去除白细胞的能力。
在本发明的第二过滤介质中，超细纤维优选具有预定的卷曲度、圆度或以圆表示的直径，如同本发明第一过滤介质那样。
在本发明的第一和第二过滤介质的每一种中，以过滤介质的重量为基准，超细纤维的含量低于50wt％且不低于0.1wt％。大于50wt％的超细纤维含量是不合适的，因为孔尺寸被降低，结果血液流动性很可能劣化。超细纤维含量低于0.1wt％也是不合适的，因为去除白细胞的能力很可能不够。超细纤维含量优选低于20wt％且不低于1wt％。
超细纤维含量可通过在先发明中介绍的同样方法和/或以下列举的方法测定。举例来说，方法包括用合适的溶剂萃取超细纤维并测定萃取液中的超细纤维重量的方法，和通过利用差示扫描量热法、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)、元素分析、X-射线、红外光谱(IR)或类似方法分析萃取液或去除白细胞用的过滤介质的组成测定含量的方法。特别是当用于超细纤维的材料是纤维素时，可通过将超细纤维用合适的酶(例如纤维素酶)分解为葡萄糖并测定葡萄糖的数量来测定其含量。当具有大的纤维直径的纤维与超细纤维一起存在且具有大的纤维直径的纤维与超细纤维大体均匀地共存于整个过滤介质中时，可按以下方法测定超细纤维含量。测定在用扫描电子显微镜拍摄的照片中各纤维的纤维直径和纤维长度，通过用纤维直径作为横坐标而纤维长度作为纵坐标绘制曲线的方法作图。确定具有各纤维直径的纤维的纤维体积，和通过纤维体积乘以纤维密度计算具有各纤维直径的纤维的重量。由此得到的重量数值之和作为纤维重量。通过用低于1.0微米且不低于0.01微米纤维直径的超细纤维重量除以纤维重量测定含量。这里使用的术语“纤维长度”意指累计值。也就是说，当测定具有相同纤维直径的多根纤维时，使用这些纤维的总长度。即使几种纤维以混合物的形式存在，当各种纤维的纤维直径被认为是基本均匀时，可使用各种纤维的平均纤维直径。
这里所称的纤维长度测定如下在用扫描电子显微镜拍摄的各纤维中，在照片中被视为基本上为单纤维部分的两端选作起始点，在由此选择的起始点之间纤维的实际长度用诸如图像分析仪和合适的仪器之类的装置测定。不过，例如当被测纤维在两端之间与另一纤维缠绕并因此不能描绘时，或当被测纤维因另一纤维妨碍了被测纤维的视线而不能被完全看见时，被测纤维与其它纤维缠绕或在另一纤维之后的点被选作起始点。
超细纤维优选混合在整个过滤介质中。不过，如果由于受过滤介质的生产方法限制，超细纤维很难混入过滤介质以使它们也可能存在于过滤介质最里面，那么可将超细纤维混入过滤介质的一面或两面。当超细纤维混入过滤介质以便它们也可能存在于过滤介质最里面时，超细纤维的含量被调节到低于50wt％且不低于1wt％，优选低于20％且不低于1wt％，最优选低于10wt％且不低于2wt％。当超细纤维混入过滤介质的一面或两面时，超细纤维的含量被调节到低于10wt％且不低于0.1wt％，优选低于6wt％且不低于1wt％，最优选低于4wt％且不低于1wt％。
在本发明的第一和第二过滤介质每一种中可使用的基体的例子有由使用大纤维直径的纤维作为基材得到的纤维组合；具有互联孔隙的多孔膜和海绵状结构；以及由使用颗粒作为基材得到的颗粒组合。在这些基体中，特别优选使用利用大纤维直径的纤维作为基材得到的纤维组合。作为基体和基材，可以使用由任何材料得到的物质，只要它们几乎不破坏血液或血细胞成分即可。其具体的例子是由在先发明中同样物质，例如聚氨酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯腈、纤维素、乙酸纤维素等等得到的基体和基材。当玻璃纤维表面覆以一种几乎不破坏血液或血细胞成分的物质时，这种玻璃纤维也是优选使用的。
本发明的第一和第二过滤介质每一种优选为超细纤维和基材混合的形式，而不是超细纤维被基材固定的形式。这是由于基材的混合能够提高过滤介质的机械强度和改进过滤介质生产方法中的易处理性。
当具有大纤维直径的纤维用作基材时，其纤维直径以低于30微米且不低于1微米为合适。纤维直径低于1微米不合适，因为由基材形成的基体的孔尺寸太小，结果血液过滤时间很可能延长。纤维直径为30微米或以上也不合适，因为基体的孔尺寸太大，结果固定本发明用的超细纤维极有可能很难。纤维直径优选低于10微米且不低于1微米，更优选低于3微米且不低于1微米。作为具有大纤维直径的纤维，可以使用短纤维或长纤维。当长纤维用作基材时，其纤维长度优选10毫米或以上。不过，使用纤维长度低于10毫米的短纤维比使用纤维长度10毫米或以上的长纤维更优选，因为这种选择有利于生产含本发明超细纤维的去除白细胞用的过滤介质，其中超细纤维基本上均匀混合(与基材结合)。当短纤维用作基材时，其纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米，优选低于7毫米且不低于1毫米，更优选低于5毫米且不低于2毫米。这里，短纤维的纤维长度指的是50或更多根纤维的纤维长度测定值的平均数。
当多孔膜或海绵状结构用作具有互联孔隙的基体时，平均孔尺寸宜低于100微米且不低于1微米。平均孔尺寸的测定方法及其优选范围与在先发明中的相同。
当颗粒用作基材时，平均粒径以低于300微米且不低于1微米为优选。当颗粒填入合适的容器时，不优选低于1微米的平均粒径，因为颗粒中形成的孔的孔尺寸太低，结果血液过滤时间很可能加大。另一方面，300微米或以上的平均粒径也是不希望的，因为颗粒中的空间太大，结果固定本发明用的超细纤维变得很困难。平均粒径更优选低于50微米且不低于5微米，最优选低于20微米且不低于6微米。这里，平均粒径指的是通过用扫描电子显微镜拍摄测定的粒径的平均数，而且是对50个或以上的颗粒进行测定得到的。
本发明去除白细胞用的过滤介质可以由具有分支结构的纤维构成，所述分支结构是由本体内整合短纤维和超细纤维得到的，以便枝状的超细纤维可由用作比如说树干的短纤维支化；或着过滤介质可以由这种具有分支结构的纤维和单丝状短纤维和/或超细纤维的混合物构成。这里所用的术语“具有分支结构的纤维”意指由具有大纤维直径的树干状短纤维和具有小纤维直径的枝状超细纤维构成的纤维。一个例子是具有分支结构的纤维，该分支结构由纤维直径低于30微米且不低于1.0微米并且纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的树干状纤维支化成纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的枝状纤维而形成。
本发明的第三去除白细胞用的过滤介质是由含有超细纤维(即纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤)的可裂膜纤维素制成的无纺织物。由含有纤维素微原纤的可裂膜纤维素制成的无纺织物是一种纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤和纤维直径低于30微米且不低于1微米的不完全原纤化的纤维素纤维的混合物，这种混合物呈无纺织物的形式。可裂膜纤维素纤维已分裂成无规直径，且在该无纺织物中还存在着含有带分支结构的纤维的部分，所述分支结构由作为树干的可裂膜纤维素纤维和由它支化的枝状纤维素微原纤构成。在此情况下，作为树干的可裂膜纤维素纤维是基材。
当由可裂膜纤维素制成的无纺织物用作去除白细胞用的过滤介质时，纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤和纤维直径低于30微米且不低于1微米的纤维素纤维之存在比优选是在用扫描电子显微镜观察过滤介质时，以总纤维素纤维的面积为基准，纤维素微原纤的总面积低于50％且不低于1.0％。当该百分数低于1.0％时，原纤维的数量因不能充分捕获含白细胞的流体中的白细胞而是不希望的。当该百分数为50％或以上时，原纤维的数量太高，导致含白细胞的流体的流动不令人满意，这也是不希望的。百分数更优选在低于45％且不低于5％的范围内，进一步优选在低于30％且不低于10％的范围内。
由于由可裂膜纤维素制成的无纺织物的全部纤维都由纤维素制成，所以该无纺织物是一种对血细胞例如红细胞和血小板天然具有低亲和力(以至几乎不刺激这些细胞)的材料。因此，无纺织物具有理想的血相容性。可裂膜纤维素纤维的具体例子是纤维素类半合成纤维，例如乙酸酯纤维、三乙酸酯纤维等等，再生纤维素纤维，和精制纤维素纤维。
在本发明的第三过滤介质中，与本发明的第一和第二过滤介质一样，作为超细纤维的纤维素微原纤优选具有预定的卷曲度、圆度、或以圆表示的直径。本发明的第三过滤介质优选是通过微原纤化纤维素纤维或精制纤维素纤维，由可裂膜纤维素制成的无纺织物，与第二过滤介质一样，其原纤维指数为10或以上，而且纤维素微原纤优选具有的纤维长度的水溶胀度为1.0％或以下。
