专利名称：自动分析装置及分析方法
技术领域：
本发明涉及进行血液、尿等生物体样品的定性、定量分析的自动分析装置及分析方法，特别涉及具备对测定值的时间变化进行测定的机构的自动分析装置及分析方法。
背景技术：
临床检查用的自动分析装置通过分注一定量的试样和试剂，进行搅拌使其反应。 通过在一定时间内测定反应液的吸光度，基于测定结果来求出测定对象物质的浓度、活性值等。在临床检查用的分析中，除了分析装置以外，还需要每个分析项目的试剂、用于校正试剂的标准液、为了检查分析中的装置以及试剂状态而测定的精度管理试样等。组合这些除了装置以外的因素来得到最终分析性能。作为直接影响分析性能的装置内部的因素，可举出例如采样机构、试剂分注机构、 搅拌机构、光学系统、反应容器、恒温槽等。另外，作为除了自动分析装置等装置以外的因素，可举出试剂、试样、对照样本的液性等。日常使用自动分析装置时，需要确认这些因素，判断可否正常进行临床检查。因素的确认例如按照下述方式来实施。(1)使用标准液的校准对各项目的每个试剂瓶实施校正。测定空白液和标准液，决定原点，算出每单位浓度的吸光度，算出换算系数(以下简称K因子)。通常，临床检查技师确认吸光度的大小、K 因子的随时间变动，从而判断校准结果是否良好。(2)精度管理在校准后测定浓度已知的精度管理试样，确认与标准值之差。另外，在对患者样本的测定中，每隔一定时间定期测定精度管理试样，确认与允许值之间的偏差。超出允许值时，则视为试剂、装置任一者发生了问题，进行检查。日常检查时的数据的确认使用反应过程数据来进行确认。终点法测定时的以往的数据异常的检测方法中，有前区检查(prozone check)。在IgA(免疫球蛋白A)、CRP(C反应性蛋白)等使用了免疫比浊法的试剂中，由于试剂组成成分的盐浓度的影响，蛋白质有时作为沉淀物而析出。由于该沉淀物，反应过程有时会波动，从而实际上在反应时间的后半部分出现的情况多。在浓度计算所使用的测光点部分发生该波动时，无法正确得到测定值。 作为检查其的方法，有抗体再添加法和反应速度比法，任一方法在超过由参数所指定的界限值时均会警报提醒。另外，作为利用反应过程数据(吸光度的时序数据)来判定有无异常的方法，例如专利文献1、专利文献2中公开的方法是公知的。专利文献1的方法中，预先使用化学反应模型，生成标准时序数据并存储好，将试样的反应过程数据与标准时序数据进行比较，偏离大的情况下判定为异常。专利文献2的方法中，利用预先存储的函数对吸光度变化进行近似，由进行了近似的利用函数计算的吸光度变化与实际测定的吸光度之间偏离的大小来判定异常。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2004-347385号公报专利文献2 日本特开2006-337125号公报
发明内容
发明要解决的课题近年来，由于自动分析装置性能的提高，即便是使用微量的试样、试剂也能够在各种项目中高精度地进行分析。另一方面，有时会由于装置各部分的微小异常、样本和/或试剂的微妙品质变化等而导致不能精确地进行分析。临床检查用的自动分析装置以一定间隔测定使试样与试剂反应后的溶液的吸光度，根据其时序吸光度来测定吸光度变化率、最终吸光度。由这些数据算出测定对象物质的浓度、酶的活性值。在反应过程的监测中，自动分析装置实施采样、试剂分注、搅拌，在这些过程中包含多个误差要素。尤其是迄今为止由于不能定量地评价搅拌的有无和程度，没有判断标准，所以再现性的好坏、有无重大错误(测定值不连续等，明显存在某种不良状况的情况明显的测定值)等评价处于不明确的状况。 另外，对于由试剂探头的洗涤水造成的稀释试剂或者使用者误将其他溶液混入试剂中的情况等对反应造成直接影响的要素，对于使用者而言，需要由自动分析装置检测异常，促使进行再次检查、装置的检修。作为自动分析装置的使用者的检查技师很难在日常的检查业务中目测检查全部反应过程，其中特别是在测定值处于正常值范围内的情况下，容易忽略反应异常，可能会产生精确性低的结果。专利文献1中公开了下述式作为化学反应模型。其中，t表示时刻，χ表示吸光度， A0、Al、k是参数。χ (t) = A0+Alexp (_kt)...(数 1)另外，专利文献2中，作为对吸光度变化进行近似的函数，除了(数1)以外，还公开了下述式。其中，t表示时刻，χ表示吸光度，A、B、k是参数。χ = -kt+B...(数 2)x = A/ (1+kt) +B · · ·(数 3)但是，根据测定项目和试剂的组合，有时测定的吸光度的时间变化无法通过上述 (数1) (数幻的函数而精度良好地进行近似，从而存在无法正确检测出异常这样的问题。将利用(数1)对生化检查所具有的项目(TG ；中性脂肪)中的反应过程数据(吸光度时序数据)和反应过程数据进行了近似的结果作为例子，示于图3。