测试液体样品的方法、测试装置和多个测试装置的自动化系统的制作方法

专利名称：测试液体样品的方法、测试装置和多个测试装置的自动化系统的制作方法
测试液体样品的方法、测试装置和多个测试装置的自动化系统
本发明涉及一种测试液体样品的方法，特别是在对从病人得到的血液 类样品进行各种疾病或其它健康状态的测试的生物化学和临床化学领域 中测试液体样品的方法。本发明的进一步目的是用于实施本发明的方法的 测试装置，以及包括多个在不同位置上的测试装置的系统，以经由通信数 据传输网络进行集中自动化操作。
本发明的总体目标是提高化学、生物化学和临床实验测试的质量控制。
最频繁的测试类型称为体外诊断(IVD)。大多数IVD测试是对从病人的血 液样品得到的血清或血浆进行的。测试结果与同时( 同一天)从己知的对照 血清样品得到的值相比。目前所提供的对照值通常不是单一浓度，而是相 当宽的范围，反映了在仪器制造过程中、在对照血清的制备过程中的跟踪 能力方面，以及最终的病人测量的对照值方面积累的不确定性。目前，许 多因素促成了对照血清产品的不确定性。
与包括对照血清在内的任何血清相关的一般问题在于，无论是否暴露 于周围环境下，血清都是很好的微生物和霉菌培养基，从而使微生物和霉 菌快速生长并且损害血清。现有的装置级的实验室实践通过在敞开的对照 血清杯子和其它分析步骤之间的移液操作进行。对照血清瓶必须敞开，以 将其一部分转移作为对照样品。无论血清对照瓶是否对大气敞开，它都会 被微生物和真菌污染传播。另外，在血清组分本身中存在强大的化学效应 和反应性，使得浓度随时间改变。即使敞开的血清瓶被储存在冷冻机的2-8 。C中，它通常也具有l周的使用时间。如果血清瓶不是敞开的，则使用时 间为2个月。在-20度的冷冻状态下，未敞开的对照血清通常保存30个月。
延长对照血清的使用时间的经典方法是将它以干燥形式而非任何液 体水形式保存，由此适当的保存不成问题。当前最通常实践的是冷冻干燥 对照血清并且将它分成很多小部分，使得它可以在当天立即被使用。使用 者需要通过添加规定的少量水重新构成对照血清，并且仔细地将干血清溶 解成均匀的溶液。这种方法的缺陷在于使用者需要很精确地分配很少量的纯水，并且将内含物溶解为均匀的溶液。在制备中，存在许多在袖珍/微型 瓶中制备少量的对照血清中的制备和控制步骤。这些制备步骤被监控，并 且进行工艺控制，以检测总误差。终端用户在病人工作台的校准对找到在 很少量的复原过程中什么时候产生总误差没有太大意义。当最终的使用者
例如在床边检验(point-of-care test)中的实验室专业程度考虑是外行时，病 人的安全性当根据IVD测试的这种质量控制时受到危害。这是为什么越昂 贵的备用液体血清提供越高的质量，但是这需要专业的实验室管理的原 因。
原则上，对照血清产品旨在跟踪来自高水平参考实验室的值。为了精 确地测量所有数十成百的特定测试化合物的值，需要特殊的、冗长和如此 昂贵的对照方法和仪器，这些仅仅在少量参考实验室中可进行。质量跟踪 能力标准ISO 17511:2003描述了从在制备中经过了多个步骤的参考实验 室到在现场病人样品的最终校准的步骤。大约有10个步骤。每一个步骤 使得来自参考实验室值的跟踪能力增加了变化，从而标准偏差累计达到多 个百分比。从质量跟踪能力的观点来看，这是令人不满意的。IVD生产商 正在将昂贵的参考校准材料转移到他们的研究实验室，以用作用于校准制 造仪器和用于校准在制造中对照血清产物的标准。不同生产商的每一种分 析仪产生稍微不同的结果，即使在同一生产商的不同型号中也是如此。
为了防止对照值在仪器和生产商之间有偏差以致随时间推移而偏差 太大并且危害病人的安全性，已经成立了联合外部质量保证组织以监控实 验室之间的可重复性。质量组织每年给分析质量集团中的每一位参与者送 一次或两次相同的未知血清样品。质量组织统计归纳所有的测试结果，并 且向每一位参与者报告与具有同样的分析仪的其它所有人相比，他们的分 析仪的每一个离平均值有多远。不表明态度平均测试值对不对。仅仅告诉 其它实验室的平均值，以及标准偏差有多高。这样得到的要么很偏离其它 人或者在使用同样的分析仪型号的其它实验室之中的反馈可以历时一年。 在实践中，主治医师的责任是将实验室IVD数据与病人的临床症象进行比 较，而不是单独信任意外的实验室数据。意外的结果可能由始于从有缺陷 或错误的样品、校准误差或测试的作废试剂或分析仪偏移的许多假象来源 产生。意外的结果表明要再次测试，耽搁了病人的护理并且表明实验室服务效率低。这种不确定性的来源由测试质量的长的一系列(long chain)并且 劣化的跟踪能力所致，由此其它变化源的检测被差的跟踪能力和校准的可 变性所蒙蔽。
许多化学、生物化学和临床实验室测试使用这些灵敏的试剂和其它分 析步骤，使得分析仪和测试方法应当对已知的测试样品一天测试一次或多 次，这称为质量控制方法。质量的跟踪能力涉及使经由生产商制造和质量 控制方法的质量对照样品的精确度跟踪返回到采用参考方法的参考实验 室值。目前的质量程序假定了实验室环境和专门技术。目前的质量跟踪能 力的实践包括10个步骤，每一个步骤增加可变性，从而仅产生真实值的 范围。
