用于生物样品收集和检测的设备和方法
【专利摘要】本发明提供设备(100,100’)，包括：盖子(102)、收集部支撑件(110)、以及具有用于接收生物样品(1414)的表面(113)的收集部(112)。所述盖子包括窗(104)和窗架(108)。所述表面限定第一平面。所述收集部包括第一方位标识器(500,700,702,704,706,722,724,728,730,732)、第二方位标识器(502,700,702,704,706,722,724,728,730,732)、第三方位标识器(502,700,702,704,706,722,724,728,730,732)。每个第二方位标识器指示中点标识器(712,714)。中点限定具有与第一平面的交叉线的第二平面。所述设备具有被所述收集部支撑件、收集部、窗、以及窗架局部限定的内部容积(400)。所述窗允许方位标识器的视觉检测。所述收集部支撑件具有流体入口(114)和流体出口(118)，其中有经过内部容积从流体入口到流体出口的流体路径。
【专利说明】用于生物样品收集和检测的设备和方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及生物样品的收集和检测。
【背景技术】
[0002]对于检测癌症或其它疾病来说，可以使用光学或其它系统扫描异常细胞。包含细胞的生物样品可被放置在保持器中或收集设备中用于检测。国际专利申请W02008/050165A1公开了用于尿液的光学分析的试管。
[0003]目前用于保持样品的设备不足之处在于一旦样品成分被识别，可能很难重新定位样品成分。例如温度变化可导致在用于保持样品成分的设备中的空间变化。
【发明内容】
[0004]本发明在独立权利要求中提出设备、光学分析器以及识别在该设备中的三维方位的方法。在从属权利要求中给出实施方式。
[0005]在本发明的一个方面，提供一种设备，其包括盖子、收集部支撑件和收集部。收集部具有用于接收生物样品的表面。文中使用的收集部包括用于生物样品或生物细胞的样品保持器。收集部可以是但并不限于:微量滴定板、平坦玻璃片、以及平坦塑料片。收集部可以是光学透明的。
[0006]文中使用的生物样品包括生物系统所产生的化学品、部分生物有机体、或者从生物系统复制或得来的化学品或产品。在一个特定示例中生物样品可以是生物细胞或分布在表面上的细胞的集合。在一个特定示例中，生物样品包括一个或更多个细胞成分，例如线粒体、内质网、细胞核以及脂质体等。盖子包括窗口和窗架。基本上窗架可以是框架形结构，其包围和支承窗口。所述表面限定第一平面。在一些例子中收集部的表面可以是平的。在该例中用于接收生物样品的表面以特定方式限定第一平面。在另外的例子中收集部可不具有用于接收生物样品的平的表面。但是，它仍然可以限定平面。生物样品的表面例如可以具有接收生物样品的重复模式的表面。在通过重复模式的表面的最高或最低点时，第一平面可被限定。在最高和最低表面之间的中间点也可用于任意地限定第一平面。但是第一平面仍然平行于由最高或最低点所限定的平面。
[0007]收集部包括第一方位标识器。第一方位标识器指不第一中心点。在一些实施方式中第一中心点可额外地由中心点标识器指示。在笛卡尔坐标系中特指相对于收集部的X、y、z坐标。方位标识器的中心点可认为是方位标识器的方位。
[0008]第一方位标识器也可包括帮助机器可读系统识别中心点标识器的确切位置的其它元件。收集部还包括第二方位标识器。第二方位标识器也指示第二中心点。与第一中心点一样，第二中心点标识器限定空间中的特定位置。第二方位标识器可包括设在第二中心点的第二中心点标识器。收集部还包括第三方位标识器。第三方位标识器指示也限定空间中特定位置的第三中心点。第三方位标识器可包括指示或设在第三中心点的第三中心点标识器。第一、第二和第三方位标识器的每一个可包括帮助机器可读系统识别特定中心点标识器的方位的额外元件。
[0009]所述第一中心点、第二中心点和第三中心点限定第二平面，其中所述第二平面和第一平面限定交叉线。由于第二平面和第一平面限定交叉线，因此第二平面关于第一平面倾斜。描述具有交叉线的第二平面和第一平面相当于声明第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器并不在平行于第一平面的平面上。这样，相对于第一平面，第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器限定相对于第一平面的x、y和z坐标范围。因此，第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器被用于校准相对于第一平面的X、y和Z位置。
[0010]所述设备具有被所述收集部支撑件、收集部、窗口以及窗架部分限定的内部容积。所述内部容积限定内部表面。所述窗是光学透明的。所述窗适于或配置用来允许第一方位标识器、第二方位标识器以及第三方位标识器的视觉检测。所述收集部支撑件具有流体入口和流体出口。所述流体入口位于所述收集部支撑件的第一侧。所述流体出口位于所述收集部支撑件的第二侧。具有经过内部容积从流体入口到流体出口的流体路径。