横轴110表示时间的经过，纵轴120表示吸光度。符号140表示在各时间点实际测定的吸光度，曲线150表示利用(数1)对反应过程数据进行了近似的结果。该例子中，利用(数1)对实际的反应过程数据精度良好地进行了近似。但是，将利用(数1)对其他的检查项目(TP:总蛋白)的反应过程数据进行了近似的结果作为例子，示于图4。在时刻5 10时，利用近似式算出的吸光度低于实际的吸光度，在时刻10 27时变高，在时刻27以上时变低，可知近似精度差。另外，将利用(数3)对相同数据进行了近似的结果示于图5。(数3)虽然能够比(数 1)更加良好地进行近似，但在近似开始点仍然误差大，而且在时刻7 15时，利用近似式算出的吸光度成为比实际的吸光度低的值。该状况在对由近似式算出的吸光度和实际的吸光度的误差进行绘图时能够更加显著地观察到。将使用(数1)时的误差和使用(数幻时的误差示于图6。纵轴220表示误差。点划线230表示使用(数1)时在各时间点的近似的误差，虚线240表示使用(数3)时的误差。就它们的原因而言，即使是利用终点法进行的分析，也在于在反应容器中发生的化学反应的性质。是2种以上化学反应逐次发生且各自的反应速度相近的项目的反应过程的情况下，对于1种化学反应式，难以进行近似。就作为难以近似的例子而显示的TP而言， 虽然是试样中的蛋白质与缩二脲反应而产生浅蓝色这样的简单反应，但根据TP中所含的蛋白质的种类(大致包括白蛋白和球蛋白)不同，与该缩二脲试剂反应的速度不同是公知的，根据试样中的白蛋白和球蛋白的含有率不同，即使是相同TP浓度的试样，与试剂的反应性也不同。因此，要根据试样与试剂的反应性来评价该反应的情况下，在只有1个反应性参数的专利文献1中无法正确近似，作为用于检测反应异常的评价因子是不充分的。另外，就专利文献1、专利文献2中公开的方法而言，由于将各时刻的测光数据与利用近似函数计算出的值进行比较，在全部测光时间内求出平方误差，利用该值判定异常， 因而虽然已知测定数据与近似数据的偏离的大小，但难以得知偏离的形式(在测定时间中的何时发生偏离、比近似值大还是小)，因此，也难以推断产生偏离的原因。解决课题的方法用于解决上述课题的本发明的构成如下所述。一种自动分析装置，具备存储机构，存储与每个测定项目或每个样本对应的、测定值的时间变化的近似式；参数最佳化机构，按照与实测值对应的方式，将存储于所述存储机构中的近似式的参数最佳化；判定机构，基于由所述参数最佳化机构进行了最佳化的参数，判定有无异常。存储机构是指用于存储信息的机构，只要是半导体存储器、硬盘存储装置、 Floppy(注册商标)盘存储装置、光磁存储装置等能够存储信息的机构，则可以为任何机构。通常多数设置于控制用电脑的机箱内部，但也可以是独立的机构。参数最佳化机构是指使用最小二乘法这样的参数拟合算法，按照最符合实际数据的方式决定具有多个参数的近似式的各个参数的机构。通常由编入控制用电脑或专用电脑等中的软件以及使该软件工作的硬件构成。不限于此，只要是能够进行参数拟合而决定参数的机构，则可以是任何形态的机构。判定机构是指用于利用与阈值的比较或多变量解析，例如马氏田口法 (Mahalanobis Taguchi Method)、神经网络等方法，基于由参数最佳化机构决定的参数，得到反应中是否存在异常的判断、或者反应正常完成的证明的机构。通常由编入控制用电脑或专用电脑等中的软件以及使该软件工作的硬件构成。不限于此，只要是能够基于参数得到异常的有无或反应正常完成的证明的机构，则可以是任何形态的机构。以下，说明本发明的优选实施方式。本发明中，准备多个由反应过程数据精度良好地拟合成终点法的弯曲曲线的近似式，对每个项目或每个样本预先选择出精度高的近似式。对于所选择的近似式，算出使测得的数据良好一致的参数(近似式的系数、截距等)，从由此得到的多个参数的数值与本来应该具有的值的偏离来判断是否适当地进行了反应。可在连续以及独立的每项检查中判断例如装置异常、试剂劣化、精度管理。多个近似式是指例如下述的式子。χ = a0+al*exp (_kl氺t) +a2*exp (_k2氺t)...(数 4)χ = a0+ Σ {ai*exp (_ki*t)}...(数 5)χ = aO+ Σ [η] {ai*exp (_ki*t)}+ Σ [m] {bi/(ci+di*t)}+ Σ [1] {pi/(exp(qi*t)+ri)} · · ·(数 6)按照使测定时刻的吸光度的实测值与利用近似式求出的时序数据之差减小的方式，算出前述式中的参数aO、al、a2、ai、kl、k2、ki、bi、Ci、di、pi、qi、ri的值，并基于前述参数的值，判定有无异常，从而解决上述课题。