在本发明的过滤介质中，由基材形成的基体的孔的平均孔尺寸与超细纤维的平均纤维直径之比低于2000且不低于2，优选低于200且不低于6，更优选低于100且不低于10，目的是使含白细胞的流体保持良好的流动。基体的平均孔尺寸与超细纤维的平均纤维直径之比的范围等等与上述在先发明中的相同。
当基体由具有低于30微米且不低于1微米的大纤维直径的纤维构成时，基体纤维的平均纤维直径与超细纤维的平均纤维直径之比低于300且不低于1.5，更优选低于60且不低于2，最优选低于20且不低于2，目的是使含白细胞的流体保持良好的流动。这里，具有大纤维直径的纤维的平均纤维直径是以上述测定超细纤维的平均纤维直径的同样方式测定的。
本发明含超细纤维的去除白细胞用的每种过滤介质的平均孔尺寸优选低于100微米且不低于1.0微米。
这里，平均孔尺寸指的是由泡点法测定获得的数值。例如，平均孔尺寸(平均·流动·孔尺寸MFP)可以用Coulter Electronics Inc.产的CoulterPorometer，使用约50毫克样品测定。当平均孔尺寸低于1.0微米时，含白细胞的流体的流动很困难，这是不希望的。当孔尺寸为100微米或以上时，超细纤维很难固定，这也是不希望的。平均孔尺寸更优选在低于20微米且不低于3.0微米的范围内，进一步优选低于12微米且不低于5.0微米的范围内。
本发明去除白细胞用的各过滤介质的孔隙率优选低于95％且不低于50％。原因与在先发明中的相同。孔隙率是采用在先发明中的同样方法测定的。
本发明的去除白细胞用的各过滤介质的厚度在含白细胞的流体流动方向优选低于30毫米且不低于0.05毫米，原因与在先发明中的相同。该厚度更优选低于10毫米且不低于0.05毫米，最优选低于1毫米且不低于0.1毫米。
另外，本发明的去除白细胞用的各过滤介质可以用粘合剂例如在先发明中的不溶于水的溶液进行后处理，此外，其表面可以改性成血小板和红细胞几乎不粘附的表面。作为表面改性的方法和材料，优选使用在先发明中的同样方法和同样材料。
为了提供一种生产去除白细胞用的过滤介质的方法，即本发明的第二个目的，本发明人认真地进行了研究后发现，本发明的过滤介质可通过以下方法生产。
即，这样一种方法，其中基材与纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维混合，然后生产过滤介质作为本发明的过滤介质，所述过滤介质含有数量低于50wt％且不低于0.1wt％的超细纤维，超细纤维的卷曲度为1.2或以上，和/或超细纤维形成圆度为1.7或以下的孔(此法以下称作本发明的第一种生产方法)。
另外，也可采用这样一种方法，它包括使基材与作为超细纤维的原纤维混合，或在基材制成的基体中将原纤维的分散体造纸，从而制成本发明的过滤介质，它所含的原纤维数量低于50wt％且不低于0.1wt％(此法以下称作本发明的第二种生产方法)。另一种变通方法包括将一部分可裂膜纤维素纤维原纤化以得到本发明的过滤介质，它是含纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的微原纤的可裂膜纤维素的无纺织物(此法以下称作本发明的第三种方法)。另一种方法包括混合基材与可裂膜纤维，然后将可裂膜纤维分裂成纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维，从而生产出本发明的过滤介质，它含有数量低于50wt％且不低于0.1wt％的超细纤维，超细纤维的卷曲度为1.2或以上，和/或超细纤维形成圆度为1.7或以下的孔(此法以下称作本发明的第四种生产方法)。
在本发明的第一种生产方法中，由于过滤介质是在基材与超细纤维预先混合之后生产的，所以超细纤维可混合在所得过滤介质整体中。在先发明公开了一种生产过滤介质的方法，包括把超细纤维的分散体倒入含多孔构件作为基体的容器中，然后排掉水，并由此将超细纤维保持在多孔构件的表面层部分中。也就是说，按照该生产方法，可获得这样一种过滤介质，它包括已具有多孔结构(例如无纺织物、多孔膜或类似物)的多孔构件，以及保持在多孔构件的表面层中的超细纤维。
在先发明公开了这样的事实，即超细纤维可保持在过滤介质中，从而通过降低超细纤维的纤维长度或在后处理中用高压液体射流处理过滤介质，在过滤介质的最里面也可存在超细纤维。不过，按照该方法，在多孔构件内部超细纤维的数量要比多孔构件的表面层部分小，结果不容易保持超细纤维，以便它们可以沿多孔构件的厚度方向以均匀的密度存在。
另一方面，在本发明的第一种生产方法中，由于过滤介质是在基材与超细纤维预先混合之后生产的，所以沿所得过滤介质的厚度方向存在的超细纤维的密度就会变得非常均匀。
另外，本发明的第一种生产方法是非常简单的生产方法，其中与在先发明不同，在不降低超细纤维的纤维长度和不用高压液体射流处理过滤介质的情况下，可使超细纤维存在于整个过滤介质中，此外，基体和超细纤维能以混合物共存。图1B是在先发明过滤介质的厚度方向的电子显微照片。图3B是本发明过滤介质厚度方向的电子显微照片。由图1B和图3B的比较可见，在先发明的过滤介质在其表面层部分具有许多超细纤维，而本发明的过滤介质是呈现超细纤维混合在整个过滤介质中的形式。
本发明的第一种生产方法得到的过滤介质具有单位体积较高的去除白细胞的能力，因为超细纤维均匀混合在整个过滤介质中。
以下更详细地说明本发明的第一种生产方法。在本发明的第一种生产方法中，可以使用与在先发明相同的超细纤维。在本发明第一种生产方法中可以使用的基材包括纤维直径低于30微米且不低于1微米并且纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的短纤维；粒径低于300微米且不低于1微米的颗粒；或能形成多孔膜或海绵状结构的聚合物溶液。
当短纤维或颗粒用作本发明的第一种生产方法中的基材时，可列举的方法的一个例子包括通过预先混合和分散基材和超细纤维制备分散体，把分散体倒入其中装有合适的支撑织物(例如，网)的容器中以防止超细纤维和基材损失，积累分散体，然后排掉水，以及干燥残余物，以生产片状过滤介质。
在此情况下，可分别制备超细纤维和基材的分散体然后混合，或直接混合超细纤维和基材并分散在同一分散介质中。作为分散超细纤维和基材的每一种或两种用的分散介质，任何分散介质都可使用，只要超细纤维和基材能在其中均匀分散且在其中不溶即可。分散介质包括水，醇等等。需要的话，分散介质中可加入表面活性剂和增稠剂。在这种造纸方法中，纤维或颗粒在分散体中的浓度优选约0.01克/升至约3克/升。当表面活性剂和/或增稠剂加入时，其浓度优选为0.001％至5％。
按照本发明的第一种生产方法，可使用具有分支结构的纤维生产过滤介质，所述分支结构是通过在本体内整合作为基材的短纤维和超细纤维得到的。这种具有分支结构的纤维可通过对可裂膜纤维或可裂膜的共轭纤维进行处理(例如使用混合机物理搅拌，高压液体喷射)或用高压均化器在较温和的条件下进行处理得到，其中在所述较温和的条件下，由裂膜形成的枝状超细纤维不作为树干从短纤维中解脱出。另外，含有混入整个过滤介质中的超细纤维的过滤介质也可通过将所得具有分支结构的纤维分散到分散介质中，然后将所得分散体造纸来生产。
如JP-A-4-212373所述，当这种能形成多孔膜或海绵状结构的聚合物溶液用作本发明第一种生产方法中的基材时，可采用这样一种方法，它包括使超细纤维与聚合物溶液混合，和将所得混合物浸入合适的凝固介质中，然后任选地，浸入溶剂中溶解掉成孔剂，以便形成多孔膜或海绵状结构，以及同时将含有超细纤维的过滤介质混入到整个多孔膜或海绵状结构中。
本发明的第二种生产方法是通过混合基材与纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的原纤维，或将这种原纤维在由基材制成的基体中的分散体造纸来生产过滤介质的方法。这里，原纤维指的是由原纤化原纤维指数为10或以上的纤维得到的纤维，和/或由原纤化精制纤维素得到的原纤维，和/或纤维长度的水溶胀度为1.0％或以下的原纤维。当使用这种原纤维时，可以采用在整个过滤介质中混合原纤维的方法或仅在过滤介质的表面层部分中混合原纤维的方法。上述原纤维的特征在于它们具有小的纤维直径和均匀的纤维直径分布且在形状上变化较小，例如在血处理过程中溶胀。因此，足以确保能有效去除白细胞的表面积，并能提高因粘附而有效去除白细胞的超细纤维的纤维交叉点数目。所以，由使用上述原纤维得到的过滤介质显示出充分的去除白细胞的能力，即使在原纤维仅在过滤介质的表面层部分中混合的情况下亦如此。以下更详细地说明本发明的第二种生产方法。
通过以在先发明同样的方法进行原纤化，可得到本发明第二种生产方法用的原纤维。