[0011]在一些示例中收集部也可以是光学透明的或部分光学透明的。设备是有益的，因为在收集部中的第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的分布能够使机器可读系统限定根据收集部的坐标。
[0012]已知系统可限定相对于收集部支撑件的坐标。相反，可根据收集部本身限定坐标的实施方式是有益的，因为这允许对特定位置的重复确定。例如光学检测系统可通过并且识别方位标识器的方位。然后光学分析器可通过和识别特定细胞种类。设备可从系统被移除并且放入另一系统中，该系统用来移除用于培养或用于进一步检测的细胞。温度的变化会导致设备维度变化或者收集部会在收集部支撑件内移动，由此导致位置误差。将方位标识器放入或附连于收集部实现了关于支撑生物样品或细胞的实际设备的坐标的识别。方位标识器可以是对于中心点的位置机器可读的。它们允许机器可读系统限定可被重复确定的三维空间。
[0013]在一些示例中方位标识器可全部被嵌入到收集部中。在另外的示例中，一个或两个方位标识器是在表面上。
[0014]在另一实施方式中，收集部支撑件具有从所述收集部支撑件的外部表面到所述内部容积的多个通风口。这是有益的，因为通风口允许空气或其它气体直接到达内部容积。当有人试图打开盖子时这是特别有益的。通风口使得移除盖子更加容易，而且不会干扰位于接收生物样品的表面上的任何细胞或生物样品。
[0015]在另一实施方式中，所述多个通风口适于或配置成是密封的或不密封的。例如多个通风口可用塞子或其它可配置用于打开或密封多个通风口的可动机械系统关闭。能够密封多个通风口是有益的，因为这阻止了流体从流体入口通过多个通风口流出。当需要打开盖子时，多个通风口可以容易地打开并且盖子可以容易地移除。
[0016]在另一实施方式中，所述收集部的内部表面和窗架是疏水的。在一些应用中这是有益的，因为这减少了收集部和窗架之间的表面张力并且在一些情况下可以更加容易地移除盖子而不干扰内部容积中的生物样品或细胞。
[0017]在另一实施方式中所述第一方位标识器还包括第一线性指示器。所述第一线性指示器限定通过所述第一中心点的第一线。所述第一方位标识器包括第二线性指示器。所述第二线性指示器限定通过所述第一中心点的第二线。所述第一线和第二线是垂直的。所述第二方位标识器包括第三线性指示器。所述第三线性指示器限定通过所述第二中心点的第三线。所述第二方位标识器包括第四线性指示器。所述第四线性指示器限定通过所述第二中心点的第四线。所述第三线和第四线是垂直的。所述第三方位标识器还包括第五线性指示器。所述第五线性指示器限定通过第三中心点的第五线。所述第三方位标识器包括第六线性指示器。所述第六线性指示器限定通过第三中心点的第六线。所述第五线和第六线是垂直的。该实施方式是有益的，因为线性指示器可以帮助方位标识器更加机器可读地确定其位置。
[0018]在另一实施方式中，所述第一线和第二线限定与所述第一平面共面或平行的第三平面。当所述第三线突出到所述第三平面上时，所述第一线和第三线以45度角交叉。所述第三线和第四线限定与所述第一平面共面或平行的第四平面。当第五线突出到所述第三平面上时，所述第一线和第五线以45度角交叉。所述第五线和第六线限定与所述第一平面共面或平行的第五平面。在一些示例中，第三平面、第四平面和第五平面彼此平行但不共面。
[0019]在另一实施方式中，所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的至少其中一个嵌入到所述收集部中。在一些示例中所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器全部嵌入到所述收集部中。可能的是，所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器中的两个位于收集部的相对的表面上。
[0020]在另一实施方式中，所述第一方位标识器具有第一颜色，其中所述第二方位标识器具有第二颜色，其中所述第三方位表示器具有第三颜色。以下任何其中之一是事实:所述第一颜色、第二颜色和第三颜色是相同的；所述第一颜色不同于第二颜色和第三颜色，并且所述第二颜色和第三颜色是相同的；所述第一颜色与第二颜色和第三颜色是不同的，并且所述第二颜色与第三颜色是不相同的；所述第一颜色与第三颜色是相同的并且所述第一颜色与第二颜色是不同的；所述第一颜色、第二颜色和第三颜色都是不相同的；以及所述第一颜色与第二颜色是相同的并且所述第一颜色与第三颜色是不同的。
[0021]在另一实施方式中，所述第一方位标识器包括以下任一个:突光染料、发光染料、放射式电致发光化合物。
[0022]在另一实施方式中，所述第二方位标识器包括以下任一个:突光染料、发光染料、放射式电致发光化合物。
[0023]在另一实施方式中，所述第三方位标识器包括以下任一个:突光染料、发光染料、放射式电致发光化合物。
[0024]放射式电致发光化合物也通常称作OLED染料。外部光学系统可在外部激活OLED或放射式电致发光化合物从而帮助限定特定方位标识器的位置。荧光染料、发光染料以及放射式电致发光化合物的使用可协助互相检测和区分方位标识器。这使得标识器能够通过初级检测方法被独立地检测出来，例如经典的显微镜方法或激光扫描法。这所具有的优势在于，对于目标细胞或分子来说初级检测系统可被优化，并且二级检测系统可被优化从而检测方位标识器的方位。这可实现目标细胞或生物标本更加精确的位置确定以及更加细致的操作处理。