其中，将前述吸光度的测定时刻设为t、将前述吸光度设为X、将表示乘法的符号设为*、将Σ {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至η并相加而得的和的符号、将Σ [η] {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至η并相加而得的和的符号、将Σ [m] {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至m并相加而得的和的符号、将Σ [1] {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至1并相加而得的和的符号、将η、 m、l设为1以上的整数。在本构成的自动分析装置中，即使在利用以往函数难以进行正确的近似的检查项目中，也能够进行正确的近似，能够进行更加正确的异常的判定。另外，由于不是基于近似的结果获得的吸光度与实际的吸光度之差，而是基于近似式中所含的参数的值来判定异常，因此能够容易掌握相对于正常的数据如何偏离。另外，通过使之与反应速度论的理论式对比，异常原因的推断变得容易。发明效果根据本发明的自动分析装置和自动分析方法，能够由比以往更多的检查项目的日常的检查数据来检查装置的异常，能够对装置的性能维持做出贡献。搅拌机构发生异常的情况下，与正常的情况相比，反应速度发生变化。对于对照样本、标准液等浓度已知的样本，监测在近似函数的参数中与反应速度有关的参数即为检查随时间变化的搅拌机构的性能，可从自动分析装置侧积极地提醒装置使用者搅拌机构的检修、更换的必要性。可以对曾经评价不明确的搅拌的有无、程度进行定量化，能够检验、决定搅拌机构的异常检测、各试剂的最佳参数。例如试剂发生了劣化、在试剂探头内使用洗涤水进行了稀释等时会影响反应速度。根据本发明，由于能够将反应的缓慢程度进行数值化，因此能够检测反应异常。能够进行试剂性能的评价，能够进行由于日常检查中的人为失误造成的试剂劣化的检测，能够防止错误数据输出的忽略。另外，为了能够通过使用反应过程数据来进行已测定的各个样本的评价，利用迄今为止的评价方法是办不到的，可以形成对各样本的测定结果赋予可靠性的新的评价标准。另外，通过将参数的分布预先分成异常和正常的分布等，对于显示属于正常分布的参数的一般样本的测定结果，能够具有定量的评价标准而赋予测定的保证。如果测定结果不能保证，则可以期待无需对与前次值不一致的检查结果、危急值(Panic value)的检查结果进行再检查。
图1是表示第1实施例的处理流程的图。图2是表示适用本发明后的自动分析装置的构成的概略的图。图3是表示测得的吸光度和利用近似式算出的吸光度的时间变化的例子的图。图4是表示测得的吸光度和利用近似式算出的吸光度的时间变化的例子的图。图5是表示测得的吸光度和利用近似式算出的吸光度的时间变化的例子的图。图6是表示测得的吸光度和利用近似式算出的吸光度的误差的例子的图。图7是表示测得的吸光度和利用近似式算出的吸光度的时间变化的例子的图。图8是表示通过本发明算出的近似式的参数分布的图。图9是表示利用以往技术算出的近似式的参数分布的图。图10是表示第2实施例的处理流程的图。
具体实施例方式以下，使用附图对本发明的实施方式进行说明。实施例实施例1对适用本发明后的自动分析装置的第1实施例进行详细说明。图2是表示适用本发明后的生化自动分析装置的构成的概略的图。1是样品盘，2是试剂盘，3是反应盘，4是反应槽，5是采样机构，6是移液机构，7是搅拌机构，8是测光机构，9是洗涤机构，10是显示部，11是输入部，12是存储部，13是控制部，14是压电元件驱动器，15是搅拌机构控制器，16 是试样容器，17、19是圆形盘，18是试剂瓶，20是冷藏库，21是反应容器，22是反应容器支持物，23是驱动机构，24、27是探头，25J8是支承轴，26、四是臂，31是固定部，32是电极， 33是喷嘴，34是上下驱动机构。存储部中存储有分析参数、各试剂瓶的可分析次数、最大可分析次数、校准结果、分析结果等。试样的分析如下所述，依次实施采样、试剂分注、搅拌、测光、反应容器的洗涤、浓度换算等数据处理。样品盘1由控制部13经由显示部10控制。在样品盘1上，多个试样容器16排列设置在圆周上，按照被分析的试样的顺序移动至采样探头M之下。试样容器16中的样本通过与样本采样机构5连接的试样用泵，以规定量分注到反应容器21中。分注有试样的反应容器21在反应槽4中移动至第1试剂添加位置。在移动后的反应容器16中，利用与试剂分注探头6连接的试剂用泵(未作图示)，添加规定量的从试剂容器18吸取的试剂。第一试剂添加后的反应容器21移动至搅拌机构7的位置，进行最初的搅拌。上述的试剂的添加-搅拌针对第一 第四试剂进行。内容物被搅拌后的反应容器21从光源发出的光束中通过，此时的吸光度通过多波长光度计的测光机构8检测。检测到的前述吸光度信号进入控制部13，转换为样本的浓度。另外，在控制部13中同时进行基于吸光度的异常的判定。浓度转换后的数据存储在存储部12中，在显示部中显示。测光完成后的前述反应容器21移动至洗涤机构9的位置进行洗涤，供给下一分析。