在本发明第二种生产方法的情况下，当基材与原纤维预先混合之后生产过滤介质时，以本发明第一种生产方法的同样方式生产过滤介质。在本发明第二种生产方法的情况下，当通过将原纤维在由基材制成的基体中的分散体造纸生产过滤介质时，可以在先发明同样的造纸方法制备过滤介质。另外，也可将原纤维混入过滤介质，以便它们同样存在于过滤介质的最里面，方法包括制备基材的分散体和原纤维的分散体，并利用基材的分散体造纸和利用原纤维的分散体造纸，如下交替进行两次或多次将一部分原纤维的分散体在片状基体上造纸(所述片状基体是由一部分基材分散体造纸得到的)，然后在上面将另一部分的基材分散体造纸。
在本发明的第二种生产方法中，由基材制成的基体包括纤维组合，例如无纺织物、机织织物、针织物等等，它们由纤维直径低于30微米且不低于1微米的纤维构成；由层压大量的平均粒径低于300微米且不低于1微米的颗粒得到的颗粒组合；具有互联孔隙且平均孔尺寸低于100微米且不低于1微米的多孔膜；海绵状结构；和网。由纤维制成的基体指的是由纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的短纤维或纤维长度10毫米或以上的长纤维制成无纺织物、机织织物或针织物得到的基体。其中，优选无纺织物形式的基体。将原纤维的分散体倒入装有这种基体的容器，并排掉水，从而可生产出在过滤介质的表面层部分中混有原纤维的过滤介质。
在本发明的第一和第二种生产方法中，当预先使基材与超细纤维的分散体混合，然后将所得混合物造纸来生产过滤介质时，造纸可在合适的支撑织物例如无纺织物或网上进行，或者在造纸后，可将去除白细胞用的过滤介质保持在支撑织物之间，以便改进过滤介质在生产过程中的易处理性。
本发明的第三种生产方法是一种生产由可裂膜纤维素的无纺织物构成的过滤介质的方法，所述可裂膜纤维素含有纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤。
作为本发明的第三种生产方法，可提到一种生产由可裂膜纤维素纤维构成的无纺织物，然后通过后处理将一部分无纺织物原纤化的方法；和一种将可裂膜纤维素纤维微原纤化，然后将微原纤化的纤维制成无纺织物的方法。在前一种方法中，可提到的例子有水流缠绕法，包括将高压液体射流射向可裂膜纤维素的无纺织物以将可裂膜纤维素纤维原纤化和缠绕所得纤维；和一种通过用砂纸或类似物进行砂洗将可裂膜纤维素的无纺织物原纤化的方法。按照这些方法的任一种，可得到主要在过滤介质的表面层部分中含有微原纤的过滤介质。在后一种方法中，例如可以提到这样一种方法，即按照在先发明，用混合器、高压均化器、打浆器、匀浆机或类似物先原纤化可裂膜纤维素纤维，然后通过造纸法或类似方法将原纤化纤维制成无纺织物。按照这种方法，微原纤可混入所得过滤介质整体中。
在用本发明的第一、第二和第三种生产方法中的任一种方法生产过滤介质之后，作为后处理，可以用高压液体以低于200千克/厘米2且不低于约3千克/厘米2对其进行处理。优选这种后处理，因为它能加速纤维相互缠绕以增大机械强度。
在本发明的第二和第三种生产方法的每一种方法中，当用混合机或类似物原纤化得到的产品被加热时，容易形成原纤维或纤维素微原纤，它们具有较高的卷曲度。所以，这种后处理是优选的。
本发明的第四种生产方法是这样一种生产过滤介质的方法，包括用高压液体处理由基材和可裂膜纤维构成的复合纤维以将可裂膜纤维分裂成超细纤维并同时使基材和超细纤维缠绕在一起。更详细地说，用高压液体射流以低于200千克/厘米2且不低于30千克/厘米2处理由基材和可裂膜纤维构成的复合纤维，从而可裂膜纤维分裂成纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维并同时使超细纤维与基材缠绕。以下更详细地说明本发明的第四种生产方法。
本发明的第四种生产方法中的可裂膜纤维与在先发明中列举的相同，即指的是这样的纤维，它经高压液体以低于200千克/厘米2且不低于30千克/厘米2处理而裂膜，得到纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维。在在先发明中列举的可裂膜纤维中，特别优选再生纤维素纤维和精制纤维素纤维，因为通过高压液体处理而将其裂膜得到的超细纤维具有很小的纤维直径以及卷曲形状。需要的话，优选将这样的纤维素纤维进行预处理(例如酸处理或碱处理)，因为这有助于其分裂。
本发明的第四种生产方法中的基材与本发明第一种生产方法中列举的那些相同，并且特别优选是直径低于30微米且不低于1.0微米的纤维。在本发明的第四种生产方法中，术语“用高压液体处理”意指以低于200千克/厘米2且不低于30千克/厘米2加压的液体通过许多直径约0.1毫米至约2.0毫米的喷嘴喷射，以硬碰由基材和可裂膜纤维构成的复合纤维。一般来说，高压液体处理按照液体射流的形状分为柱形喷射处理和喷啉射流处理。柱形喷射适宜本发明的第四种生产方法。优选用高压液体处理，同时改变喷嘴和复合纤维的相对位置，例如以水平或螺旋方向，以便通过喷嘴喷射的液体可以均匀有效地碰撞复合纤维。虽然这种液体包括不同液体，但从易处理性和经济有利的角度看，水是最合适的。
通过以下实例更详细地说明使用基材和可裂膜纤维的本发明第四种生产方法。纤维直径约10微米的市售再生纤维素纤维或精制纤维素纤维用作可裂膜纤维。将这种纤维切成预定长度，然后以在先发明的同样方式进行酸处理和/或碱处理。采用与本发明第一种方法中介绍的造纸方法的同样方法，将由此预处理的可裂膜纤维和纤维直径低于30微米且不低于1.0微米并且纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的聚对苯二甲酸乙二醇酯短纤维造纸，以生产复合纤维。生产复合纤维的方法的另一实例是干梳理法(dry cardaerayprocess)。对生产复合纤维的方法没有具体限制，任何方法都可以使用。
然后，将由此制得的复合纤维用高压液体射流以低于200千克/厘米2且不低于30千克/厘米2进行处理，以将可裂膜纤维分裂，同时使纤维彼此缠绕，以及将纤维干燥，从而可生产出去除白细胞用的高强度过滤介质。在过滤介质的生产中，通过提高高压液体处理时的压力、延长高压液体处理的时间或降低过滤介质的厚度，可以控制过滤介质中所含的可裂膜纤维分裂之后的纤维直径。通过调节高压液体处理的方法和条件，可以得到这样的过滤介质，其结构中的可裂膜纤维只在复合纤维一面附近裂膜；或者可以得到这样的过滤介质，其结构中的可裂膜纤维在复合纤维每一面附近裂膜。复合纤维的高压液体处理中，当纤维直径约10微米至约20微米的无纺织物或类似物置于复合纤维的上下侧每一侧并进行高压液体处理时，可降低构成复合纤维的纤维的发散，并凭借着上述无纺织物提高复合纤维的强度。
还有，在本发明的第三种生产方法中，通过采用本发明第四种生产方法中叙述的方法和高压液体处理条件，可将可裂膜纤维素微原纤化。
通过上述任意一种方法可生产去除白细胞用的过滤介质。在这些方法中，特别优选的方法是它能使超细纤维混合在整个去除白细胞用的过滤介质中，其中过滤介质是用短纤维和超细纤维通过造纸生产的，所述纤维能以简单生产方法生产。
本发明的第三个目的是提供去除白细胞用的过滤装置，它能从含白细胞的流体中去除白细胞，同时将有用的血液成分的损失降至最小和达到很高的白细胞去除率；提供一种使用该装置去除白细胞的方法；提供一种能达到特别高的白细胞去除率的去除白细胞用的过滤装置；和使用该装置去除白细胞的方法。本发明人经过认真研究后发现，以上目的可通过使用这样一种过滤装置过滤含白细胞的流体而实现，所述装置是通过将本发明的过滤介质适当设置在至少具有进口和出口的容器内获得的。
本发明的过滤装置基本上与在先发明的相同。也就是说，这种过滤装置具有在含白细胞的流体流动方向填充于其中的一片本发明的过滤介质或更两片或更多片本发明的过滤介质的层合体。例如，当过滤介质的表面用涂层改性时，较粗的过滤介质可作为最底层嵌入。这种过滤装置可在本发明的过滤介质的上游和/或下游进一步含有其它过滤介质。也可以使用与在先发明中同样的前滤器，以便去除含白细胞的流体中所含的很小的聚集体。
另外，本发明的过滤装置优选在垂直于含白细胞的流体的流动方向具有低于100厘米2且不低于3厘米2的截面积。
本发明去除白细胞的方法也与在先发明的相同，即，它包括使用本发明的过滤装置过滤含白细胞的流体和回收滤液。详细地讲，它是一种从含白细胞的流体中去除白细胞的方法，该方法包括使用包括1)进口，2)含本发明的过滤介质的过滤器，和3)出口的装置，通过进口引入含白细胞的流体，和通过出口回收通过过滤介质过滤而得到的滤液。举例来说，含白细胞的流体包括全血产品、浓缩的红细胞产品和血小板浓缩物，以及体液。
如上所述，本发明的去除白细胞用的过滤介质对白细胞具有很高的亲合力，因此具有非常令人满意的去除白细胞的能力。此外，这种过滤介质能使血液良好地流动，从而可以有效地处理含白细胞的流体，不会降低血液过滤速度。此外，该过滤介质具有对血液的优异相容性；几乎不损害血细胞成分。