[0025]在另一实施方式中，所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的至少其中之一包括磁性标识器或放射性标识器。例如，磁性材料可被嵌入到第一中心点标识器、第二中心点标识器或第三中心点标识器的位置。这可被单独地使用或者与也用于识别磁性或放射性中心点标识器的位置的系统同时使用。
[0026]本文所述的与光学分析系统同时使用，术语“颜色”指的是被吸收、传输或发出的电磁辐射的波长或波长范围。在方位标识器包括磁性标识器的实施方式中，“颜色”可指的是可用来区别磁性标识器的磁性标识器的特征。例如，来自永磁铁磁场或激励电磁体的极性和方向可用于区别不同的标识器方位。在方位标识器是放射性的情况下，放射探测器可被使用，并且例如在不同放射性标识器用于不同方位标识器的情况下，不同放射性标识器所发出的辐射的特征(例如α和β发射)可被用于区别不同的放射性标识器。
[0027]在另一实施方式中，收集部包括微量滴定板。
[0028]在另一实施方式中，收集部形成正交的平行移液管。基本上收集部是平的玻璃片或者其它具有第一、第二和第三方位标识器的透明材料。
[0029]在另一实施方式中，所述收集部是玻璃。
[0030]在另一实施方式中，所述收集部是塑料。
[0031]在另一实施方式中，所述收集部是玻璃和塑料复合材料。例如玻璃或塑料的不同材料的使用允许接收生物样品的表面具有不同性质。例如，可选择特定塑料表面使其是亲水的或疏水的或者可包括帮助细胞粘附于表面的其它材料。
[0032]在另一实施方式中，所述设备可与另一设备复制件堆叠。
[0033]在另一实施方式中，当关闭时所述盖子和收集部大约间隔一个生物样品细胞的距离。例如植物和动物细胞的直径典型地在10 μ m和100 μ m之间。
[0034]在另一实施方式中，当关闭时所述盖子和收集部大约间隔一个人血细胞的距离。例如人红血球或红血液细胞是圆盘形的并且具有大约6.2到8.2 μ m的直径。红血液细胞典型地在其最厚点具有大约2到2.5 μ m的厚度，并且在中心其最小厚度大约是0.8到I μ m。收集部表面和盖子之间的间隔以及用于接收收集部的生物样品的表面可被间隔开，从而使得它稍微大于血细胞的大直径或高度。
[0035]在另一方面，本发明提供配置用于执行根据本发明实施方式所述的设备的光学分析的系统。所述光学分析器包括配置用于自动识别第一位置标识器、第二位置标识器和第三位置标识器的方位的方位识别器。光学分析器配置用于识别收集部上的生物要素相对于所述第一位置标识器、第二位置标识器和第三位置标识器的三维方位。光学分析器可具有用于检查收集部表面上的细胞或其它生物样品的光学系统。这个相同的光学检测系统在一些例子中也可以是方位识别器。在其它示例中方位识别器可与光学检测系统分开。例如可以使用被优化用于定位第一、第二和第三位置标识器的位置的光学系统。一旦第一、第二和第三位置标识器的位置已知，那么这可被用来校准在收集部的表面上的方位。
[0036]在另一实施方式中，所述光学分析器还包括用于存储机器可执行指令的内存，所述光学分析器还包括用于控制所述光学分析器的处理器。所述指令的执行使得所述处理器用所述方位识别器识别所述第一方位标识器、所述第二方位标识器以及所述第三方位标识器的方位。所述指令的执行还使得所述处理器用所述光学分析器识别收集部表面上的生物要素。生物要素例如可以是生物样品或细胞。所述指令的执行还使得所述处理器用所述第一方位标识器、第二方位标识器以及第三方位标识器的方位推断所述生物要素的三维位置。例如，所述光学分析器的检测系统可以具有与所述方位识别器相关联的预定关联。在这一情况下，很简单地进行推断从而确定该生物要素的三维位置。这可实现生物要素坐标的重复确定。当光学分析器被移动到不同机器时，例如用于从收集部移除或提取生物要素时，这是特别有益的。
[0037]在另一方面，本发明提供一种识别收集部上的三维方位的方法，所述收集部具有用于接收生物样品的表面。所述表面限定第一平面。;收集部是光学透明的。所述收集部包括第一方位标识器。所述第一方位标识器指示第一中心点。所述收集部还包括第二方位标识器。所述第二方位标识器指示第二中心点。所述收集部还包括第三方位标识器。所述第三方位标识器指示第三中心点。所述第一中心点、第二中心点和第三中心点限定第二平面。所述第二平面和第一平面限定交叉线。所述方法包括利用所述方位识别器识别所述第一方位标识器的位置、所述第二方位标识器的位置以及所述第三方位标识器的位置。所述方法还包括识别收集部的表面上的生物要素。所述方法还包括用所述第一方位标识器、第二方位标识器以及第三方位标识器的方位推断所述生物要素的三维位置。
[0038]本领域技术人员将会理解的是，本发明的各方面可表现为装置、方法或计算机程序产品。因此，本发明的各方面可具有全部硬件实施方式的形式、全部软件实施方式(包括固件、常驻软件、微码等)的形式、或者在文中可全部统称为“电路”、“模块”或“系统”的结合软件和硬件方面的实施方式。此外，本发明的各方面可具有包含在一个或更多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，所述计算机可读介质具有包含在其上的计算机可执行编码。