接着，参照图1来说明在控制部13中基于吸光度来判定异常的处理的详情。图1 是表示控制部13内的涉及异常判定的部分的处理步骤的图。首先，在对某一样本开始某一检查项目的测定的同时，在步骤S5中，从表示吸光度的时间变化的多个近似式中选择与检查项目对应的近似式。作为近似式，例如存储(数1) (数6)所示的函数，并且以表格的形式存储最适合于各检查项目的近似式，且利用表格来选择与检查项目对应的近似式。吸光度随着时间经过被多次测定，在步骤SlO中，从测光机构8输入一次测定或多次测定的平均吸光度数据。在使用伴随着试剂与样本的反应的色调变化时吸光度变化大的波长(主波长)的光和吸光度几乎不变化的波长(副波长)的光的2种波长光的测定方式中，输入主波长光的吸光度与副波长光的吸光度之差作为吸光度数据。在步骤S15中，存储被输入的吸光度数据。在步骤S20中，判定是否存储了在以下的处理中需要的吸光度数据， 在未存储的情况下将处理返回至S10，重复进行吸光度数据的输入、存储，直至需要的数据数被存储。在积累了需要的数据数的情况下，将处理移至步骤S25。在步骤S25中，按照使由在步骤S5中选择的近似式表示的吸光度的时间变化和实际的吸光度的时间变化尽量减小的方式，算出算式中的参数的值。具体而言，在步骤S20 中，按照使测定并存储的吸光度数据和利用近似式算出的、与测定吸光度的时间点相同的时间点的吸光度的平方误差尽量减小的方式，确定算式中的参数值。对于参数值的算出，可以使用现有的最小二乘计算方法，但作为能够应对各种形式的算式的方法，例如利用最速下降法来算出平方误差成为最小的参数值。在使用多个试剂的反应中，在添加引起主要的吸光度变化的试剂(通常为最终试剂)后，开始吸光度的大变化。这种情况下，仅将添加引起主要的吸光度变化的试剂后的数据用于参数值计算。在根据本发明进行异常检测的方面，在步骤S25中，对于正常的数据，需要使利用近似式算出的吸光度与实际测定的吸光度之差变得足够小。但是，就在以往公知的技术中所使用的近似式而言，如图4、图5所示，对于正常的数据，难以按照使与利用近似式算出的吸光度之差变得足够小的方式来确定参数。但是，根据本发明，由于在步骤S5中能够选择 (数1) (数6)所示的各种形式的函数，因此即使对于以往难以进行正确近似的图4、图5 所示的数据，也能够得到良好的近似结果。将使用例如与图4、图5所示的吸光度数据相同的数据，利用(数4)进行近似的结果示于图7。另外，图6的实线250表示利用(数4)进行近似的误差。可知与使用以往技术的(数1)、(数幻的情况相比，能够大幅减小误差。在步骤S30中，基于在步骤S25中算出的近似式的参数值来判定有无异常。为了判定有无异常，作为一例，预先求出正常数据的参数值的分布，在得到偏离该分布的参数值的情况下判定为异常。将例如使用正常测得的数据和在搅拌条件产生异常的状态下测得的数据，利用(数4)进行近似时的参数kl和k2的分布示于图8。横轴310表示kl的值，纵轴320表示k2的值。符号330表示由正常的搅拌条件下的吸光度数据求出的参数值，符号 340表示由异常的搅拌条件下的吸光度数据求出的参数值。椭圆360示意地表示由正常的搅拌条件下的吸光度数据求出的参数值的大致的分布范围。由测得的吸光度求出的参数值偏离该分布时，可以判定为搅拌异常。为了判定由吸光度得到的参数值是否偏离正常的分布，例如计算在步骤S25中算出的参数和正常测得的数据的参数值分布的马氏距离，距离为一定值以上时可以判定为异常。但是，根据本发明，步骤S30中的判定方法并不限于该方法。例如可以对各参数值确定用于判定异常的阈值等条件，在若干参数值满足条件的情况下判定为异常。另外，也可以构建、使用由参数值判定有无异常的神经网络等。另外，在步骤S30中，可以使用针对测定为正常数据的数据的近似值的参数分布和针对异常数据的参数分布二者来判定异常。这种情况下，例如使用预先收集的正常数据和异常数据，求出正常数据的参数分布和异常数据的参数分布，在参数空间中形成用于识别正常数据的参数和异常数据的参数的识别边界。在图8所示的分布中，例如将虚线350 作为识别边界。由在步骤S25中算出的参数位于识别边界的哪边来判定异常还是正常。作为确定识别边界的方法，可以应用多变量解析、神经网络等现有的各种模式的认识技术。另外，通过预先收集异常原因已知的异常数据，也能够进行异常原因的推断。例如预先求出正常数据的参数分布、搅拌异常的数据的参数分布、试剂劣化时的数据的参数分布，检查在步骤S25中算出的参数与哪个分布最接近。