液体试剂在12-18个月内的使用时间可通过例如JAS Diagnostics, Miami, Flodida以及在别处得到。用于其部分的试剂允许全自动化，并且 消除实验室管理试剂的需要。但是质量控制法规要求每天乃至每隔8小时 后一个对照样品，目前仅在实验室环境下采用实验室技术才能做到。在使 用自动化的效率可以真正提高之前，必须解决质量控制和跟踪能力的问 题，而不是需要专门技术。
本发明通过在没有专业的实验室技术的情况下，对实验室之外的现 场，即床边检验场所和其它的非实验室场所的测试装置中进行的IVD测试 的质量控制和质量跟踪能力进行改善和自动化，提供了所述问题的解决方 案。整体上，本发明的成果在于始终专业地和远距离地传送并且监控IVD
测试的质量和跟踪能力部分，使得使用者可以不是专业人员。在较低或无 需实验室技术的情况下确保高质量的病人测试数据是本发明的一个显著 优点。而且，本发明能够利用本发明的方法实时监控、调节并且控制在现 场的网络化分析仪的质量。本发明还能够跟踪并且调节对照材料的变化， 因此动态地监控跟踪能力，从而将校准的自动化使用时间延长数小时至数 月。
根据本发明的测试液体样品的方法采用包括液体量配室(dosing chamber)的测试装置，所述方法的特征在于
-设置至少一个封闭的校准剂液体包装件，所述校准剂液体包装件经由 可开启阔连接到量配室，-设置至少一个密闭的对照液体包装件，所述对照液体包装件经由可开 启阀连接到量配室，所述对照液体不同于校准剂液体，
-设置至少一个具有可开启阀的入口，用于至少一种液体试剂， -设置具有可开启阀的入口，用于待测试的液体样品，
-在独立的步骤进行分别在校准剂液体、对照液体和液体样品与至少一 种液体试剂之间的校准、对照和测试反应，
-每一步骤都包括打开相应的阀，以及将预定量的反应液体抽吸到量配 室以产生相应的反应，
-在反应之间清洗量配室，
-记录校准、对照和测试反应的结果，和
-通过比较所述结果获得液体样品的测试结果。
根据本发明的用于测试液体样品的测试装置的特征在于它包括液体 量配室，
-至少一个封闭的校准剂液体包装件，所述校准剂液体包装件经由可开
启阀连接到液体量配室，
-至少一个密闭的对照液体包装件，该对照液体包装件经由可开启阀连
接到液体量配室；
-至少一个可开启入口，用于至少一种液体试剂，
-可开启入口，其用于要待测试的液体样品；
-致动器，其用于在不同的步骤将所述校准剂液体、所述对照液体、所 述液体样品和/或所述至少一种液体试剂的量抽吸到液体量配室，以分别进 行校准、对照或测试反应，和
-用于记录和比较反应结果以获得测试结果的装置。 根据本发明的测试装置优选还包括至少一个封闭的液体试剂包装件， 其经由可开启阀连接至液体量配室。将液体试剂与校准剂液体、对照液体 或液体样品在量配室中组合，以分别进行校准、对照或测试反应。可以通 过致动器将液体抽吸到液体量配室，所述致动器装置可以是伸縮管、泵或 注射器。
而且，根据本发明的测试装置可以包括用于采用稀释液体填充液体量 配室的可开启和可关闭入口。根据本发明的测试装置还可以包括用于从液体量配室中抽吸稀释液体的可开启和可关闭的出口。在上述用于量配反应 所需液体的抽吸操作之前，量配室充满稀释液体。然后，通过从量配室抽 吸相应量的稀释液体进行反应性液体的量配。优选地，存在既用于填充又 用于抽吸目的的共用入口/出口。
作为一个实例，在测试装置中进行的校准反应可以包括下列顺序的步
骤
-设置封闭的校准剂液体包装件，所述校准剂液体包装件经由可开启阀 连接到测试装置的液体量配室；
-设置至少一个封闭的试剂液体包装件，所述试剂液体包装件经由可开 启阀连接到液体量配室；
-采用稀释液体填充液体量配室；
-通过打开相应的阀，将一定量的校准剂液体从包装件抽吸到液体量配
室，并且从液体量配室中抽吸相应量的稀释液体；
-通过打开相应的阀，将一定量的至少一种试剂液体从相应的包装件抽 吸到液体量配室，并且从液体量配室中抽吸相应量的稀释液体；
-在液体量配室中被组合的校准剂液体和至少一种试剂液体之间进行 反应；以及
-记录反应结果以用作与待测试的液体样品进行相应的参考。 如所述的，优选通过与其连接的致动器经由共用入口/出口进行填充和 抽吸步骤。
对照和测试反应可以以类似的方式进行，即在封闭的对照液体包装件 中的对照液体和从具有可关闭阀的入口供给的测试样品分别代替校准剂 液体来进行。
校准剂和对照液体包装件以及试剂包装件优选是随着从中抽吸液体 而容积减小的密闭的可压扁袋。这些袋描述于专利公布US 4,588,554中， 该专利公布通过引用结合在本说明书中。
当用于诊断目的时在本发明中所用的对照液体优选是血清。校准剂液 体可以是溶解于溶剂中的纯血清组分。
校准剂和对照液体优选在测试装置中用于其相应的目的之前被保存 在处于冷冻状态的袋中。测试装置可以配备有冷冻机以及用于选择性地解
10冻液体以将其抽吸到液体量配室的加热装置。
可以有经由可开启阀与量配室连接的独立的反应室或空间。将传感器安置在量配室或反应室或空间中以检测反应结果。
整个测试装置及其功能通常可以对应在出版物WO 02/061395 Al中所述的那些，该出版物通过引用结合在本说明书中。然而，该参考文献没有公开组合的校准和对照操作，而组合的校准和对照操作对于本发明是必不可少的。该参考文献的测试装置包括在图2中由标记IO所示的试剂袋，其对应本发明时还包括至少一个容纳校准剂液体的袋子和至少一个容纳对照液体的袋子。