[0039]可使用一个或更多个计算机可读介质的组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。本文使用的“计算机可读存储介质”包括可以存储由计算机设备的处理器可执行的指令的任何有形的存储介质。计算机可读存储介质可指的是计算机可读的长期性的存储介质。计算机可读存储介质也可指的是有形的计算机可读介质。在一些实施方式中，计算机可读存储介质也可能能够存储数据，所述数据能够被计算机设备的处理器读取。计算机可读存储介质的示例包括但不限于:软盘、磁性硬盘驱动器、固态硬盘、闪存、USB闪盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、光盘、磁光盘、以及处理器的注册文件。光盘的示例包括压缩磁盘(⑶)和数字多功能光盘(DVD)，例如⑶-ROM、⑶-RW、⑶-R、DVD-ROM、DVD-RW或DVD-R光盘。术语计算机可读存储介质也指的是能够通过网络或通信线路被计算机设备访问的各种记录介质。例如，可在调制解调器、互联网或局域网上取得数据。包含在计算机可读介质上的计算机可执行编码可用恰当的介质传输，包括但不限于无线、电线、光导纤维电缆、RF等，或者任何合适的前述各介质的组合。
[0040]计算机可读信号介质可包括传播数据信号，其中包含有计算机可执行编码，例如在基带中或者作为载波的一部分。这种传播信号可具有任何形式，包括但不限于电磁、光学以及任何它们的合适的组合。计算机可读信号介质可以是非计算机可读存储介质并且能够连通、传播或输送程序的任何计算机可读介质，所述程序被指令执行系统、装置或设备所使用或者与它们连接。
[0041]“计算机内存”或“内存”是计算机可读存储介质的示例。计算机内存是可直接存取到处理器的任何内存。“计算机存储”或“存储”是计算机可读存储介质的进一步示例。计算机存储是任何非易失性的计算机可读存储介质。在一些实施方式中，计算机存储也可以是计算机内存，反之亦然。
[0042]文中使用的“处理器”包括能够执行程序、机器可执行指令或计算机可执行编码的电子部件。包括“处理器”的计算设备的参考应当解释成可能包括多余一个处理器或处理器核。处理器例如可以是多核处理器。处理器也可指的是在单一计算机系统中或分布在多个计算机系统中的处理器的集合。术语计算设备也应当解释成可能指的是包括处理器的各计算设备的网络或集合。计算机可执行编码可由多个处理器执行，所述多个处理器可以在相同的计算设备中或可能甚至横跨分布在多个计算设备中。
[0043]计算机可执行编码可包括使处理器执行本发明的一方面的机器可执行指令或程序。用于本发明方面的实现操作的计算机可执行编码可以一种或更多种编程语言的任意组合编写，包括面向对象编程语目比如Java、Smalltalk、C++等，以及传统的过程变成语目例如“C”编程语言或相似的编程语言，并且被汇编到机器可执行指令中。在一些例子中，计算机可执行编码可以是高级程序语言的形式或预编译形式并且可以与在运行中产生机器可执行指令的解释器同时使用。
[0044]计算机可执行编码可在用户计算机上全部地执行、在用户计算机上局部地执行，作为单机软件包，可在用户计算机上局部地执行以及在远程计算机上局部地执行或者在远程计算机或服务器上全部地执行。在后一种情况中，远程计算机可通过任何类型的网络连接于用户计算机，包括局域网(LAN)或广域网(WAN)，或者可与外部计算机连接(例如，通过使用互联网服务提供商)。
[0045]参考根据本发明所述的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图图解和/或方块图描述本发明的各个方面。将会理解的是，流程图的每个方块或部分方块、图解、和/或方块图在适当时候可由以计算机可执行编码形式的计算机程序指令执行。可以进一步理解的是，当不互斥时，在不同流程图、图解和/或方块图中的方块的组合可以被结合。这些计算机程序指令可被提供给一般用途计算机、特殊用途计算机、或其它可编程数据处理器械的处理器以产生机器，从而通过计算机或其它可编程数据处理器装置的处理器执行的指令创造出用于执行流程图和/或方块图或方块中特定的功能/作用的手段。
[0046]这些计算机程序也可以被储存在计算机可读介质中，能够指导计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备以特定方式起运行，从而使得存储在计算机可读介质中的指令产生制造品，包括在流程图和/或方块图中特定的功能/作用的进程的指令。
[0047]计算机程序指令也可被装载到计算机、其它可编程数据处理器械或其它设备上，以便在计算机、其它可执行器械或其它设备上执行一系列操作步骤，从而产生计算机执行装置，使得在其它可编程装置上实行的指令提供用于执行在流程图和/或方块图中特定的功能/作用的进程。