与搅拌异常数据的参数分布最接近时，可以推断为搅拌异常，与试剂劣化时的数据的参数分布最接近时，可以推断为试剂劣化。这里列举试剂劣化和搅拌异常作为例子，但同样可以进行各种异常原因的推断。另外， 作为判定与哪个参数分布最接近的方法，可以应用多变量解析、神经网络等现有的各种模式的认识技术。在步骤S35中，输出在步骤S30中的正常、异常的判定结果。根据检测到与测定相关的何种异常，判定结果的输出方法可以使用各种方法。将利用以往技术的(数1)对与图8中使用的正常搅拌条件下的吸光度数据、异常搅拌条件下的吸光度数据相同的数据进行近似，研究参数分布的结果示于图9。横轴410表示Al的值，纵轴420表示k的值。符号430表示由正常的搅拌条件下的吸光度数据求出的参数值，符号440表示由异常的搅拌条件下的吸光度数据求出的参数值。与图7相比可知， 通过适用本发明，异常数据的参数值与正常数据的参数值的分离更加明确，与以往相比，能够高精度地进行异常的检测。以上说明的本发明的第1实施例在自动分析装置的日常运用中可以如下所述地有效利用。(1)用日常的检查数据进行搅拌机构的性能评价从日常的检查数据、精度管理试样数据、患者样本数据的反应过程算出近似式的参数值。存储参数值，监测每天的参数值。基于参数值检测到异常时，可以指示出搅拌机构等不良的可能性。根据本发明，能够由参数值的随时间变化进行搅拌机构等的性能管理，对装置的性能维持做出贡献。(2)试剂劣化的检测根据本发明，能够由精度管理试样的结果、日常检查时的患者样本数据监测近似式参数，从而评价试剂的反应性。装置使用者误将其他试剂混入时、试剂瓶中的试剂被稀释时，反应会变缓慢，根据本发明，能够将该缓慢反应作为试剂劣化来检测。装置中记录有每天各项目的近似式计算参数，在某一测试中偏离预先规定的近似式计算参数的数值的情况下，能够检测到试剂劣化，发出警报，提醒装置使用者。不限于预先规定的数值，也可以由多日的各项目中的近似式计算参数来自动确定其阈值。(3)试剂批次变更的记录根据本发明，装置使用者补充批次不同于上次的试剂时，试剂的反应性不同，能够根据近似式参数进行检测。试剂批次变化时，如果不进行校准，则存在算出错误的测定值的危险性。搭载本发明的装置中，自动检测试剂批次的变更，在没有进行校准时，则会发出警报，促使进行校准，从而能够防止错误的测定值的算出。试剂批次变更以及校准的实施记录在装置的存储部中。迄今为止装置使用者使用装置外的列表(list)来管理试剂的批次变更信息，但通过搭载本发明的功能，装置会检测试剂批次变更，因此能够基于该记录来得知试剂的使用频率，为试剂订购和库存状况的掌握提供帮助。(4)试剂反应性的评价根据本发明，能够在研究所购入的试剂时，在同一项目中由多种试剂算出近似式参数，进行基于参数值的反应性评价。另外，在开发试剂时，也可以通过近似式参数来评价试剂的反应性，能够确定反应良好、稳定的试剂的标准。(5)精度管理的指标根据本发明，能够通过在各测定项目中由标准液和对照样本的反应过程算出近似式参数，对其进行监测，从而作为精度管理试样的指标。(6)各试剂的特性和搅拌程度的评价方法根据本发明的评价方法，能够针对各测定项目的各试剂的特性来研究最佳的搅拌程度。(7)由试剂探头的洗涤水造成的试剂稀释的检测仅凭借测定值不能检查到由于试剂被稀释而发生的缓慢反应，很难注意到测定值成为高值。日常业务中临床检查技师很难目测检查所有测试的反应过程，尤其是缓慢反应， 只要测定值在正常值范围之内就会被忽略，可能会产生精确性低的结果。根据本发明，通过试剂探头的洗涤水稀释了试剂的情况下，能够使用由反应过程得到的近似式计算参数的数值、以数值评价反应的缓慢程度。通过使缓慢程度的评价值和测定值一起被显示，从而能够掌握反应状况，因此能够报告出精确的结果。能够检测缓慢反应也就是能够实现下述功能。·试剂劣化的定量评价功能·检测用洗涤水稀释试剂的功能·检测装置使用者误将其他试剂混入的功能(8)检查数据的可靠性保证近似式计算参数由于使用各检查数据的反应过程来评价各情况，因此可作为针对已分析的患者样本的测定结果的正常反应的确信度的评价值。例如在利用生化自动分析装置进行的患者样本的测定中，某个项目的前次值与当次的测定值不同的情况下，检查技师观察其他的关联的项目、该项目的反应过程，来判断是否要进行再检查。作为这种情况的指标之一，近似式计算参数的值存在于正常反应的分布内的情况下不特意进行再检查，就可以报告试样与样本的反应性无问题这样的结果。实施例2本发明的第2实施例的生化自动分析装置也与第1实施例相同，构成的概略用图 2表示。由于控制部13以外的动作与第1实施例相同，因此省略详细说明。参照图10来说明第2实施例的、由吸光度判定有无异常的处理的详情。另外，附上与图1相同的符号的处理由于与图1的用相同符号表示的处理相同，因此以下省略详细说明。