根据本发明的包含多个如上所述的用于测试液体样品的测试装置的系统的特征在于每一个测试装置都被配置用于进行相同的测试反应；将测试装置布置在不同的位置并且各自经由数据传输通信连接至共用控制单元，所述共用控制单元通过经由所述通信传输的数据监控系统中的测试装置；与对照液体的反应在每一个测试装置中以预定的时间间隔进行以获得用于测试装置的各个对照值，确定所有测试装置的所述对照值的平均值，将各个对照值与所述平均值比较，以及仅仅核准参比值在所述平均值的允许偏差内的测试装置进行与待测试样品的反应。
根据本发明的包含多个如上所述的用于测试液体样品的测试装置的其它系统的特征在于每一个测试装置都被配置用于进行相同的测试反应；将测试装置布置在不同的位置并且各自经由数据传输通信连接至共用控制单元，所述共用控制单元通过经由所述通信传输的数据监控在系统中的测试装置；不时地(from time to time),所述测试系统的性能独立地通过保存在与测试装置中的普遍环境对应的环境下的对照和校准剂液体参比
样品的精确分析来评价，以评价和调节对校准剂和对照液体以及保存在测试装置中的试剂的时间影响。
优选地，根据本发明的系统同时包括如上所述的两组特征。g卩，系统的校准是在控制装置的指导下进行的，参比样品的分析是在共用实验室中进行的，而较短的时间间隔、每天乃至更频繁的对照是通过控制装置在自动化指导和监控下进行的。
在系统中，每一个测试装置都具有至少一种精确地己知的校准剂液体
ii和/或至少一种精确地已知的对照液体和至少一种测试试齐l」，所述测试试剂在每一个测试装置中均相同。优选地，在系统的每一个测试装置中，校准剂液体、对照液体和试剂是相同的，即，获自生产的同一批次。在这样的情况下，从各个测试装置接受的所有校准和对照结果是可比较的，并且可以计算它们中每一个的平均值以用于比较。
在测试装置中获得在平均值的允许偏差以外的参比值的情况下，可以根据控制装置的请求，将与对照液体的反应重复一次或多次，以排除随机误差的可能性，使得控制装置可以认可之前和后续的测试结果。
本发明的方法、使用该方法的测试装置以及包括所述测试装置的质量监控系统可以概括如下
1. 所述方法包括在不曾在功能上打开其包装件的情况下使用液体对照血清，并且当实际上以不打开的形式保存时不缩短其使用时间。
2. 实施本发明的基本装置在功能上相当于密封阀，所述密封阀将密封校准剂血清包装件连接至分析仪的液体处理部件，即量配室或反应室。
3. 该系统包括监控所述本发明的校准装置，即测试装置，并且校准经由网络在现场起着出于校准观点的实时工作的作用，并且确保即使随时间改变所用的对照血清的校准值时，也仅仅使用正确的值。
本发明消除了在测试病人样品中将对照血清和校准剂手动处理且暴露于周围气氛下的可变性影响和短的使用时间。在主要的液体处理中的长
使用时间的有效密封性(virtual unopenness)以及液压准确性和可靠性使得能够全自动化，使得全部装载有相同的、己知的高质量对照血清、校准剂和试剂的多个测试装置可以在共用控制单元下网络化，以自动共同监控质量数据。当检测到误差时，对照测试的重复读数自动进行以排除随机误差。如果重复的对照不能解决检测到的问题，则使用稳定的校准剂自动进行相同的测试。如果结果与之前相同，则对照血清是坏的。如果测试结果变化并且对照血清测试按比例地变化，则对照血清是好的，而测试试剂是坏的。而且，共用控制单元的自动化共同监控允许以来自多个测试装置的测试数据的平均标准误差的形式自动、实时、高精度地评价对照血清和试剂的真正稳定性或漂移。来自多个测试装置的测量平均值的高精度允许更可靠的测试，而非提供短期、名义上稳定的具有给定的宽误差容限的对照或校准剂。总之，本发明的主要的成本和质量优点在于消除了误差、时间延误和与手动实验室工作相关的成本，并且来自多个测试装置的实时质量相关的数据的统计可靠性提供优良的质量可靠性。
本发明的优选实施方案的各个方面和步骤的更详细说明是
1. 以高的精度水平校准大量的对照血清
2. 将血清封装在密闭、无空气、可压扁包装件，例如在美国专利
4，588，554中所述的包装件中，使得可以在没有任何东西进入包装件的情况
下取出液体，并且冷冻包装件以进行更长期的储存。此外，在填充、移除空气或氧气中的无菌过滤将降低损坏。
3. 将一个或多个冷冻的对照血清包装件安装到测试装置中以占据系统的其余部分的容量和使用时间。包装件之一被自动融化，并且有利地，可以以密闭方式进行容量的自动分析或者直至截止日期为止都是为打开的。其它包装件被保持为冷冻形式。
4. 校准装置包括连接密封的对照血清包装件和液体量配系统的功能密封阀。功能上密封是指什么都不能进入密闭的校准剂包装件中，只有向外的流动方向。在技术上，它可以以许多方式得到保证。单向阀防止回流和进入。如果有的话，来自对照包装件的正压位差确保泄漏。例如，如在HPLC中所用的或如授权前公布US 20040115829 (对应WO 02/06395 Al)中所述，封闭的液压取样将提供比敞开的液体表面之间的移液操作高得多的精度。优点在于对照血清包装件在功能上是未打开的，并且这样将保持其目前的2个月使用时间，使用下述系统延长可以延迟使用时间。可以将多个冷冻的包装件安装在测试装置中，其具有连接、冷冻并且解冻以保持真正长的未达到操作的自动化装置。因为液体储存温度是关键的，因此监控其温度稳定性，并且收集其历程以进行监控。这允许全自动化分析仪"Black-Boxes"(BB)被实验室以外的外行使用。