以下参照实施例进一步说明本发明，这些实施例并不是用来限制本发明的范围。参考例以下说明用作参考例的在先发明的实施例1。
用以下方法制备超细纤维。作为可裂膜纤维，将纤维直径约10微米的铜铵人造丝(BembergR纱，40d/45f，ASAHI化学工业有限公司产)切成约3毫米的纤维长度。将所得纤维段浸入3wt％的硫酸水溶液中并于60rpm轻微搅拌下，在其中于70℃酸处理30分钟。用纯水洗掉硫酸，之后将1.5克由此得到的纤维分散在1升纯水中并用均化器以10,000rpm强搅拌30分钟，制备超细纤维。
由甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)和甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯(以下简写为DM)的共聚物(共聚物中DM含量为3％摩尔)以熔喷法制得的平均纤维直径1.2微米的聚酯无纺织物用作基体多孔构件。详细地讲，于40℃，将上述聚酯无纺织物浸入0.2％上述共聚物的乙醇溶液中1分钟，之后通过轻微压榨去除过量共聚物溶液，并将由此处理的无纺织物填充到专用容器中并干燥，同时将氮气引入容器。该多孔构件的平均孔尺寸为9.2微米，厚度0.2毫米，堆积密度0.2克/厘米3，且定量40克/米2。平均孔尺寸测定如下用Poresizer 9320(Shimadzu公司)在1至2,650psia压力范围测定孔尺寸分布；以1psia汞注入压力下注入的汞量取作0％，以2,650psia汞注入压力下注入的汞量取作100％；相应于注入50％汞量的孔尺寸取作平均孔尺寸。将上述多孔构件切成直径15厘米的很圆的片材，直径15厘米的瓷漏斗底部盖上圆片，之后将纯水积累到超过该多孔构件的表面约10厘米的高度。将50毫升超细纤维的水分散体(纤维浓度为0.1克/升)缓慢地倒入纯水中并轻微搅拌，之后在某一时刻从瓷漏斗的底部排掉水，以将超细纤维支撑在多孔构件上，然后于40℃真空干燥16小时，由此得到过滤介质。上述工序重复一次以上，以生产具有支撑在两面(即多孔构件的正面和反面)上的超细纤维的过滤介质。
支撑在多孔构件上的纤维结构的平均纤维直径为0.29微米。平均纤维直径的测定方法如下通过使用扫描电子显微镜(S-2460N，Hitachi有限公司产)拍摄所得过滤介质的电子显微照片，随机选择一些超细纤维，在所选超细纤维的100或更多个点测定纤维直径，以及计算测得值的平均数值。由此，多孔构件的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比为31.7，以及多孔构件的平均纤维直径与纤维结构的平均纤维直径之比为4.1。
以过滤介质的重量为基准，过滤介质的孔隙率为85％且纤维结构的保有量为1.1wt％。孔隙率测定如下。测定由过滤介质切下的直径25毫米的圆片干重(W1)，并用Peacok刻度盘厚度计测定其厚度，然后计算其体积(V)。将过滤介质片浸入纯水中并脱气30秒，同时施用超声波，之后测定含水过滤介质片的重量(W2)。由以下计算式，从如此得到的数值计算孔隙率。在以下计算式中，ρ是纯水的密度，在本实验中，用1.0克/厘米3替代ρ。
孔隙率(％)＝(W2-W1)×ρ×100/V用以下方法测定超细纤维的保有量。也就是说，将三个由过滤介质切下的直径25毫米的圆片浸入5毫升由50毫克纤维素酶(由WakoPure化学有限公司获取)溶于100毫升浓度为0.1摩尔/升乙酸盐缓冲液(pH4.8)制备的溶液中。于50℃，将溶液轻微振荡24小时，以将超细纤维分解成葡萄糖，并将它萃取。分解后萃取出的葡萄糖用Glucose CII-Test Wako(由Wako Pure化学有限公司获取)，即测定葡萄糖数量用的试剂测定数量，并且由葡萄糖的数量计算多孔构件中引入的超细纤维的保有量。
7片以上述方式生产的过滤介质的层合体(0.26克)以填充密度为0.21克/厘米3填充到有效过滤截面积为9.0厘米2(3.0厘米×3.0厘米)的容器中以制备去除白细胞用的过滤装置。过滤介质的总体积为1.26厘米3。在离心分离456毫升由56毫升CPD溶液(组成柠檬酸钠26.3克/升，柠檬酸3.27克/升，葡萄糖23.20克/升和磷酸二氢钠二水合物2.51克/升)加入到400毫升血液中而制备的全血产品之后，移除富含血小板的血浆，并将95毫升MAP溶液(组成柠檬酸钠1.50克/升，柠檬酸0.20克/升，葡萄糖7.21克/升和磷酸二氢钠二水合物0.94克/升，氯化钠4.97克/升，腺嘌呤0.14克/升和甘露糖醇14.57克/升)加入到残余物中制备红细胞浓缩物(RC-MAP)。于4℃保存8天后，将50克红细胞浓缩物(RC-MAP血细胞比容值64％，白细胞数3,425/微升)用上述去除白细胞用的过滤装置过滤。就在开始过滤之前，红细胞浓缩物的温度为10℃。使用过滤装置在落差1.0米过滤红细胞浓缩物直至红细胞浓缩物不残存在血袋中为止，以及回收过滤的血液(回收的红细胞浓缩物以下称作回收流体)。在过滤红细胞浓缩物中的平均处理速度是11.6克/分钟。
测定过滤前红细胞浓缩物(以下称作过滤前流体)以及回收流体的体积，及白细胞数，并计算白细胞残留率。白细胞残留率＝(回收流体中的白细胞数)/(过滤前流体中的白细胞数)过滤前流体的体积值和回收流体的体积值是通过分别用血产品的比重(1.075)除它们的重量得到的。过滤前流体的白细胞浓度如下测定把用Türk’s溶液10倍稀释的过滤前流体倒入Bürker-Türk血细胞计中，并在光学显微镜下计数白细胞数。回收流体的白细胞浓度是通过以下方法测定的。回收流体用Leukoplate溶液(SOBIODA产)5倍稀释。稀释液彻底混合，然后于室温静置6至10分钟。将稀释液以2,750xg离心分离6分钟，移除上清液，以将稀释液的重量调节到1.02克。由此得到的样品流体彻底混合，然后倒入Nageotte血细胞计中，并在光学显微镜下计数白细胞数，从而测定白细胞浓度。结果，白细胞残留率实测为10-2.71。实施例1将纤维直径约10微米的再生纤维素纤维(BembergR连续纺丝纤维，ASAHI化学工业有限公司产)切成约7毫米纤维长度。所得纤维段浸入氢氧化钠水溶液(1 wt％)(约5℃)中并以60rpm搅拌180分钟。在用水洗涤后，将再生纤维素纤维段在水中分散到浓度2.0克/升并用混合机以10,000rpm强搅拌30分钟。将所得原纤维悬浮液浸入约80℃的热水中并轻微搅拌60分钟。由此制备由纤维素纤维原纤化形成的原纤维悬浮液。用扫描电子显微镜拍摄所得原纤维时发现，几乎所有观察的原纤维都具有0.1微米至0.5微米的纤维直径和1.7的卷曲度。然后，纤维直径约10微米的非原纤化再生纤维素纤维被切成约3毫米的纤维长度并分散在水中以得到基材。将原纤维加入到这种分散体中以得到纤维素纤维的分散体和原纤维的分散体。总纤维浓度为1.0克/升且原纤维含量被调节到10wt％，以总纤维重量为基准。
聚丙烯网(#200)被切成30厘米见方的片材，漏斗状造纸装置的底部盖上该片材，之后，纯水累积到高出网表面约1厘米。将这种分散体逐渐倒入纯水中并轻微搅拌，之后，从造纸装置的底部排除水。将网上形成的织物于40℃真空干燥16小时。由此生产的去除白细胞用的过滤介质所具有的定量为20克/厘米2，堆积密度为0.15克/厘米3。
将8片以上述方式生产的过滤介质的层合体填入直径25毫米的圆柱容器，填充密度为0.20克/厘米3。让10毫升浓缩的红细胞产品(血细胞比容63％)(所述红细胞产品在添加与参考例中相同的MAP溶液作为红细胞保存液之后于4-5℃保存7天)于室温静置，直至其温度达到22至23℃，之后，使这种制剂通过上述滤器过滤。过滤是用泵，以3毫升/分钟的恒定流速进行的。测定伴随过滤而生的压力损失以及过滤前后的白细胞数，并计算白细胞残留率。过滤前后的白细胞数的测定是以参考例中同样方法进行的。
白细胞残留率为10-3.0，压力损失为28毫米汞柱。比较例1制备0.2微米至0.6微米纤维直径和1.1卷曲度的聚丙烯腈纤维以及与实施例1相同的约10微米纤维直径和约3毫米纤维长度的再生纤维素纤维这两种纤维的分散体。聚丙烯腈纤维和再生纤维素纤维在分散体中的总纤维浓度为1.0克/升，并将聚丙烯腈纤维的含量调节到10wt％，以总纤维重量为基准。通过将分散体造纸来生产具有20克/米2定量和0.16克/厘米3堆积密度的去除白细胞用的过滤介质。
以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过这种过滤介质进行过滤，发现白细胞的残留率为10-1.2，压力损失为37毫米汞柱。比较例2制备与实施例1相同的总纤维浓度1.0克/升的原纤维和再生纤维素纤维的分散体。不过，将原纤维的含量调节到60wt％，以总纤维重量为基准。通过将分散体造纸来生产具有20克/米2定量和0.17克/厘米3堆积密度的去除白细胞用的过滤介质。