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步骤S5 步骤S25的处理与实施例1相同。步骤SllO中，存储在步骤S25中算出的近似式的参数值。本实施例中，对精度管理试样等特定的试样进行多次测定。在步骤 S120中，判定对同一特定试样的多次测定是否完成。例如，只要预先确定好要实施的测定次数，判断已确定的次数的测定是否完成即可。如果测定完成，则将处理移至步骤S140。在未完成的情况下，在步骤S130中等待下一测定开始，如果开始测定，则将处理移至步骤S10， 开始下一测定中的吸光度数据的输入。在步骤S140中，求出在步骤SllO中存储的参数值的分布。具体而言，求出平均值、 方差、协方差等。另外，也可以计算直方图。 在步骤S150中，基于步骤S140中求出的数值，判定有无异常。为了判定有无异常， 例如预先在装置正常的状态下，对相同试样进行多次测定，求出近似式的参数值，存储参数值的分布。将步骤S140中求出的参数值的分布与已存储的参数值的分布进行比较，在分布相同时判定为正常，在分布不同时判定为异常。为了判定分布是否不同，可以利用统计中的检验方法。另外，也可以对参数的平均值、方差设置阈值，并通过是否大于阈值来判定分布是否不同。另外，可以预先求出装置异常状态下的、针对相同试样的参数值分布，存储好，通过步骤S140中求出的参数值的分布与正常的分布和异常时的分布中的哪一个接近，从而进行正常、异常的判定。另外，也可以存储异常原因已知的多个异常状态时的参数分布，检查在步骤S140中求出的参数值的分布与哪个分布最接近。最接近的分布为异常状态时的分布的情况下，将产生该分布的异常原因作为推断的异常原因。根据本发明，例如能够定量地实施出厂时搅拌机构的检查。对于多个检查项目，测定已规定的试样来获取反应过程。计算获取的反应过程中的近似式，算出计算参数。使用同样的试剂、样品进行多次测定来确认计算参数的数值和偏差。通过与已规定的标准值进行比较能够进行搅拌机构的性能确认。不仅测定值的偏差，近似式计算参数的偏差、大小也成为用于评价是否进行了正常搅拌的标准。迄今为止，由于不能评价搅拌的有无，没有判断标准，因此再现性的好坏等评价处于不明确的状况。可以通过本发明定量地评价有无搅拌、 搅拌程度的区别等。另外，在日常的装置的运用中，通过多次测定同一精度管理试样等，能够高精度地检测有无异常。实施例3在第3实施例中，图2所示的装置构成、图1所示的处理步骤与第1实施例是共同的。由于仅图1的步骤S5中选择的近似式和步骤S25的近似式参数计算方法不同，因此对这2种处理步骤进行详细说明。在第1实施例中，作为步骤S5中可以选择的算式，使用将吸光度χ作为时间t的函数来表示的算式，但在本实施例中，使用微分方程式作为算式。为了理论地说明吸光度的时间变化，多数使用微分方程式，在本实施例中可以直接运用理论式。例如将时间设为t、将吸光度设为X、将Σ {}设为表示使{}内的式子的i从0变化至η并相加而得的和的符号、 将η设为1以上的整数、将fi (t,x)设为包含t或者χ或χ的任意次数的时间微分的函数、 也包含fi(t，χ)为常数的情况、将qi设为参数时，可以利用由下式表现的形式的微分方程式。
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Σ {qi*fi(t，χ)} = 0···(数 7)在步骤S25中，使用已存储的吸光度数据来决定(数7)中所含的参数的值。由于吸光度作为时序数据被存储，因此通过计算差分能够近似地计算时间微分。因此，为了求出相当于测定吸光度的时刻t的(数7)的fi(t，χ)的值，在多个时间点求出这些值时，(数 7)由各个fi(t，x)的线性组合的形式表示，因此利用最小二乘法能够容易地求出参数qi 的值。这里，作为一例，对吸光度χ的时间变化用(数8)所示的算式表示的情况进行说明。 (数 8)相当于(数 7)中 f0(t，x) = Ufl(t, χ) = x(t)、f2(t，x) = x[l] (t)、f3(t，x)= x [2] (t)的情况。其中，x[l](t)、x[2](t)分别表示x(t)的一次时间微分、二次时间微分。q0+ql*x(t)+q2*x[l]⑴+q3*x[2] (t) = 0. · ·(数 8)(数8)通过将x(t)设为左边、将其余项设为右边可以变形成(数9)的形式。x(t) = r0+rl*x[l] (t)+r2*x[2] (t) · · ·(数 9)以下测定m+1次吸光度，得到xO xm的吸光度。这种情况下，作为相当于一次时间微分的量，例如通过X' 1 = (x2-x0)/(2*h),x' 2= (Χ3-Χ1)Λ2#!)