5. 还可以对安装有校准装置的BB-分析仪提供(因特网)网络连接以中央监控所有的校准结果值，这通常在每一天的最安静的第一时间内进行的。如果在任何测试装置内的任何测试的任一个校准结果值都在适当的值以外，则在工作偏移之前可以在中央关闭或适当地标记的在测试装置中的测试开始。误差是来自校准剂液体、来自试剂还是来自仪器硬件或者来自
13软件是无关紧要的。来自测试装置的较大池的统计实时信息提供良好的统 计工具，以通过数据库在现场自动处理个别的异常情况。
6. 在另外的良好液体中，对照血清的一些组分可能随时间丧失活性， 而另一些组分可能从被约束向活性状态增加。为了延长在现场的测试装置 中的对照血清批次的使用时间，在与在现场操作的校准剂装置同样精确的 冷冻条件下，对所述批次的这些和其它可能的小变化仔细地进行中央监 控。未调整的对照值随时间的任何小而系统的变化导致错误的校准。然后 中央监控对照值自动地更新在现场用于所关心的试验和批次的校准剂值。 校准剂的使用寿命将被延长，可能甚至极大地延长。
7. 当测试的校准剂结果值在于被确保的方式，并且在现场的测试装置 提供在适当范围以外的校准剂值，即"错误"值时，它表示试剂没有适当地 起作用，原因是电子和其它测量步骤在内部被控制并且报告OK。如果不 是的话，则测试装置在现场被自动替换。以这种方式，测试装置的整个网 络被成功地监控、经由网络通过重调提供服务，或者在没有用户参与的情 况下被替换。
参考附图更详细地描述根据本发明的测试装置，在附图中

图1显示了可用于本发明的可压扁袋子形式的液体包装件； 图2显示了根据本发明的测试装置的实施方案； 图3显示了根据本发明的另一种测试装置；和 图4显示了根据本发明的再另一种测试装置。
本发明涉及在临床化学中的测试系统，其进行来自病人的液体样品例 如血液样品的诊断测试。该系统由中央控制单元组成，所述中央控制单元 优选与相对控制装置遥远的多个测试装置进行无线远程通信上的沟通。在 系统中用作远程终端的测试装置在中央控制单元的控制和监视下进行实 际的测试。
在图1中，作为一个实例，描述了一种袋子形式的可压扁的密封液体 包装件l，所述液体是校准剂液体、对照液体或试剂。对照液体例如是血 清，并且校准剂液体是血清的反应性组分。其它可压扁的充分密封的袋子 在市场上存在。这样的袋子可以由在外面的具有聚酯的两个夹层箔、中间的铝箔和内部的聚乙烯组成。沿着线2将两个夹层箔热密封，从而接合了 内部的聚乙烯层。热密封性连接管3使袋子1的内含物和液体处理系统连
接。包装件1的顶部具有用于悬挂已填充袋的开口 4，使得具有朝向管3 并且朝向位于下面的测试装置的液体处理系统的压位差。可以在通过管3
充满对照血清之前，对袋子进行杀菌并且抽真空，并且在注入之后，密闭 以储存并且在长期储存前进行冷冻。
图2显示了提供到冷冻的校准剂和对照液体的密封路径的测试装置。
所示的装置仅包括液体处理部分。测试装置的其余部分，例如电子仪器、 检测、结果计算可以与半自动化分析仪，即检验科中的最普通分析仪中的
这些相同。处理液体的部分是很简单的。它具有可用阀6和7封闭的细长 通道形式的液体量配室5。在其上面是容纳许多液体包装件1的冷冻液体 储存室。在储存器8中有至少一个校准剂液体包装件；在储存器9中有至 少一个对照液体包装件，该对照液体包装件具有至少2个月使用寿命的冷 却液体；并且在储存器10中有多个被保存至多两年的试剂包装件，以及 在储存器10中有类似地包装的用于测试所需的其它液体物种。储存器9 包括保持一种对照液体例如血清的配置、处于冷冻机温度的袋子和处于深 冷冻机温度的其它袋子，这些袋子在工作袋的时间或者容量届满时具有可 程序化、可寻址的解冻。液体量配室5的联机访问(onlineaccess)通过通常 密闭的阀11进行。阀12提供到作为高精度液体分配器的致动器的通道， 从而将纯水液压填充到介于阀6和7之间的室5。当没有空气存在时，可 以将试剂和对照血清以1纳升的可重复性的很高精度汲取到稀释剂中。将 用于被测试的液体样品的入口导管14经由阀lr连接到量配室5，该阀ir 与另一个阀11起一样的作用。显然当试剂和校准剂以及对照液体被装入 封闭的测试装置中时，可以自动开始校准和对照，而没有任何手动或者按 程序化，例如l天l次或者远程进行局部操作。也可以使用提供高精度以 及另外适用于分析工作的任何其它阀系统。当一年可以一次或两次装填确 定分析质量的所有关键液体时，它可以通过专业分析仪服务工程师良好地 进行，通常每年访问两次。当在所述测试装置中的液体精度高达实验室分 析仪中的液体精度的20倍时，可以使根据本发明的测试装置的消耗量和 尺寸相应地变小。具有校准和对照装置的测试装置可以是便携式或者可运输的，由此可以由专家在中央进行每年1次或2次的服务。当到服务站的 旅途的液体管理由分析人员维护，以及由数据库和由专业人员进行远程监