当以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过这种过滤介质进行过滤时，压力损失超过300毫米汞柱，而且在过滤过程中血液停止流动。比较例3制备与实施例1相同的总纤维浓度1.0克/升的原纤维和再生纤维素纤维的分散体。不过，将原纤维的含量调节到0.08wt％，以总纤维重量为基准。通过将分散体造纸来生产具有20克/米2定量和0.15克/厘米3堆积密度的去除白细胞用的过滤介质。
以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过这种过滤介质进行过滤时，发现白细胞的残留率为10-0.9，压力损失为17毫米汞柱。实施例2制备与实施例1相同的总纤维浓度1.0克/升的原纤维和再生纤维素纤维的分散体。不过，将原纤维的含量调节到20wt％，以总纤维重量为基准。通过将分散体造纸来生产具有20克/米2定量和0.16克/厘米3堆积密度的去除白细胞用的过滤介质。
以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过这种过滤介质进行过滤，发现白细胞的残留率为10-3.4，压力损失为39毫米汞柱。实施例3从全血产品(即，作为抗凝血剂的56毫升CPD溶液加入400毫升血而制取)中，通过在血液收集之后8小时内离心分离去除富含血小板的血浆，并将MAP溶液作为红细胞保存液加入到残余物中以制备浓缩的红细胞产品，将它在4-5℃保存10天。浓缩的红细胞产品使用过滤装置进行过滤以去除血液中的很小的聚集体，其中所述过滤装置是通过将纺粘法生产的纤维直径分别为32微米和12微米的无纺织物以0.28克/厘米3填充密度填充到有效过滤截面积为45厘米2的容器而得到的。
让300毫升没有很小的聚集体的浓缩的红细胞产品静置，直至其温度达到室温(22℃至25℃)为止。将16片以实施例1同样方法制得的去除白细胞用的过滤介质的层合体以0.22克/厘米3的填充密度填入有效过滤截面积为45厘米2的容器中，以生产过滤装置。使用这种过滤装置，以1米落差过滤没有很小聚集体的浓缩的红细胞产品。为了开始过滤，滤器通过血液管线与含浓缩红细胞产品的血袋相连，之后用手握住血袋将它加压，将血强制充入过滤器。
由于上述工序的结果，白细胞残留率为10-4.8，血液过滤的平均处理速度为22.3克/分钟。比较例4将16片以比较例2的同样方法生产的去除白细胞用的过滤介质的层合体以0.22克/厘米3的填充密度填入有效过滤截面积为45厘米2的容器中以制造过滤装置。使用这种装置，以实施例3的同样方法过滤血液，发现白细胞残留率为10-2.3，平均处理速度为19.3克/分钟。实施例4将纤维直径约15.4微米的再生纤维素纤维(BembergRNP-纺丝纤维，ASAHI化学工业有限公司产)切成约5毫米的纤维长度。所得纤维段浸入约10℃氢氧化钠水溶液中(8wt％)，并以60rpm搅拌60分钟。水洗去除氢氧化钠之后，将再生纤维段在水中分散到2.0克/升的浓度并用混合器以10,000rpm强搅拌60分钟。由此制备经原纤化再生纤维素纤维形成的原纤维的悬浮液。用扫描电子显微镜拍摄所得原纤维并进行观察时发现，几乎所有纤维具有的纤维直径为0.1微米至0.5微米并且呈卷曲形状。然后，将纤维直径约4微米的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维切成约3毫米的纤维长度并分散在水中。在分散时，加入市售的表面活性剂(TweenR20)到浓度为0.1wt％。将原纤维加入到所得分散体中以得到聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维和该原纤维这二者的分散体。总纤维浓度为0.25克/升，且将原纤维的含量调节到10wt％，以总纤维重量为基准。
使用上述分散体，以实施例1同样方法生产去除白细胞用的过滤介质。所得过滤介质具有40克/米2的定量和0.17克/厘米3的堆积密度。用扫描电子显微镜拍摄过滤介质并进行观察时发现，多根卷曲的原纤维因其彼此缠绕形成了弯曲的多孔结构。对100个由原纤维形成的孔测定圆度和以圆表示的直径，发现圆度为1.3且以圆表示的直径为3.8微米。
将4片以上述方式生产的过滤介质的层合体以0.20克/厘米3的填充密度填入直径25毫米的圆筒形容器。让10毫升浓缩的红细胞产品(血细胞比容63％)(所述红细胞产品在添加作为红细胞保存液的MAP溶液之后于4-5℃保存7天)于室温静置，直至其温度达到22℃至23℃为止，之后以实施例1同样方法过滤这种制剂。结果，白细胞去除率为10-3.4，压力损失为27毫米汞柱。比较例5通过使与实施例4相同的纤维直径约4微米和纤维长度约3毫米的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维分散在含表面活性剂的水中制备分散体，结果总纤维浓度可以是0.25克/升。使用这种分散体，以实施例4相同的方法造纸。不过，由此得到的过滤介质的机械强度很差，因此在造纸后用高压液体处理。高压液体处理在以下条件下进行喷嘴直径为0.2毫米，喷嘴间距为5毫米，喷头转数为150rpm以及压力为70千克/厘米2。这种去除白细胞用的过滤介质的定量为40克/米2。堆积密度为0.14克/厘米3。
以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过这种过滤介质进行过滤，发现白细胞残留率为10-1.4，压力损失为22毫米汞柱。比较例6制备纤维直径0.2微米至0.6微米的聚丙烯腈纤维和与实施例4相同的纤维直径约4微米和纤维长度约3毫米的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维二者的分散体(含表面活性剂)。聚丙烯腈纤维和聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维在分散体中的总纤维浓度为0.25克/升，并将聚丙烯腈纤维的含量调节到10wt％，以总纤维重量为基准。将分散体造纸生产去除白细胞用的过滤介质，它具有40克/米2的定量和0.17克/厘米3的堆积密度。用扫描电子显微镜拍摄去除白细胞用的过滤介质并进行观察发现，存在许多这样的部分，其中多根线性超细纤维彼此缠绕成纤维束或单根超细纤维沿这种纤维的纤维轴粘附到聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维上而不与另一超细纤维缠绕。拍摄大量的去除白细胞用的过滤介质的照片，并对100个由超细纤维形成的孔测定圆度和以圆表示的直径，发现圆度为1.9且以圆表示的直径为3.5微米。
以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过这种过滤介质进行过滤，发现白细胞残留率为10-2.4，压力损失为56毫米汞柱。比较例7制备与实施例4相同的原纤维和聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维的分散体，它具有0.25克/升的总纤维浓度并含有表面活性剂。不过，原纤维的含量被调节到60wt％，以总纤维重量为基准。将分散体造纸，以生产定量为40克/米2且堆积密度为0.19克/厘米3的去除白细胞用的过滤介质。以实施例4同样方法测定由超细纤维形成的孔的圆度和以圆表示的直径，发现圆度为1.3且以圆表示的直径为0.7微米。
当以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过过滤介质进行过滤时发现，压力损失超过300毫米汞柱且在过滤过程中血液停止流动。比较例8制备与实施例4相同的原纤维和聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维的分散体，它具有0.25克/升的总纤维浓度并含有表面活性剂。不过，原纤维的含量被调节到0.07wt％，以总纤维重量为基准。将分散体造纸，以生产定量为40克/米2且堆积密度为0.15克/厘米3的去除白细胞用的过滤介质。以实施例4同样方法测定由超细纤维形成的孔的圆度和以圆表示的直径，发现圆度为1.4且以圆表示的直径为2.3微米。