这样的运算来求出 X' X' (m-Ι)中m-1个差分值。另外，作为相当于二次时间微分的量，例如通过X" 1 = (x2-2*xl+x0)/h~2、χ" 2 = (x3-2*x2+xl)/h~2 这样的运算来求出 x〃 1 x" (m_l)中 m-1个差分值。其中，h表示吸光度的测定时间间隔厂表示幂乘。取代(数9)中的x(t)、 x[l] (t)、x[2] (t)而代入 xi、x' i、x〃 i 时，(数9)由(数 10)表示。其中，i = 1 m-1。xi = r0+rl*x' i+r2*x〃 i · · ·(数 10)由于实际上(数10)所表示的关系与观测到的吸光度并不完全一致，因此(数10) 的右边与左边的值不一致。因此，按照使右边与左边之差尽可能减小的方式，利用最小二乘法确定参数r0、rU r2。这里，将xi设为纵向排列的向量X、将A设为以下所示的m_l行3 列的矩阵、R= (r0、rl、r2)'时，(数10)的关系由(数11)表示。其中，符号'表示转置。
1x'lX" 1
1χ'2χ" 21χ'3χ" 3
1 χ' (m-1 ) χ" (m-1)X = AR · · ·(数 11)如果要解出(数11)的特性方程式，则最小二乘解利用(数12)求出。其中inv( )表示()内的矩阵的逆矩阵。R= {inv(A' A)}A' X · · ·(数 12)如上所述，在第3实施例中，通过使表示吸光度的时间变化的算式为微分方程式， 能够直接利用从化学反应速度论导出的微分方程式，另外，与将吸光度作为时间t的函数表示的情况相比，可以得到决定参数的最小二乘法的计算也变得容易这样的效果。工业实用性如第1 第3实施例中所说明的那样，适用本发明后的自动分析装置能够由比以往更多的检查项目中的日常检查数据来检查装置的异常，能够对装置的性能维持做出贡献。
符号说明
1样品盘
2试剂盘
3反应盘
4反应槽
5采样机构
6移液机构
7搅拌机构
8测光机构
9洗涤机构
10显示部
11输入部
12存储部
13控制部
14压电元件驱动器
15搅拌机构控制器
16试样容器
17,19圆形盘
18试剂瓶
20冷藏库
21反应容器
22反应容器支持物
23驱动机构
24、27探头
25、28支承轴
26,29 臂
31固定部
32电极
33喷嘴
34上下驱动机构
110表示时间经过的轴
120表示吸光度的轴
140表示在各时间点测得的吸光度的符号
150表示利用近似式算出的吸光度的曲线
220表示测得的吸光度与利用近似式算出的吸光度的误差的轴
230表示使用(数1)作为近似式时测定的吸光度与利用近似式算出的吸光度的误差的曲线
240表示使用(数2)作为近似式时测定的吸光度与利用近似式算出的吸光度的误差的曲线250表示使用(数4)作为近似式时测定的吸光度与利用近似式算出的吸光度的误差的曲线310表示(数4)的参数kl的值的轴320表示(数4)的参数k2的值的轴330表示在正常的搅拌条件下的近似式参数kl、k2的值的符号340表示在异常的搅拌条件下的近似式参数kl、k2的值的符号350用于识别在正常的搅拌条件下的近似式参数和在异常的搅拌条件下的近似式参数的直线的例子360在正常的搅拌条件下的近似式参数的分布范围410表示(数1)的参数Al的值的轴420表示(数1)的参数k的值的轴430表示在正常的搅拌条件下的近似式参数Al、k的值的符号440表示在异常的搅拌条件下的近似式参数Al、k的值的符号。
权利要求
1.一种自动分析装置，其特征在于，具备存储机构，存储与每个测定项目或每个样本对应的、测定值的时间变化的近似式；参数最佳化机构，按照与实测值对应的方式，将存储于所述存储机构中的近似式的参数最佳化；判定机构，基于由所述参数最佳化机构进行了最佳化的参数，判定有无异常。
2.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，将测定时刻设为t、将计算值设为χ、将表示乘法的符号设为*时，所述近似式之一是下式χ = a0+al*exp(-kl*t) +a2*exp(-k2*t)；按照使测定时刻的实测值与由上述近似式求出的计算值之差减小的方式，算出该式中的参数aO、al、a2、kl、k2的值，并基于该参数的值，通过所述判定机构来判定有无异常。
3.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，将测定时刻设为t、将计算值设为χ、将Σ {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至 η并相加而得的和的符号、将η设为1以上的整数、将表示乘法的符号设为*时，所述近似式之一是下式χ = aO+ Σ {ai*exp (-ki*t)}；按照使测定时刻的实测值与由上述近似式求出的计算值之差减小的方式，算出所述式中的参数aO、ai.ki的值，并基于该参数的值，通过所述判定机构来判定有无异常。