控质量时，占全部IVD成本的4/5的实验室是多余的。
在图3中，本发明被用于典型的临床分析仪，其中仅仅示意性地显示 了测试装置的相关部件。分析在整体或独立的反应/测量池13中进行，在 此将校准剂和对照液体以及测试样品分别与试剂一起分配剂量，之后混 合、保温和测量。来自阀7的出口导管形成了分配探针15以精确地将所 测量的对照或校准剂液体释放到测量池13。校准剂或对照液体被阀阵列 11内的适当阀选择，所述阀阵列11与密封的测试材料储存器8-10连接。 为了精确地量配，出口阀7是封闭的，并且例如在压力反馈控制室5中的 剂量的情况下，抽吸致动器16，例如所示的注射器或蠕动泵，然后立即关 闭阀阵列ll中的开启的阀。样品入口导管14和阀ll'像任一个阀11 一
样向量配室5打开。阀18提供与用作稀释剂并且用于清洗的水的连接， 以填充注射器16。在需要时使阀17朝空气打开以获得(pick)空气缓冲器。 作为系统液体的水被用于传递致动器16的体积变化。空气缓冲器典型地 位于系统水和对照/校准剂剂量或者来自导管14的样品剂量之间。如果将 量配室5液压填充至出口阀7，获得了在量配中的最高精度，然而随后必
须将相当大量的水稀释剂与校准剂或对照液体或测试样品一起分配，原因 是没有空气缓冲器边界液体以层流的形式在彼此内部"压縮(telesc叩e)"。液 体材料储存器8-10还可以容纳试剂，但是在实验室分析仪中更典型的是 通过使用更大的分配器，将构成测试体积的大部分并且即使在向大气敞开 时通常也长时间保存的试剂独立地分配到量配室5，或者分配到随后构成 量配空间的测量池13。然后，可以选择体积更小并且精度更高的致动器 16。当量配令人满意地进行时，阀7打开并且将液体剂量向上推或采用空 气缓冲器将液体剂量向上推。为了更高的精度，还可以将部分已知量的水 量配到测量池13中，以携带空气缓冲器所留下的液膜。将存在于材料储 存器8-10中的任何试剂与校准剂或者对照液体一起或者与测试样品一起 量配。
当对照和校准剂液体包装件不向大气敞开并且来自量配操作的压力 反馈是可行的封闭系统中进行量配时，实现了本发明的优点，即，与在敞开容器中的量配相反的是，在污染和没有反馈的情况下，量配操作是"盲
目的(blind)"。因此精确测定的对照液体例如对照血清在板上(on-board)长 期保存，因此完全避免了使用对照血清情况下的手动、可变性增加的实验 室工作。基于长期保存的对照材料的封闭、反馈控制的精确分配的自动化 分析允许很多根据本发明的测试装置的对照值的远程、网络化的共同监 控。数据库分析提供对照材料以及试剂的实际实时使用值的高精度信息， 而不相信和接受对照血清的生产商在义务标记中提供的额定短期稳定值。 图4显示了测试装置的液体处理部件，所述测试装置通过进行测试反 应，并且通过检测反应的最终结果进行液体医疗试样例如取自病人的血液 样品的诊断测试。测试装置还进行必需的校准和对照反应，并且以类似的 方式检测结果。测试装置包括细长的管状量配室5，构成样品入口的针状 抽吸导管14经由阀lr与所述管状量配室5连接。另外，量配室5经由阀 11与储存液体储存器8-10中的多个液体包装件1连接，储存器8用于至 少一种校准剂液体，储存器9用于至少一种对照液体，并且储存器10用 于试剂。在使用测试装置进行的测试反应以及校准和对照反应中所需的试 剂被储存在储存器10的试剂袋中。测试装置配置有冷却器(未显示)，其 用于使在其相应的储存器8-10中的校准剂液体、对照液体和试剂包装件的 至少一部分保持冷冻；以及在反应需要液体时用于选择性解冻包装件的装
置。进料管i4和与各个液体包装件的连接配备有开/关阀ii、 ir，另外，
量配室5由开/关阀7、 19、 20限定。因此，所述这些阀决定量配室5的体 积。为了稀释待测试的样品和测试所需的试剂，测试装置使用水作为介质， 为此目的，将装置经由配备有阀22的管21连接到总水管。将水从管21 供给至作为致动器的往复式伸缩管16，所述往复式伸縮管16经由配备有 阀20、 24的导管23与量配室5连通。将测试装置设计为利用由伸缩管16 产生的抽吸和排出运动控制在该装置的所有部分中的液体传输。
配备有阀26的空气导管25连接至在量配室5和伸縮管16之间的所 述导管23。这允许利用空气作为用于将液体从测试装置的一个部分传输至 另一个部分的缓冲器。导管23另外配备有作为传感器的压力传感器27， 从而允许在装置的不同部分中监控利用伸縮管16所产生的液体运动。传
17感器27检测液体随着在导管系统中的压力变化的每次开始、到达阀位置 以及停止。
在与伸縮管16以及与水和空气入口21、 25相反的一端，量配室5止 于阀7，从该阀7，导管28延续至保温空间29和检测空间30，所述检测 空间30由测试装置中的测量过滤槽形成。相邻的保温空间29利用开/关阀 31与导管28隔开，并且可以将反应混合物保存并且保存时间为在调节的 反应温度下的其余反应(rest reaction)所需的时间，所述反应混合物在量配 室5中形成，并且由在这些中的被测试的样品、 一种或多种试剂和作为介 质的水组成。为了混合量配室5中的相关液体，导管28包括作为混合室 的膨胀部32。在保温空间29之间的成排连接后面是导管28中的开/关阀 33，开/关阀33后面是测量过滤槽30，其配备有光源34和检测器35。出 口导管36从测量过滤槽30延续，以从测试装置排出用于测试的液体。