以实施例1同样方法，使浓缩的红细胞产品通过过滤介质进行过滤，发现白细胞残留率为10-1.9且压力损失为23毫米汞柱。实施例5以实施例3的同样方法，制备在血液中没有很小聚集体的浓缩的红细胞产品，并让300毫升浓缩的红细胞产品静置，直到其温度到达室温(22℃至25℃)。将8片以实施例4同样方法生产的去除白细胞用的过滤介质的层合体以0.22克/厘米3的填充密度填入有效过滤截面积为45厘米2的容器中来生产过滤装置。使用这种过滤装置，以实施例3的同样方法过滤没有很小聚集体的浓缩的红细胞产品。由于采用以上工序，白细胞残留率为10-5.3且平均处理速度为20.7克/分钟。实施例6将纤维直径约12微米的商业棉精制纤维素纤维(TENCELR，Courtaulds有限公司产)切成约5毫米的纤维长度。所得纤维段浸入氢氧化钠水溶液(1wt％)(约5℃)中并以60rpm轻微搅拌60分钟。水洗后，将纤维段进行处理，即浸入70℃的硫酸水溶液(3wt％)30分钟并以60rpm轻微搅拌。再用水洗涤之后，将精制纤维素纤维段在水中分散到2.0克/升的浓度并用混合器以10,000rpm强搅拌30分钟。所得分散体通过聚丙烯网(#50)进行过滤。通过以上处理，制备由原纤化精制纤维素形成的原纤维的悬浮液。当得到的原纤维用扫描电子显微镜拍摄并观察时发现，几乎所有观察的原纤维都具有0.1微米至0.4微米的纤维直径，平均纤维直径为0.21微米。卷曲度为1.6。
然后，将平均纤维直径约3微米的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维切成约3毫米的纤维长度并分散在水中。在分散时，加入市售的表面活性剂(TweenR20)到浓度为0.1wt％。将原纤维加入到所得分散体中以得到聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维和该原纤维二者的分散体。总纤维浓度为0.25克/升，且将原纤维的含量调节到7wt％，以总纤维重量为基准。
使用这种纤维分散体，以实施例1同样方法生产去除白细胞用的过滤介质。所得过滤介质的定量约为40克/米2。所得过滤介质具有由原纤维形成的多孔结构，孔的圆度为1.27且以圆表示的直径为4.6微米。过滤介质的孔隙率为86％，过滤介质的短纤维和超细纤维的平均纤维直径之比为14.3。
将5片生产出的过滤介质的层合体以0.22克/厘米3的填充密度填入有效过滤截面积为36.0厘米2(6.0厘米×6.0.厘米)的容器中，以制备过滤装置容量为5毫升的过滤装置。使用装有带进口和出口的过滤装置的管线，让没有很小聚集体的浓缩的红细胞产品(100毫升)静置，直到其温度达到室温(22℃至25℃)，并通过进口引入制剂穿经过滤装置进行过滤，然后滤液通过出口排出以将它回收。以1.0米落差进行过滤。结果，白细胞残留率为10-4.7且平均处理速度为17.6克/分钟。实施例7将纤维直径约15微米的再生纤维素纤维(BembergRNp-纺丝纤维，ASAHI化学工业有限公司产)切成约5毫米纤维长度。所得纤维段浸入氢氧化钠水溶液(1wt％)(约5℃)中并以60rpm轻微搅拌60分钟。在用水洗涤后，将纤维段浸入70℃硫酸水溶液(3wt％)中30分钟并以60rpm轻微搅拌而进行处理。再用水洗涤后，将再生纤维素纤维段在水中分散到浓度2.0克/升并用混合机以10,000rpm强搅拌5分钟。由此将再生纤维素纤维制成具有由树干状纤维和从树干状纤维支化的枝状原纤维构成的分支结构的纤维，并制备含这种具有分支结构的纤维的分散体。用扫描电子显微镜拍摄具有分支结构的所得纤维的原纤维以及由树干状纤维分出的原纤维并观察发现，几乎所有的原纤维都具有0.2微米至0.7微米的纤维直径和0.5微米的平均纤维直径。卷曲度为1.47。
在制得的纤维分散体中，总纤维浓度为0.5克/升且分散体中所含的超细纤维含量，包括枝状原纤维在内，为13wt％。
将纤维分散体造纸，以生产定量约40克/米2的过滤介质。所得过滤介质具有由原纤维形成的多孔结构，其孔的圆度为1.42且以圆表示的直径为4.8微米。过滤介质的孔隙率为83％，过滤介质的树干状纤维和超细纤维的平均纤维直径之比为30。
采用实施例6的同样过滤装置和方法，只是使用上述过滤介质，过滤浓缩的红细胞产品，发现白细胞残留率为10-4.0且平均处理速度为17.3克/分钟。实施例8将10片以实施例6同样方式生产的去除白细胞用的过滤介质的层合体填入有效过滤截面积为45厘米2(6.7厘米×6.7厘米)的容器中。在过滤介质上放上4片平均纤维直径约33微米和定量50克/米2的聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物和6片平均纤维直径约12微米和定量30克/米2的聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物。由此制造的过滤装置含有平均纤维直径约33微米的无纺织物，平均纤维直径约12微米的无纺织物，以及去除白细胞用的过滤介质，从血液的上游侧以此顺序一个放在另一个上。去除白细胞用的过滤介质的填充密度为0.22克/厘米3且过滤装置的容量为25毫升。
让600毫升(2单位)于4℃至5℃保存7天的浓缩的红细胞产品(血细胞比容57％)静置，直到其温度达到室温(22℃至25℃)，之后用装有上述装置的管线过滤。在过滤的同时，用辊式夹具将处理速度调节到约8克/分钟。
测定过滤前后的白细胞数目并计算白细胞残留率。尽管过滤前的白细胞数目是以参考例同样方法测定的，但过滤后白细胞的数目是用以下具有很高灵敏度的方法测定的。含5％Ficoll 400DL的EBSS溶液(此溶液以下称作Ficoll溶液)放在含有过滤的血液(回收流体)的袋中(其体积与回收流体的相同)，同时用振荡的方法将其混合，并将回收袋固定在血浆分离台静置40分钟。静置后，在不搅拌沉淀的红细胞层的情况下，逐渐回收上清液，然后再向上清液中加入Ficoll溶液并重复上述工序。将两次操作回收到的合并的上清液分配到Corning 25350离心管中并以840xg离心分离15分钟，用吸出器移出上清液，同时小心不吸出沉淀。在每个离心管中，放入200毫升血细胞溶解液(1.145％草酸铵的生理盐水溶液)，然后边振荡边混合，并以上述方法用吸出器移出上清液。沉淀收集在15毫升离心管中，并向里加入血细胞溶解液以使总体积为15毫升，之后让所得混合物于室温静置10分钟并以468xg离心分离10分钟，移出上清液，留下0.5毫升含沉淀的液体。彻底搅拌含沉淀的液体，以得到单细胞的悬浮液，之后向悬浮液中加入50微升荧光着色液(69.9毫克/升吖啶橙溶液)并进一步搅拌。用上述系列操作的白细胞回收率取作55％，并将含荧光着色液的悬浮液倒入Nageotte血细胞计中，之后在光学显微镜下计数白细胞，由此测定过滤后的白细胞数目。
白细胞残留率为10-6.7且残存白细胞的数目为8.6×102。实施例9将以实施例6的同样方法制备的原纤维和平均纤维直径约1.5微米和纤维长度约2毫米的玻璃纤维分散到水中。总纤维浓度约为0.25克/升，并将原纤维含量调节到8wt％，以总的纤维重量为基准。
使用所得纤维分散体，以实施例1的同样方法生产去除白细胞用的过滤介质。所得过滤介质的定量约为40克/米2。所得过滤介质含有混入整个过滤介质的原纤维，且具有由原纤维形成的多孔结构。由原纤维形成的孔的圆度为1.21，以圆表示的直径为3.7微米。过滤介质的孔隙率为84％，过滤介质的短纤维和超细纤维的平均纤维直径之比为6.5。
将10片去除白细胞用的过滤介质的层合体填入有效过滤截面积为45厘米2(6.7厘米×6.7厘米)的容器中。在过滤介质上放上4片平均纤维直径约33微米和定量50克/米2的聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物和6片平均纤维直径约12微米和定量30克/米2的聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物。由此制造的过滤装置含有平均纤维直径约33微米的无纺织物，平均纤维直径约12微米的无纺织物，以及去除白细胞用的过滤介质，从血液的上游侧以此顺序一个放在另一个上。去除白细胞用的过滤介质的填充密度为0.23克/厘米3且过滤装置的容量为25毫升。
然后，HEMA和DM共聚物(共聚物的DM含量为3％摩尔)的0.2％乙醇溶液以80克/分钟的流速倒入装置中，同时将溶液保持在40℃，并循环1.5分钟，之后以1.5升/分钟的流速往装置中引入氮气以除去过量的涂料液。无纺织物和过滤介质于60℃真空干燥另外16小时，以制造去除白细胞用的过滤装置。
使用这种过滤装置，以实施例8的同样方法过滤浓缩的红细胞产物(血细胞比容56％)。白细胞残留率为10-7.1且残存白细胞的数目为6.4×102。实施例10将单丝纤维直径约12微米的Lyocell纱(Courtaulds有限公司产)切成长度约3毫米，并将1克所得Lyocell纱段分散在1升水中，之后将Lyocell纱充分分开和原纤化，同时将分散体机械振动。在显微照片上测定所得原纤维的纤维长度的水溶胀度，实测为0.03％。纤维直径的数值分布在0.03微米和0.8微米之间。
通过将纤维素微原纤和平均纤维直径约1.2微米的聚酯短纤维分散在水中制备两种纤维的混合分散体，这样，纤维素微原纤与聚酯短纤维之比可以是0.1克前者/0.9克后者。