[0048]文中使用的“用户界面”是允许用户或操作者与计算机或计算机系统互动的界面。“用户界面”也可指的是“人机界面设备”。用户界面可为操作者提供信息或数据和/或接收来自操作者的信息或数据。用户界面可以使来自操作者的输入被计算机接收并且可将输出从计算机提供给用户。换言之，用户界面可允许操作者控制或操纵计算机并且界面可允许计算机指示操作者的控制或操纵的效果。在显示屏上的数据或信息显示或者图形用户界面是将信息提供给操作者的示例。数据通过键盘、鼠标、轨迹球、触摸板、指点杆、绘图板、操纵杆、游戏手柄、网络摄影机、耳机、变速杆、方向盘、踏板、接线手套、跳舞毯、遥控装置以及加速计都是能够从操作者接收信息或数据的用户界面部件。
[0049]文中使用的“硬件接口“包括使计算机系统的处理器能够与外部计算设备和/或器械交互并且控制它们的处理器。硬件接口可允许处理器发出控制信号或指令到外部计算设备和/或装置。硬件接口还可以使处理器与外部计算设备和/或装置交换数据。硬件接口的示例包括但不限于通用串行总线、IEEE1394端口、并行端口、IEEE1284端口、串行端口、RS-232端口、IEEE-488端口、蓝牙连接、无线局域网连接、TCP/IP连接、以太网连接、控制电压接口、MIDI接口、模拟输入接口、以及数字输入接口。
[0050]可以理解的是，本发明前述实施方式的一个或更多个实施方式可被结合，只要被结合的实施方式不是互斥的。
【专利附图】
【附图说明】
[0051]通过示例，参考附图，将更详细说明本发明的以下实施方式，其中:
[0052]图1表示组成设备示例的部件的分解图；
[0053]图2表示当装配时图1的部件；
[0054]图3表示图1和图2的设备的横截面图的顶部视图。
[0055]图4表示图1和图2的设备的侧视图；
[0056]图4A表示图3的横截面图的部分；
[0057]图5表示收集部的示例；
[0058]图6表不图5的收集部的横截面图；
[0059]图7A表示方位标识器的示例；
[0060]图7B表示方位标识器的其它示例；
[0061 ]图7C表示方位标识器的示例；
[0062]图8表示图1和图2的横截面图的另一横截面图；
[0063]图9表示图8的横截面图的区域；
[0064]图10表不图8的横截面图的另一区域；
[0065]图11表不设备的另一不例的横截面图；
[0066]图12表示图11的横截面图的区域；
[0067]图13表示图11的横截面图的另一区域；
[0068]图14表示光学分析器的示例；以及
[0069]图15表示图解方法的流程图。
【具体实施方式】
[0070]图1表示组成设备100的各部件的示例示例。设备100包括盖子102。盖子具有窗口 104和窗架108。
[0071]设备100还包括收集部支撑件110。设备100还包括收集部112。收集部具有接收生物样品、例如细胞的表面113。
[0072]收集部支撑件110具有在第一侧116的流体入口 114和在第二侧120的流体出口118。这为流体流过设备提供通路。在以下附图中将更加详细解释。在收集部112的侧部具有一系列通风口 122。这些通风口可被打开或关闭从而密封设备或者使盖子102能容易地被去除。图示的通风孔122具有小的稳定元件124，以稳定组成通风口 122的狭缝。收集部112可被放入收集部支撑件110中并且盖子102可被关闭。
[0073]图2表示盖子102、收集部支撑件110以及收集部112已被装配之后的设备100。
[0074]图3表示设备的顶部视图。在图300中示出通过设备100的剖面线302。该线302也标记为B-B横截面。图像304表示沿着线302的横截面。有标记为306和D的箭头，其指向顶部视图300的一侧。fif头306指不一侧视图，其将不出在之后附图中。标记为308以及C的圆表示在之后附图中将被放大的区域，从而表现设备100的机械构造的更多细节。
[0075]图4表示设备100的侧视图306。侧视图306更加具体地表示通风口 122。在第一侧116可见流体入口 114，在第二侧120可见流体出口 118。
[0076]图4A表示标记为308或C的横截面视图的部分308。可以更具体看到盖子102、收集部支撑件110和收集部112的装配。特别是可以看出收集部112和窗104如何限定内部容积400。例如，内部容积可填充有细胞或其它生物要素或样品。图示的通风口 124直接给内部容积400提供通风口。另外，图示的表面113形成内部容积400的一部分。在本例中，窗104和盖子102由单个件形成。在另外的示例中，窗104可以是附连于盖子102的分开部件。通风口 124通向内部容积400。盖子102和收集部支撑件110也具有形成内部容积400的一部分的表面。
[0077]图5表示收集部112的示例示例。图5中的收集部表示第一方位标识器500、第二方位标识器502以及第三方位标识器504。该图所示的所有方位标识器具有点状中心点标识器，对于每一个中心点标识器有两个线状线性指示器。线性指示器帮助机器可识别系统识别中心点标识器的位置。该收集部112的尺寸以毫米给出。方位标识器500、502、504的尺寸和确切方位完全是代表性的。图示的方位标识器500、502和504具有相对于彼此旋转的线性指示器。剖面线506或A-A蜿蜒穿过收集部112。图6将示出横截面视图。