在测试之间，用于量配、校准、对照、测试反应和结果检测的测试装 置的部件必须是清洁的，为此目的，这一区域(block)配备有洗漆剂液体入 口 37，所述洗涤剂液体入口 37连接至量配室5，并且利用阀7与其隔开。 可以将洗涤剂液体从该区域排出到始于测量过滤槽30的出口导管36。
在使用测试装置进行的测试的初始情形下，将液体处理部件清洁并且 干燥，并且将限定量配室5的阀7、 11和19封闭。装置的使用者将作为 样品入口的针状抽吸导管14连接至被测试的样品，并且开始进行处理。 然后伸縮管16将导管14中的样品一路抽吸到阀ll'，然后关闭阀ir。
接着，伸缩管16采用从水管21供给的作为介质的水进行量配室5的 填充。打开量配室5后面的阀7，并且伸缩管16推动水经由导管23进入 量配室，直至水抵达开启的阀7。进入阀间隙的水需要小的压力变化，这 是由压力传感器27记录的，此时自动装置关闭阀7。当填充开始时，空气 和洗涤剂液体入口 25、 37的阀26和19也是打开的，使得被伸縮管16 推动的水一路填充这些管直至阀，并且压力传感器27使得在填充时关闭 阀。由于这些操作，量配室5液压充满了水。
在后面的样品量配阶段，打开样品入口 14的阀ir，并且伸縮管16 从量配室5中抽吸水，以将等于排出抽吸的样品量从入口 14抽吸到量配 室。当关闭入口 14的阀ll'时，这种样品量配阶段结束。为了校准，通过打开相应的阀ll，借助于伸縮管16将校准剂液体量 抽吸到液体量配室5，然后关闭阀，从而类似地，将校准剂液体从储存器 8内的液体包装件中抽吸。为了对照，通过阀打开、抽吸和阀关闭步骤，
同样将对照液体量从储存器9内的液体包装件中抽吸至液体量配室5。然
后以与样品测试(将在下面详细描述)相同的方式进行校准和对照反应。
接着，将在测试中所需的一种或多种试剂相应地量配到量配室5中。 将关闭容纳有所选择试剂的储存器10中的包装件的阀11打开，并且伸縮 管16从量配室5中抽吸水，以将等于排出抽吸的水量抽吸到量配室，之 后关闭阀11。如果需要多于一种的试剂，则不同试剂的量配是采用上述操 作逐个进行的。作为结果，使经量配的样品和试剂相继进入细长的管状量 配室5中，而在该阶段不充分混合液体。当量配结束时，关闭面向伸缩管 的量配室5的阀20，并且通过被伸縮管16吸取的水清洗导管23。
下面的测试阶段包括混合经量配的液体，以及样品和一种或多种试剂 的相互反应。为此，打开量配室5后面的阀7，以及与所选择的保温空间 29连接的阀31，并且采用伸缩管将量配的液体从室5排出到混合室32， 与此同时，打开入口 25的阀26以利用空气作为用于由伸縮管产生的液体 传输的缓冲器。利用由伸縮管产生的往复运动将液体在室32中混合，并 且利用伸縮管将混合液体的一部分进一步排出到测量过滤槽30以测定测 量的初始值。在进行测试反应所需的时间内，利用伸缩管将液体的主要部 分推动至保温空间29。在进行反应的同时，使用从管37供给的洗涤剂液 体清洗测量过滤槽30，通过从管25供给的空气，推动所述洗涤剂穿过量 配室5和混合室32直至测量过滤槽，进一步至出口导管36。在反应后， 将反应混合物从保温空间29抽吸至在量配空间和测量过滤槽之间的导管 28，并且排出至过滤槽30以进行最终测量。在测量之后，通过空气将反 应混合物排出至出口导管36内。
在测试之后从测试装置移除反应混合物可以统一到测试之间清洗装 置的操作中。将洗涤剂液体从管37供给，并且通过采用从管25引导的空 气的伸縮管16驱动通过量配室5、混合室32和测量过滤槽30，直至出口 导管36。空气在所述室和导管的中心流动，并且很少量的水对于沿着空间 的壁和膜以空气驱动膜的形式清洗是足够的。通过打开阀ir清洗样品入口 14，使得被伸縮管推动的空气驱动洗涤剂液体穿过入口 14，从液体测 试装置出来。
上述所有液体处理操作在测试装置的自动控制下进行，该测试装置除
所述入口 14、 21、 25和37之外与环境隔绝。所述结果可以以自动数据传 输形式传输，以在中央控制单元中被处理。
在上述测试装置中，由于伸縮管16的重复精确的运动，所有剂量是 液压的精确剂量,.该剂量是通过压力传感器27来保证的。在试剂袋中所 容纳的试剂是浓缩的储存溶液，中央控制单元被连续通知试剂的剩余量。 当清洗时，试剂和其它液体袋子压扁，而无需置换空气，并且它们的未污 染的保存是以封闭区域的形式被保证的。通过自动化，它可以连续保证在 打开阀11的同时由伸缩管16产生的真空持续占优势，使得仅仅允许液体 从袋子流出到量配空间中，而不是在相反方向上。
包括多个如上所述的测试装置的系统构成网络，其中各个测试装置都 通过中央控制单元连接。每一个测试装置在储存器中储存相同的校准剂和 对照液体以及相同的试剂。当在现场的测试装置的数量大时，获得了通过 以降低的生产成本大批量制备各种液体和试剂的优点。而且，液体和试剂 是相同的，可以比较来自各个装置的结果，并且控制装置计算从测试装置 接受的校准和对照反应的结果的平均值。以这样的方式，可以瞬间认出来 自任何测试装置的结果中的任何误差或异常，并且可以采取必要的措施， 例如重复对照反应以检测误差的来源或者关闭不运转的有故障测试装置。