然后，将混合的分散体在网上造纸并于40℃真空干燥16小时，以得到去除白细胞用的过滤介质。所得去除白细胞用的过滤介质的厚度为0.2毫米，按照泡点法(CoulterRPorometer，CoulterElectronics Inc.产)测定的平均孔尺寸为6.0微米，孔隙率为81％，且原纤维含量为10wt％，以整个过滤介质的重量为基准。用电子显微镜观察过滤介质后证实，原纤维已形成了多孔结构。以参考例同样方法测定孔隙率和原纤维含量。
将10片以上述同样方式生产的过滤介质的层合体填入与参考例同样的容器中，由此制造去除白细胞用的过滤装置。过滤介质的总体积为1.8厘米3。然后，将50克含有MAP溶液的浓缩的红细胞产品(血细胞比容59％，白细胞数为6,400/微升)用上述去除白细胞用的过滤装置，以参考例同样方法进行过滤。白细胞残留率为10-3.45。收集用去除白细胞用的过滤装置过滤血液得到的前2毫升滤液，并测定游离血红蛋白在血浆中的含量，发现与过滤前没有不同。
另一方面，以上述同样方法原纤化纤维直径约20微米的再生纤维素纤维(BembergR，250d/60f，ASAHI化学工业有限公司产)。测定所得原纤维的纤维长度的水溶胀度，为2.7％。纤维直径的数值分布在0.1微米和0.8微米之间。
以上述同样方法，从原纤维和平均纤维直径约1.2微米的聚酯短纤维生产过滤介质。以上述同样方法测定所得过滤介质的物理特性。结果发现，过滤介质的厚度为0.2毫米，平均孔尺寸为6.4微米，孔隙率为82％，且原纤维含量为9wt％，以整个过滤介质的重量为基准。
通过填入10片以上述方式生产的过滤介质的层合体生产上述同样的过滤装置，并以上述同样方法，使用这种装置过滤50克浓缩的红细胞产品。结果，白细胞残留率为10-2.89。测定由过滤血液得到的前2毫升滤液所获得的血浆中的血红蛋白含量，约为过滤前血液中的1.3倍。也就是说，观察到溶血。实施例11单丝纤维直径约12微米的Lyocell纱(Courtaulds有限公司产)用作原纤维指数为10或以上的纤维素纤维。当以10点测定这种纤维素纤维的原纤维指数时，所有测得值均大于10，即它们为36，19，21，50，14，13，18，28，17和27。纤维素纤维被切成约3毫米纤维长度并以参考例同样方法原纤化，以制备超细原纤维。
使用一种基材，它是通过用HEMA和DM的共聚物(共聚物中的DM含量为3％摩尔)，对以熔喷法生产的平均纤维直径1.0微米的聚酯无纺织物进行与参考例同样的涂层处理得到的。聚酯无纺织物的平均孔尺寸为8.5微米，厚度为0.19毫米，堆积密度为0.22克/厘米3，定量为42克/米2。以参考例同样方法测定平均孔尺寸。
采用与参考例同样方法，将原纤维支撑在以上涂覆的无纺织物的每一侧上来生产过滤介质。支撑在无纺织物上的原纤维的平均纤维直径为0.23微米。以参考例同样方法测定平均纤维直径。因此，用作基体的无纺织物的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比为37.0，用作基体的无纺织物的平均纤维直径与纤维结构的平均纤维直径之比为4.3。
过滤介质的孔隙率为84％，原纤维含量为1.0wt％，以过滤介质的重量为基准。孔隙率和原纤维含量也是采用参考例同样方法测定的。
将7片以上述方式生产的过滤介质的层合体填入有效过滤截面积为9.0厘米2(3.0厘米×3.0厘米)的容器中，由此生产去除白细胞用的过滤装置。过滤介质的总体积为1.20厘米3。
使用上述去除白细胞用的过滤装置，将50克于4℃保存7天的红细胞浓缩物(RC-MAP血细胞比容61％，白细胞数4,120/微升)以参考例同样方法进行过滤。
结果，过滤红细胞浓缩物的平均处理速度为12.3克/分钟且白细胞残存率为10-3.15。对过滤前后的游离血红蛋白含量进行比较后发现根本没有不同。
另一方面，纤维直径约8微米的再生纤维素纤维(BembergR，60d/90f，ASAHI化学工业有限公司产)以上述方法分10点测定其原纤维指数，所有测得值都低于10，即，它们是3，5，1，5，6，4，3，1，2和3。以上述同样工序原纤化再生纤维素纤维发现，所得原纤维的平均纤维直径为0.31微米。
采用上述同样方法，将原纤维的分散体在与上述相同的用作基体的无纺织物的每一侧上造纸，由此生产过滤介质。用作基体的无纺织物的平均孔尺寸与纤维结构的平均纤维直径之比为27.4，且用作基体的无纺织物的平均纤维直径与纤维结构的平均纤维直径之比为3.2。过滤介质的孔隙率为82％，原纤维含量为1.1wt％，以过滤介质的重量为基准。
通过将7片以上述方式生产的过滤介质的层合体填入有效过滤截面积为9.0厘米2(3.0厘米×3.0厘米)的容器来制造去除白细胞用的过滤装置。过滤介质的总体积为1.22厘米3。
使用这种去除白细胞用的过滤装置，过滤56克于4℃保存7天的红细胞浓缩物(RC-MAP血细胞比容值61％，白细胞数4,120/微升)。
结果，在过滤红细胞浓缩物中的平均处理速度为11.3克/分钟，且白细胞残存率为10-2.69克/分钟。对过滤前后的游离血红蛋白含量进行比较后发现，它们是相同的。实施例12
按照以下工序制备含有纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤的可裂膜纤维素的无纺织物。
单丝纤维直径约12微米的Lyocell纱(Courtaulds有限公司产)用作可裂膜纤维素纤维。将可裂膜纤维素纤维浸入1wt％氢氧化钠水溶液中并在其中于0℃至5℃碱处理60分钟。水洗后，将可裂膜纤维素纤维浸入3wt％硫酸水溶液中并在其中于70℃酸处理30分钟。水洗之后，分裂可裂膜纤维素纤维，然后以垫片形式铺在网上。之后，所得垫片用高压液体处理。详细地讲，向垫片的每一侧距离30厘米柱状喷射10秒，即在以下条件下总共20秒喷嘴直径0.2毫米，喷嘴间距5毫米，压力30千克/厘米2。
干燥所得无纺织物并测定其物理性质。厚度0.2毫米，孔隙率82％，用扫描电子显微镜观察时，低于1.0微米且不低于0.01微米纤维直径的纤维素微原纤的总面积百分数为28％(以整个纤维素的面积为基准)，以及纤维直径1.0微米或以上的纤维素纤维的纤维直径值分布在1.0微米和13微米之间。纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的原纤维形成了具有接近圆孔的多孔结构，并与纤维直径1.0微米的纤维素纤维充分缠绕。
作为本发明去除白细胞用的过滤介质，所得无纺织物进行以下实验。通过将8片以上述方式生产的过滤介质的层合体填入有效过滤截面积为9.0厘米2(3.0厘米×3.0厘米)的容器来制造去除白细胞用的过滤装置。过滤介质的总体积为1.44厘米3。
使用这种去除白细胞用的过滤装置，按参考例同样方法过滤50克于4℃保存7天的浓缩红细胞产物(RC-MAP血细胞比容值58％，白细胞数5,200/微升)。
结果，过滤红细胞浓缩物的平均处理速度为10.8克/分钟，且白细胞残存率为10-3.11。对过滤前后的游离血红蛋白含量进行比较后发现，它们没有不同。实施例13作为可裂膜纤维，纤维直径约10微米的铜铵人造丝(BembergR连续纺纱40d/45f，ASAHI化学有限公司产)切成约3.0毫米纤维长度。将所得纤维段浸入1wt％氢氧化钠水溶液中并在其中于0℃至5℃碱处理60分钟，同时以60rpm轻微搅拌。水洗后，将纤维段浸入3wt％硫酸水溶液中并在其中于70℃酸处理30分钟，同时以60rpm轻微搅拌。用纯水洗掉硫酸以制备可裂膜纤维。
作为基材，使用由切成5.0毫米纤维长度得到的纤维直径3.9微米的聚对苯二甲酸乙二醇酯短纤维。
将可裂膜纤维和基材加入到0.1wt％TweenR水溶液中以使其在制得的分散体中的浓度为0.1wt％，用混合机以10,000rpm强搅拌所得混合物2秒钟，以制备纤维分散体。可裂膜纤维与基材的混合比如下可裂膜纤维∶基材＝1∶9(重量)。将聚丙烯网(#200)切成30厘米见方的片材，并将漏斗状造纸装置的底部盖上该片材，之后纯水累积到超出网表面约1厘米的高度。将3.6升纤维分散体逐渐倒入纯水中并轻微搅拌，之后从造纸装置的底部排掉水，从而在网上形成可裂膜纤维和基材的复合纤维。
之后，得到的复合纤维用高压液体处理。详细地讲，复合纤维的每一侧用柱状射流(100千克/厘米2)在以下条件下处理5分钟喷嘴直径0.2毫米，喷嘴间距5毫米，喷嘴行数18，喷嘴尖端和复合纤维之间的距离30毫米，喷头转数150rpm，以及过滤介质的移动速率5米/分钟。高压液体处理之后，复合纤维于40℃真空干燥16小时，以生产去除白细胞用的过滤介质。