[0078]图6表示收集部112的横截面图506。在此横截面图506中有被放大的两个区域。标记为B或600的区域以及标记为C或602的区域。图像600包括标记为B或600的横截面视图的方位。在此横截面视图中可看到第三方位标识器504和第二方位标识器502。同样地，图像602表示标记为C或602的横截面视图区域的放大视图。在图602中可看出第一方位标识器500的方位。在此特别的示例中可看出所有三个方位标识器500、502、504被嵌入到收集部112中。在可替代的示例中两个方位标识器的其中一个可以在收集部的表面上。
[0079]图7A、7B和7C表示方位标识器的若干示例示例。在图7A图示出十字形方位标识器700、702、704、706。方位标识器700包括在中心点712交叉的第一线性指示器708和第二线性指示器710。图示第一线性指示器708和第二线性指示器710以90度交叉。但是，线性指示器708和710可以不同于90度的其它角度交叉，比如I到90度之间的任何角度，但是对于方位标识器的中心点的自动或机器识别来说，使用90度交叉角具有计算优势。
[0080]方位标识器702与方位标识器700相似。方位标识器702包括在中心点交叉的第一线性指示器708和第二线性标识器710。在本例中的中心点由中心点指示器714表示。中心点指示器是实心圆点。图示第一线性指示器708和第二线性指示器以90度交叉。
[0081]方位标识器704与方位标识器702相似，但是线性指示器716、718在中心点指示器的区域中是不连续。线性指示器716包括两条线段，线性指示器718也包括两条线段。图示第一线性指示器716和第二线性指示器718以90度交叉。但是，线性指示器716和718可以成不同于90度的角度交叉，比如I到90度之间的任何角度，但是对于方位标识器的中心点的自动或机器识别来说，使用90度交叉角具有计算优势。
[0082]方位标识器704可具有若干优势。可能包括以下一个或多个:
[0083]-通过计算可有效地确定中心点的位置。
[0084]-线性指示器716和718之间的明确的90度帮助确定中心点。
[0085]-线性指示器716和718限定二维平面。
[0086]-中心点指示器714易于识别。
[0087]-中心点标识器714和线性指示器716、718之间的空隙具有限定空间(这对细胞、细胞室等的大小计算是有用的)。
[0088]-由716和718所限定的十字平面平行于玻璃板的表面平面。假如玻璃板不完全垂直于光学视图，“臂部”可视地更短。通过用三角测量法计算，可以确定与理想情况的垂直偏差(在3维上)。
[0089]-对于不同方位标识器使用不同颜色可实现单独点的识别。
[0090]-当使用三个方位标识器时，由716和718限定的三个十字的每一个可以45°角旋转，这可实现更加精确的方位测量。
[0091]-方位标识器更复杂的设计可能遮掩收集部上物体的细节。在很多情况下，方位标识器704在识别空间关系和放在收集部上的材料的能见度之间提供良好平衡。
[0092]方位标识器706与方位标识器704相似，但是方位标识器706额外地包括第一圆形中心点指示器720。第一圆形圆心指示器720是围绕待指示的中心点定心的未填充的圆。
[0093]图7B表示方位标识器722、724的两个另外的示例。方位标识器722和724表示两个可能的十字形和圆形方位标识器。
[0094]方位标识器722与方位标识器706相似，但是方位标识器722额外地具有第二圆形中心点指示器726。第二圆形中心点指示器726是围绕待指示的中心点定心的未填充的圆。第二圆形中心点指示器726具有比第一中心点指示器720更大的半径。
[0095]方位标识器724与方位标识器704相似，但是方位标识器722额外地具有在标识器722中存在的第二圆形中心点指示器726。也可以认为方位标识器724与方位标识器706相似，具有增大的720的半径。
[0096]图7C表示方位标识器728、730、732的三个另外的示例。方位标识器728、730和732。方位标识器728、730和732结合两个十字形标识器。
[0097]方位标识器728与方位标识器700相似，但是方位标识器728包括两个另外的线性标识器734、736。方位标识器728包括第三线性指示器734和第四线性指示器736。第三线性指示器734和第四线性指示器在中心点712交叉。图示第三线性指示器734和第四线性指示器736以90度角交叉。然而，可能的是，线性指示器734和736以不同于90度的角交叉，例如I和90度之间的任何角度，但是对于方位标识器的中心点的自动或机器识别来说，使用90度交叉角具有计算优势。
[0098]第三线性指示器734和第四线性指示器736形成十字，该十字关于由第一线性指示器708和第二线性指示器710所形成的十字旋转45度。但是，由第三线性指示器734和第四线性指示器736所形成的十字可能关于由第一线性指示器708和第二线性指示器710所形成的十字旋转不同的角度。例如，该旋转可以是在I和90度之间的任何角度。对于方位标识器的中心点的自动或机器识别来说，使用45度旋转角具有计算优势。
[0099]方位标识器730与方位标识器728相似，但是方位标识器730额外地具有在标识器722中存在的第二圆形中心点指示器726。
[0100]方位标识器732与方位标识器724相似，但是方位标识器732包括两个额外的线性标识器738、740。方位标识器732包括第三线性指示器738和第四线性指示器738。