通常，校准反应只需要偶尔在测试装置中进行，特别是在使用新批次 的各种液体。相反，不时地需要对照反应，有利地，在对病人样品测试之 前的每个早晨乃至每隔例如8小时开始进行。每次将对照反应的结果与系 统中的所有测试装置的平均值比较，以确保装置状况良好并且可以用于测 试。
在检测或者怀疑各个测试装置中的误差的情况下，在该装置中进行校 准和对照反应。如果这两种反应的结果相同，则表明试剂被损坏，而如果 结果是相同的，则表明对照液体被损坏。所有这些反应在测试装置中在控 制装置的监视下自动进行，并且手动进行的唯一纠正措施是替换有故障的 液体包装件。
20对于本领域技术人员，显而易见的是本发明的实施方案不限于上面详 细描述的实施例，而可以在后附权利要求的范围内变化。
权利要求
1. 一种在包括液体量配室的测试装置中测试液体样品的方法，其特征在于-设置至少一个封闭的校准剂液体包装件，所述校准剂液体包装件经由可开启阀连接到所述量配室，-设置至少一个密闭的对照液体包装件，所述对照液体包装件经由可开启阀连接到所述量配室，所述对照液体不同于所述校准剂液体，-设置至少一个具有可开启阀的入口，用于至少一种液体试剂，-设置具有可开启阀的入口，用于待测试的所述液体样品，-在独立的步骤，进行在所述校准剂液体、所述对照液体和所述液体样品分别与至少一种液体试剂之间的校准、对照和测试反应，-每一步骤都包括打开相应的阀，以及将预定量的反应液体抽吸到所述量配室中，以产生相应的反应，-在所述反应之间清洗所述量配室，-记录所述校准、对照和测试反应的结果，和-通过比较所述结果获得所述液体样品的测试结果。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中设置有至少一个封闭的液体试剂 包装件，所述液体试剂包装件经由具有可开启阀的入口连接到所述量配 室。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述抽吸操作之前的每个 步骤，都使所述量配室充满稀释液体。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中通过从所述量配室抽吸相应量的 稀释液体进行所述抽吸操作。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中用稀释液体充满所述液体量配室 并且从所述液体量配室中抽吸稀释液体通过共用入口/出口连接进行。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述填充和抽吸操作采用作用于 所述入口/出口连接的致动器进行。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述致动器是伸縮管、泵或注射器o
8. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中具有经由可开启阀与 所述量配室连接的反应室，所述阀是开启的，并且被抽吸到所述量配室的 所述反应液体被分别传输到所述反应室中。
9. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述校准剂液体包装 件是随着从中抽吸液体而容积减小的密封的可压扁袋。
10. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述对照液体包装 件是随着从中抽吸液体而容积减小的密闭的可压扁袋。
11. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种试剂 包装件是随着从中抽吸液体而容积减小的密封的可压扁袋。
12. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中将所述对照液体以冷冻状态保存并且在其被抽吸到所述量配室之前进行解冻。
13. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中将所述校准剂液体以冷冻状态保存并且在其被抽吸到所述量配室之前进行解冻。
14. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述对照液体是血 清，并且所述被测试的液体样品是血液类。
15. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中将校准剂和/或对照 液体的参比样品保存在与所述测试装置中的普遍环境对应的环境下，并且 不时地进行分析，以评价所述测试装置中存储的校准剂和/或对照液体的状 态。
16. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中在将新的校准剂或 对照液体或试剂包装件安装在所述测试装置中时，进行所述校准反应。
17. 根据在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述对照反应是以 有规律的时间间隔，优选至少每天进行的。