由此得到去除白细胞用的过滤介质的厚度为0.2毫米，堆积密度0.2克/厘米3和定量40克/米2。由分裂可裂膜纤维得到的超细纤维的平均纤维直径为0.39微米。去除白细胞用的过滤介质的孔隙率为85％，且由分裂可裂膜纤维得到的超细纤维含量为7.1wt％，以去除白细胞用的过滤介质的重量为基准。以参考例同样方法测定超细纤维平均纤维直径、过滤介质的孔隙率和超细纤维含量。
将8片以上述同样方法生产的去除白细胞用的过滤介质的层合体以0.22克/厘米3填充密度填入有效过滤截面积为9.0厘米2(3.0厘米×3.0厘米)的容器中，由此制造去除白细胞用的过滤装置。去除白细胞用的过滤介质的总体积为1.36厘米3。将HEMA和DM的共聚物(共聚物的DM含量为3％(摩尔))的0.2％乙醇溶液以80克/分钟的流速倒入该装置中，同时将溶液保持在40℃，并循环1.5分钟，之后以1.5升/分钟的流速将氮气引入该装置中以除去过量的涂料液。将过滤介质在40℃再真空干燥16小时，以生产去除白细胞用的过滤介质。
使用这种去除白细胞用的过滤装置，以参考例同样方法过滤50克于4℃保存8天的红细胞浓缩物(RC-MAP血细胞比容值64％，白细胞数6,330/微升)。
结果，过滤红细胞浓缩物的平均处理速度为11.4克/分钟，且白细胞残存率为10-3.02。比较例9将以实施例13的同样工序制备的复合纤维于40℃真空干燥16小时，不用高压液体处理，得到去除白细胞用的过滤介质。所得去除白细胞用的过滤介质的厚度为0.22毫米，堆积密度为0.18克/厘米3，定量为40克/米2和孔隙率为88％。
将8片该去除白细胞用的过滤介质的层合体以0.21克/厘米3填充密度填入有效过滤截面积为9.0厘米2(3.0厘米×3.0厘米)的容器中，由此制造去除白细胞用的过滤装置。去除白细胞用的过滤介质的总体积为1.45厘米3。以实施例13同样的方式对该装置进行涂覆处理，以制造去除白细胞用的过滤装置。使用这种去除白细胞用的装置，以实施例13同样的工序过滤50克与实施例13相同的红细胞浓缩物。就在开始过滤前，红细胞浓缩物的温度为10℃。结果，平均处理速度为21.5克/分钟，且白细胞残存率为10-0.99克/分钟。
权利要求
1.一种去除白细胞用的过滤介质，它包括基体和纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维，并且所述超细纤维含量为低于50wt％且不低于0.1wt％，所述超细纤维的卷曲度为1.2或以上，和/或所述超细纤维形成圆度为1.7或以下的孔。
2.按照权利要求1的去除白细胞用的过滤介质，其中由超细纤维形成的孔的以圆表示的直径低于20微米且不低于1微米。
3.按照权利要求1的去除白细胞用的过滤介质，其中基体是由纤维直径低于30微米且不低于1微米并且纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的短纤维作为基材构成的纤维组合。
4.按照权利要求1的去除白细胞用的过滤介质，它包括具有分支结构的纤维，所述分支结构是通过把由短纤维和超细纤维构成的基材整合入本体内形成的。
5.按照权利要求1的去除白细胞用的过滤介质，其中基体是多孔膜或海绵状结构，其平均孔尺寸低于100微米且不低于1微米。
6.按照权利要求1的去除白细胞用的过滤介质，其中基体是由平均粒径低于300微米且不低于1微米的颗粒作为基材构成的颗粒组合。
7.一种去除白细胞用的过滤介质，它包括基体和超细纤维，所述超细纤维包括纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的原纤维，所述超细纤维的含量低于50wt％且不低于0.1wt％。
8.按照权利要求7的去除白细胞用的过滤介质，其中原纤维是由原纤化具有10或以上的原纤维指数的纤维得到的纤维。
9.按照权利要求7的去除白细胞用的过滤介质，其中原纤维是精制纤维素纤维。
10.按照权利要求7的去除白细胞用的过滤介质，其中原纤维是具有1.0％或以下的纤维长度的水溶胀度的纤维。
11.按照权利要求8-10中任意一项的去除白细胞用的过滤介质，其中原纤维具有1.2或以上的卷曲度。
12.按照权利要求8-10中任意一项的去除白细胞用的过滤介质，其中原纤维形成圆度为1.7或以下的孔。
13.按照权利要求12的去除白细胞用的过滤介质，其中由原纤维形成的孔的以圆表示的直径低于20微米且不低于1微米。
14.按照权利要求7的去除白细胞用的过滤介质，其中基体是由纤维直径低于30微米且不低于1微米的纤维作为基材构成的纤维组合。
15.按照权利要求14的去除白细胞用的过滤介质，其中基材是纤维长度为10毫米或以上的长纤维。
16.按照权利要求14的去除白细胞用的过滤介质，其中基材是纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的短纤维。
17.按照权利要求7的去除白细胞用的过滤介质，其中基体是多孔膜或海绵状结构，其平均孔尺寸低于100微米且不低于1微米。
18.按照权利要求7的去除白细胞用的过滤介质，其中基体是由平均粒径低于300微米且不低于1微米的颗粒作为基材构成的颗粒组合。
19.一种去除白细胞用的过滤介质，它包括含超细纤维即纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的纤维素微原纤的可裂膜纤维素的无纺织物。
20.按照权利要求19的去除白细胞用的过滤介质，其中纤维素微原纤的面积百分数低于50％且不低于1％，以整个纤维素纤维的面积为基准。
21.一种生产去除白细胞用的过滤介质的方法，它包括使基材预先与纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维混合，然后生产过滤介质，所述过滤介质所含的所述超细纤维含量为低于50wt％且不低于0.1wt％，所述超细纤维的卷曲度为1.2或以上，和/或所述超细纤维形成圆度为1.7或以下的孔。
22.按照权利要求21的生产方法，其中基材是纤维直径低于30微米且不低于1.0微米并且纤维长度低于10毫米且不低于0.1毫米的短纤维，并且所述基材和所述超细纤维预先混合并分散在分散介质中，然后造纸。
23.按照权利要求21的生产方法，其中所述过滤介质的主要成分是具有分支结构的纤维，所述分支结构是通过把由短纤维与超细纤维构成的基材在本体内整合得到的。
24.按照权利要求21的生产方法，其中基材是平均粒径低于300微米且不低于1.0微米的颗粒，而且所述基材和所述超细纤维在分散介质中预先分散，然后造纸。
25.按照权利要求21的生产方法，其中基材是一种能形成多孔膜或海绵状结构的聚合物溶液，而且过滤介质是在所述超细纤维分散在所述聚合物溶液中之后生产的。
26.一种生产去除白细胞用的过滤介质的方法，它包括使基材预先与纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的原纤维混合，或将所述原纤维的分散体在由基材制成的基体中造纸，并由此生产过滤介质，所述过滤介质中所含的所述原纤维的含量为低于50wt％且不低于0.1wt％。
27.一种生产去除白细胞用的过滤介质的方法，它包括将一部分构成可裂膜纤维素的无纺织物的可裂膜纤维素纤维原纤化以生产过滤介质，所述过滤介质由所得含有纤维素微原纤的可裂膜纤维素的无纺织物构成，所述微原纤的纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米。
28.一种生产去除白细胞用的过滤介质的方法，它包括使基材与可裂膜纤维混合，然后将可裂膜纤维分裂成纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维以生产过滤介质，所述过滤介质含有数量低于50wt％且不低于0.1wt％的所述超细纤维，所述超细纤维的卷曲度为1.2或以上，和/或所述超细纤维形成圆度为1.7或以下的孔。
29.按照权利要求28的生产方法，其中裂膜处理是用高压液体处理。
30.一种从含白细胞的流体中去除白细胞用的去除白细胞的过滤装置，所述过滤装置包括1)进口，2)包括至少一片按照权利要求1，7和19任意一项的过滤介质的过滤器，和3)出口。
31.一种从含白细胞的流体中去除白细胞的方法，包括使用一个包括1)进口，2)包括至少一片按照权利要求1，7和19任意一项的过滤介质的过滤器，和3)出口的装置，通过进口引入含白细胞的流体，以及经出口回收通过所述过滤器过滤得到的滤液。
全文摘要
一种去除白细胞用的过滤介质,它包括基体和纤维直径低于1.0微米且不低于0.01微米的超细纤维,其超细纤维含量为低于50wt%且不低于0.1wt%,超细纤维的卷曲度为1.2或以上,和/或超细纤维形成了圆度为1.7或以下的孔。
文档编号B01D39/00GK1261290SQ9880657
公开日2000年7月26日 申请日期1998年6月26日 优先权日1997年6月26日
发明者福田达也, 田中纯 申请人:旭医学株式会社