[0101]线性指示器738、740在中心点标识器714的区域内是不连续的。第三线性指示器734和第四线性指示器在中心点712交叉。第三线性指示器738包括两条线段并且第四线性指示器740也包括两条线段。
[0102]图示第三线性指示器738和第四线性指示器740以90度角交叉。然而可能的是，线性指示器738和740以不同于90度的角交叉，例如在I和90度之间的任何角度，但是对于方位标识器的中心点的自动或机器识别来说，使用90度交叉角具有计算优势。
[0103]第三线性指示器738和第四线性指示器740形成十字，该十字关于由第一线性指示器716和第二线性指示器718所形成的十字旋转45度。但是，由第三线性指示器738和第四线性指示器740所形成的十字可能关于第一线性指示器716和第二线性指示器718所形成的十字旋转不同角度。例如，该旋转可以是在I和90度之间的任何角度。对于方位标识器的中心点的自动或机器识别来说，使用45度旋转角具有计算优势。
[0104]图8表示设备100的横截面图800。横截面图直接通过流体入口 114和流体出口118的中心。在横截面图800中有标记为802的区域，这将在之后附图中被放大。第二区域804将在不同附图中被放大。
[0105]图9表示设备100的横截面图800的区域802。箭头900表示流入流体入口 114的流体流动。流体流到入口 114中并且流体与标记为902的表面相接触。该表面迫使流体900在进入内部容积400之前急剧改变方向。这有助于更均匀地分配流体900以及控制流体在内部容积400中更均匀地流动。标记为904的区域是盖子102和收集部支撑件之间的密封表面。
[0106]图10表示放大的区域804。在804中示出设备100的横截面图800的放大部分。在该图中可看出内部容积通过在收集部112长度上延伸的狭缝1000排出。接着狭缝1000使流体被引向流体出口 118。标记为900的箭头表示流体流动路径。在该图中标记为904的区域又是在盖子102和收集部支撑件110之间的密封表面904。
[0107]图11是设备100’的可替代示例。设备100’与之前的图中所示的设备100相似，除了流体入口 114和流体出口 118在盖子102中，而不是在收集部支撑件110中。横截面图1100通过流体出口 118和流体入口 114的中心。框1102示出将在以下附图中被放大的区域。由该框所表示的区域1104也将在以下附图中被放大。
[0108]图12表示横截面图1100的被放大的区域1102。流体入口 114具有表示流体流动路径的箭头900。流体流入流体入口 114然后与收集部支撑件110的表面902接触。在玻璃板112的长度上延伸并且使流体900紧靠表面902的狭缝改变流体流动的方向并且帮助其分布，即使它流过内部容积400。区域904是在盖子102和收集部支撑件110之间的密封表面。
[0109]图13表示横截面图1100的区域1104。箭头900又表示流出流体出口 118的流体流动。内部容积400与在收集部112的长度上延伸的狭缝1000连接。然后狭缝1000通向流体出口 118。狭缝1000帮助保持流体均匀越过收集部112的整个表面。
[0110]图14表示系统1400的示例。系统1400包括装置1402和用于控制装置1402的操作和功能的计算机1404。在一个实施方式中，计算机1404和装置1402整合到一个光学分析仪器1400a中。在此实施方式中，系统(1400)包括光学分析仪(1400a)。装置1402处于功能期间并且从上表示。基座1406悬挂在平移台1408之上。平移台1408能够在x方向1410和y方向1412上移动。平移台1408也能够在垂直于x方向1410和y方向1412的z方向上移动。在平移台1408上安装有收集部100。平移台1408使收集部100在基座1406之下移动。在基座1406的远端有光学检测系统1416、位置识别器1418以及在一些示例中的细胞提取器1420。在一些示例中光学检测系统1416和位置识别器1418是设备的相同部件。
[0111]位置识别器1418能够识别位于收集部100中的第一方位标识器500、第二方位标识器502和第三方位标识器504的中心点位置。光学检测系统1416还能够扫描收集部的内部容积中的细胞和其它生物要素以便确定特定的细胞类型。例如本图中所示的生物细胞1414。在识别方位标识器500、502、504的位置之后，系统1400可插值生物细胞1414的方位。例如光学检测系统可识别感兴趣的生物细胞1414然后确定其在收集部上的方位。在一些示例中来自设备100的盖子可被去除，然后细胞提取器1420可除去或捕获生物细胞1414。例如移液管型装置可用于提取生物细胞1414。
[0112]在基座1406上的仪器1416、1418、1420与计算机1404的硬件接口 1430连接。平移台1408也连接于硬件接口 1430。硬件接口 1430连接于处理器1432和计算机1404。硬件接口 1430使处理器1432能够与器械1402的部件交换数据并且控制它们。图示的处理器1432还与用户界面1434、计算机存储器1436以及计算机内存1438连接。