4.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，将测定时刻设为t、将计算值设为χ、将Σ [η] {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至η并相加而得的和的符号、将Σ [m] {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至m并相加而得的和的符号、将Σ [1] {}设为表示使{}内的式子的i从1变化至1并相加而得的和的符号、将n、m、1设为1以上的整数、将表示乘法的符号设为*时，所述近似式之一是下式χ = aO+ Σ [η]{ai*exp(-ki*t)} + Σ [m] {bi/(ci+di*t)} + Σ [1] {pi/(exp(qi*t)+ri)}；按照使测定时刻的实测值与由上述近似式求出的计算值之差变小的方式，算出所述式中的参数aO、ai、ki、bi、ci、di、pi、qi、ri的值，并基于该参数的值，通过所述判定机构来判定有无异常。
5.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，计算所述近似式的一次或二次以上的时间微分，将测定时刻设为t、将计算值设为X、 将该计算值的时刻t的η次时间微分设为x[n](t)、将Σ {}设为表示使{}内的式子的i从 0变化至η并相加而得的和的符号、将η设为整数、将表示乘法的符号设为*时，算出使下式 P+Σ {pi*X[n](t)} =0成立的参数P、pi的值，并基于所述参数的值判定有无异常。
6.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，计算所述近似式的一次或二次以上的时间微分，将测定时刻设为t、将计算值设为X、 将Σ {}设为表示使{}内的式子的i从0变化至η并相加而得的和的符号、将η设为1以上的整数、将fi (t,x)设为包含t或者χ或χ的任意次数的时间微分的函数、将表示乘法的符号设为*、也包含fi(t，χ)为常数的情况时，算出使下式Σ {qi*fi(t，χ)} =0成立的参数qi的值，并基于所述参数的值判定有无异常。
7.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，所述判定机构将由所述参数最佳化机构进行了最佳化的参数与在正常状态下得到的参数的分布进行比较，从而判定有无异常。
8.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，所述判定机构将由所述参数最佳化机构进行了最佳化的参数与在正常状态下得到的参数值的分布和在异常状态下得到的参数值的分布二者进行比较，从而判定有无异常。
9.如权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，所述判定机构具备异常原因推断机构，所述异常原因推断机构将由所述参数最佳化机构进行了最佳化的参数与在已知异常原因的异常状态下得到的参数值的分布进行比较，从而推断异常原因。
10.一种分析方法，其特征在于，具备下述步骤参数最佳化步骤，基于针对每个测定项目或每个样本存储的测定值的时间变化的近似式，按照与实测值对应的方式，将存储于所述存储机构中的近似式的参数最佳化；判定步骤，基于由所述参数最佳化步骤进行了最佳化的参数，判定有无异常。
11.如权利要求10所述的分析方法，其特征在于，所述判定步骤进一步具有下述步骤异常原因推断步骤，将在所述参数最佳化步骤中得到的参数值与在已知异常原因的异常状态下得到的参数值的分布进行比较，从而推断异常原因。
全文摘要
在利用函数对反应过程数据进行近似从而检测异常的自动分析装置中，根据检查项目的不同，有时近似精度差、反应异常的检测精度下降。数据处理方法储存前述吸光度和测定前述吸光度的时刻作为时序数据，将吸光度设为x、将时间设为t、将表示乘法的符号设为*时，按照使通过函数x＝a0+a1*exp(-k1*t)+a2*exp(-k2*t)算出的前述测定时刻的前述吸光度与前述时序数据之差减小的方式，算出前述式中的参数a0、a1、a2、ai、k1、k2的值，并基于前述参数的值判定有无异常。
文档编号G01N21/27GK102422162SQ201080020330
公开日2012年4月18日 申请日期2010年4月12日 优先权日2009年5月8日
发明者万里千裕, 三村智宪, 光山训, 神原久美子 申请人:株式会社日立高新技术