一种去除原料药中有机溶剂残留的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种去除原料药中有机溶剂残留的方法，特别涉及一种超临界二氧化碳(SCCO2)萃取与减压分离相结合去除原料药中有机溶剂残留的方法，属化学工程技术领域。
【背景技术】
[0002]药物中残存有机溶剂的毒性或致癌作用日益引起人们的重视，国内外医药管理部门纷纷要求加强对药物中有毒溶剂残留量的限制，并于1997年通过了国际协调大会(ICH)关于药品残留溶剂指导原则。因此，为保证药物产品的质量和用药安全，加强对原料药中溶剂残留的控制十分重要。
[0003]原料药是指供配制各种制剂使用的药物原料，包括合成药物与天然药物。原料药中的溶剂残留是指在其制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂，主要包括合成原料或反应和分离使用的溶剂，反应副产物以及由合成原料或反应和分离溶剂引入的溶剂。ICH根据毒性大小和对环境的危害程度将这些溶剂分成三类:已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂；无基因毒性但有动物致癌性的溶剂；对人体低毒的溶剂。虽然针对所用溶剂的差异，ICH制定的限量标准也各不相同，但是它们的残留量必须严格控制在规定的水平。
[0004]影响原料药中溶剂残留量的因素很多，包括采用的合成路线、分离纯化工艺和干燥方法等等。由于生产工艺的复杂性和传统干燥方法的局限，制药企业往往很难有效控制产品中的残留溶剂水平。因此，有必要发展一种高效去除原料药中有机溶剂残留的方法。
[0005]超临界二氧化碳(SCCO2)作为一种绿色溶剂，由于其传质速率快、萃取效率高、不会产生溶剂残留的优点，近年来被广泛应用在食品、香料、医药等领域，常用于天然产物中活性成分的提取分离。但是，应用超临界流体技术去除成品或半成品(食品及药品)中的有机溶剂的研究及报道却很少，迄今为止尚没有用该技术去除原料药中有机溶剂残留的相关专利和公开报道。
[0006]中国专利申请CNl523064A和CNl545914A公开了一种采用超临界二氧化碳萃取去除番茄油树脂中有机溶剂的方法，可去除番茄油树脂中的大部分有机溶剂，但是，由于番茄油树脂本身在超临界二氧化碳中的溶解度大，导致大量的番茄油树脂损失，使得其收率不高，不适于工业化生产。
【发明内容】
[0007]本发明提供了一种去除原料药中有机溶剂残留的方法，采用超临界二氧化碳萃取、减压分离与吸附分离技术相结合，高效去除原料药中有机溶剂残留，使其残留量符合限量标准，同时保持原料药的低损失，并实现二氧化碳的循环利用。
[0008]本发明所采用的去除原料药中有机溶剂残留的方法，包括以下步骤:
[0009](I)对置于萃取釜中的原料药进行超临界二氧化碳萃取，控制萃取温度35?80°C，压力10?40MPa，萃取过程分为二个阶段:第一阶段为静态萃取，萃取时间0.5?2小时；第二阶段为动态萃取，萃取时间0.5?6小时，动态萃取过程中每小时通入的超临界二氧化碳与所处理的原料药的重量比为0.5?30 ;萃取完成后，收集萃取釜中的物质，得到有机溶剂残留符合限量标准的原料药成品。
[0010](2)对步骤(I)的动态萃取过程中从萃取釜流出的溶解有萃取物的二氧化碳进行减压分离，减压分离的压力4?7MPa，分离温度25?45°C;分离完成后，收集分离釜中的析出物，对析出物进行浓缩、干燥，回收其中的原料药，装入步骤(I)中的萃取釜萃取套用。
[0011]所述的静态萃取为，将原料药粉末置入超临界萃取釜中，充入二氧化碳并控制在设定的温度和压力进行萃取。静态萃取过程中，原料药与超临界二氧化碳充分接触，原料药中的有机溶剂溶解于超临界二氧化碳，物系达到平衡状态，有助于提高萃取效率。
[0012]所述的动态萃取为，在设定的温度和压力条件下，通过流动的二氧化碳进行萃取。动态萃取过程中，超临界二氧化碳不断将溶解在其中的有机溶剂带走，同时，有机溶剂又不断溶解于超临界二氧化碳中达到新的平衡，有机溶剂被尽可能多地除去，所得原料药成品中有机溶剂符合限量标准。