18. —种用于测试液体样品的测试装置，所述测试装置的特征在于它 包括-液体量配室，-至少一个封闭的校准剂液体包装件，所述校准剂液体包装件经由可 开启阀连接到所述液体量配室，-至少一个密闭的对照液体包装件，所述对照液体包装件经由可开启 阀连接到所述液体量配室，-至少一个可开启入口，所述入口用于至少一种液体试剂， -可开启入口，所述入口用于待测试的液体样品，-致动器，所述致动器用于在不同的步骤中将一定量的所述校准剂液 体、所述对照液体、所述液体样品和/或所述至少一种液体试剂抽吸到所述 液体量配室，以分别进行校准、对照和测试反应，和-用于记录和比较所述反应的结果以获得测试结果的装置。
19. 根据权利要求18所述的测试装置，所述测试装置的特征在于它包 括至少一个封闭的液体试剂包装件，所述液体试剂包装件经由具有可开启 阀的入口连接到所述液体量配室，以在所述量配室中将至少一种液体试剂 分别与所述校准剂液体、所述对照液体和所述液体样品进行组合。
20. 根据权利要求18或19所述的测试装置，所述测试装置的特征在 于它还包括用于采用稀释液体充满所述液体量配室的可开启和可关闭入 □。
21. 根据权利要求20所述的测试装置，所述测试装置的特征在于它还 包括用于从所述液体量配室抽吸稀释液体的可开启和可关闭出口。
22. 根据权利要求21所述的测试装置，其中具有共用入口/出口连接， 所述共用入口/出口连接用于将稀释液体充满所述液体量配室，并且从所述 液体量配室中抽吸所述稀释液体。
23. 根据权利要求22所述的测试装置，其中所述致动器作用于进行所 述填充和抽吸操作用的所述入口/出口连接。
24. 根据权利要求23所述的测试装置，其中所述致动器是伸縮管、泵 或注射器。
25. 根据权利要求18-24中任一项所述的测试装置，其中具有经由可 开启阀与所述量配室连接的反应室。
26. 根据权利要求18-25中任一项所述的测试装置，其中所述对照液 体包装件是随着从中抽吸液体而容积减小的密闭的可压扁袋。
27. 根据权利要求18-26中任一项所述的测试装置，其中所述校准剂 和液体试剂的包装件是随着从中抽吸液体而容积减小的密封的可压扁袋。
28. 根据权利要求18-27中任一项所述的测试装置，其中具有用于以冷 冻状态保存校准剂和对照液体的冷冻机，以及用于将所选择的校准剂或对 照液体在其被抽吸到所述液体量配室之前解冻的加热装置。
29. 根据权利要求18-28中任一项所述的测试装置，其中所述校准剂 液体是溶解于溶剂中的纯血清组分。
30. 根据权利要求18-29中任一项所述的测试装置，其中所述对照液 体是血清。
31. —种系统，所述系统包括多个根据权利要求18-30中任一项所述 的用于测试液体样品的测试装置，所述系统的特征在于每一个测试装置 都被装备用于进行相同的测试反应；所述测试装置被布置在不同位置并且 各自经由数据传输通信连接至共用控制单元，所述共用控制单元通过经由 所述通信传输的数据监控所述系统中的所述测试装置；与所述对照液体的 反应在每一个测试装置中以预定的时间间隔进行以获得用于所述测试装 置的各个对照值，确定所有测试装置的所述对照值的平均值，将各个对照 值与所述平均值比较，以及仅仅核准参比值在所述平均值的允许偏差内的 测试装置进行与待测试样品的反应。
32. 根据权利要求31所述的系统，其中对照值在所述平均值的允许偏 差以外的测试装置中，根据控制装置的请求，将与所述对照液体的反应重 复一次或多次，以排除随机误差的可能性。
33. 根据权利要求31或32所述的系统，其中至少每天进行与所述对 照液体的所述反应以接受日检结果。
34. —种系统，所述系统包括多个根据权利要求18-30中任一项所述 的用于测试液体样品的测试装置，所述系统的特征在于每一个测试装置 都被装配用于进行相同的测试反应；所述测试装置被布置在不同位置并且 各自经由数据传输通信连接至共用控制单元，所述共用控制单元通过经由 所述通信传输的数据监控所述系统中的所述测试装置；所述测试系统的性 能不时地独立通过保存在与所述测试装置中的普遍环境对应的环境下的 对照和校准剂液体参比样品的精确分析进行评价，以评价并且调节对校准 剂和对照液体以及保存在所述测试装置中的试剂的时间影响。
全文摘要
本发明涉及一种测试液体样品的方法、测试装置和多个测试装置的自动化系统。具体目的是用于大规模测试病人血液样品的系统，所述系统包括在不同位置并且连接至的共用控制单元的多个测试装置。在各个测试装置中，有液体量配室(5)、密闭的校准剂和对照液体包装件(8，9)、封闭的液体试剂包装件(10)、液体样品入口(14)和用于量配和混合反应组分的致动器(16)，以及用于记录来自反应的结果的装置。所述测试装置可以在控制装置的监视下自动进行校准、对照和测试反应。所述系统可以在每一个所述的测试装置中使用相同的被包装的液体，从而能够计算对照结果的平均值，并且通过将各个结果与平均值比较，由在允许偏差以外的结果检测到故障。
文档编号G01N1/38GK101505873SQ200680055673
公开日2009年8月12日 申请日期2006年8月24日 优先权日2005年8月24日
发明者尼洛·卡尔蒂宁 申请人:泰利化学公司