[0013]所述的超临界二氧化碳萃取，萃取温度为35?80°C，压力为10?40MPa。在选定的该温度和压力条件下，所述的原料药中的残留有机溶剂有较强的挥发性，而且超临界二氧化碳的密度较大，可以使超临界二氧化碳对有机溶剂有足够高的溶解能力。所述的静态萃取的时间为0.5?2小时，动态萃取的时间为0.5?6小时，保证二氧化碳与原料药能够充分接触传质，使所述的有机溶剂尽可能多的溶解在超临界二氧化碳中。所述的动态萃取时临界二氧化碳流量为每小时通入的超临界二氧化碳与所处理的原料药的重量比为0.5?30，该流量下，超临界二氧化碳中有机溶剂的浓度低，传质推动力高，从而在最大程度上降低原料药中的有机溶剂残留量。
[0014]优选的技术方案是，采用吸附剂对所述的步骤(2)中减压分离后的二氧化碳进行吸附分离，压力4?7MPa，温度25?45°C，得到的二氧化碳通过压缩机压缩后循环至步骤(I)使用。所述的吸附剂优选为活性碳、硅胶或氧化铝。
[0015]所述的原料药优选为盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、丝裂霉素、富表甲氨基阿维菌素、依维菌素、美罗培南、氟脲苷、洛伐他汀、辛伐他汀、头孢拉定、甲氨蝶呤、酒石酸长春瑞滨或青蒿素。
[0016]所述的残留的有机溶剂优选为苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，
1-二氣乙烧、乙臆、氣苯、氣仿、环己烧、—■氣甲烧、—■氧杂环己烧、1,1,2- 二氣乙稀、1，2-—.甲氧基乙烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、环丁砜、1，2，3，4_四氢化萘、嘧啶、甲苯、甲酰胺、1，2_ 二氯乙烯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙烯基乙二醇、正己烷、甲醇、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、
2-丙醇、1-丁醇、2- 丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1- 丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯、1，1- 二乙氧基丙烷、1，1- 二甲氧基甲烷、2，2- 二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸或三氟乙酸。
[0017]本发明的方法的流程与原理说明如下:
[0018]将含有残留有机溶剂的原料药装入萃取釜中，并向釜中充入二氧化碳至一定的压力，控制温度使其转化为超临界状态。由于常用的挥发性有机溶剂在超临界二氧化碳中具有一定的溶解度，而且溶解于其中的不同溶剂之间还存在协同溶解作用，通过静态和动态萃取过程，超临界二氧化碳和原料药得到充分接触，可以使有机溶剂充分溶解到超临界二氧化碳中，从而达到比较彻底的去除有机溶剂残留的效果。萃取完成后收集萃取釜中的样品即得到符合限量标准的原料药成品。
[0019]从萃取釜中流出的超临界二氧化碳中溶解了萃取物(主要为有机溶剂，也可能还含有少量或微量的原料药)，进入减压分离釜后二氧化碳变为气态，其溶解能力大大下降，原先溶解在其中的萃取物部分地析出，二氧化碳得到初步净化。收集分离釜中的析出物，经过浓缩、干燥后得到回收的原料药，装入萃取釜继续萃取套用。因此，即使原料药在超临界二氧化碳中有一定的溶解度，被带出的少量原料药依然可以通过回收套用进入萃取釜中精制成为原料药成品的部分，不会造成原料药的损失，从而保持原料药成品的高收率。
[0020]从分离釜流出的二氧化碳中仍然溶解有极微量的萃取物(为极微量的有机溶剂)，将其通过装填了吸附剂的吸附柱，溶解在其中的萃取物被吸附在柱中，二氧化碳得到彻底净化，再通过压缩机将二氧化碳压缩后直接通入萃取釜，实现二氧化碳的循环利用。
[0021]本发明的有益效果为:
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