[0113]图示的计算机存储器1436包括校准位置测量值1440。校准位置测量值1440包括由位置识别器1418获得的数据以便识别方位标识器500、502、504的位置。图示的计算机存储器1436还包括使用光学检测系统1416所获得的光学数据1442。图示的计算机存储器1436包括在获得光学数据1442期间所获得的细胞位置测量值。图示的计算机存储器1436还包括使用细胞位置测量值1444和校准位置测量值1440所计算出的坐标1446。这例如可以通过方位标识器500、502、504的定位的现有技术并结合校准位置测量值1440而完成。
[0114]图示的计算机内存1438包括控制模块1450。控制模块1450包括使处理器1432能够控制器械1402的操作和功能的计算机可执行编码。图示的计算机内存1438还包括位置识别器控制模块1452。位置识别器控制模块1452包括使处理器1432能够用位置识别器1418获得校准位置测量值1440的计算机可执行编码。图示的计算机内存1438还包括坐标插补模块1454。坐标插补模块1454包括能够从校准位置测量值1440和细胞位置测量值1444确定细胞位置坐标1446的计算机可执行编码。坐标插补模块1454还可包括保存方位标识器500、502、504之间的几何关系的数据。
[0115]计算机内存1438还包括用于分析光学数据1442的内容从而确定或识别生物细胞1414的模式识别模块1456。也可以是在光学数据1442的获取期间所获得的数据，例如平移台1408的累积移动等，从而确定相对于收集部的生物细胞1414的坐标。计算机内存1438可选地包括细胞提取控制模块1458，该模块包括使处理器1432能够控制器械1402以利用细胞提取器械1420提取生物细胞1414的计算机编码。细胞提取控制模块1458例如可使用位置识别控制模块1452重新定位方位标识器500、502、504从而在提取细胞1414之前重新确定细胞位置坐标1446。
[0116]图15示出图解一方法的流程图。步骤1500包括根据前例所述的位置识别器识别在三维空间中的第一方位标识器500、第二方位标识器502和第三方位标识器504的位置。该方法利用具有接收生物样品的表面的收集部执行。所述表面限定第一平面。收集部包括第一位置标识器，其具有第一中心点标识器。收集部还包括第二位置标识器，其具有或包括第二中心点标识器。收集部还包括第三位置标识器，其包括第三中心点标识器。中心点标识器识别三维空间中的特定位置。第一中心点、第二中心点、第三中心点限定第二平面。第二平面和第一平面限定交叉线。该方法还包括识别收集部表面上的生物要素的步骤。最后，在步骤1504中，该方法包括使用第一位置标识器、第二位置标识器和第三位置标识器的位置推断生物要素的三维位置。
[0117]附图标记列表
[0118]100 设备
[0119]100’ 设备
[0120]102 盖子
[0121]104 窗口
[0122]108 窗架
[0123]110 收集部支撑件
[0124]112 收集部
[0125]113 表面
[0126]114 流体入口
[0127]116 第一侧
[0128]118 流体出口
[0129]120 第二侧
[0130]122 通风口
[0131]124 稳定元件
[0132]300 100的顶部视图
[0133]302 剖面线
[0134]304 沿302的横截面视图
[0135]306 表示侧视图
[0136]308 横截面视图的一部分
[0137]400 内部容积
[0138]500 第一方位标识器
[0139]502 第二方位标识器
[0140]504 第三方位标识器
[0141]506 剖面线
[0142]600 横截面图506的一部分
[0143]602 横截面图602的一部分
[0144]700 方位标识器
[0145]702方位标识器
[0146]704方位标识器
[0147]706方位标识器
[0148]708第一线性指示器
[0149]710第二线性指示器
[0150]714中心点指示器
[0151]716第一线性指示器
[0152]718第二线性指示器
[0153]720第一圆形中心点指示器
[0154]722方位标识器
[0155]724方位标识器
[0156]726第二圆形中心点指示器
[0157]728方位标识器
[0158]730方位标识器
[0159]732方位标识器
[0160]734第三线性指示器
[0161]736第四线性指示器
[0162]738第三线性指示器
[0163]740第四线性指示器
[0164]800横截面视图
[0165]802横截面视图800的一部分
[0166]804横截面视图800的一部分
[0167]900流体流动
[0168]902表面
[0169]904密封表面
[0170]1000用于排出流体的狭缝
[0171]1100横截面视图
[0172]1102横截面视图1100的一部分
[0173]1104横截面视图1100的一部分
[0174]1400系统
[0175]1400a光学分析仪器
[0176]1402装置
[0177]1404计算机
[0178]1406基座
[0179]1408平移台
[0180]1410X 方向
[0181]1412y 方向
[0182]1414生物细胞
[0183]1416光学检测系统
[0184]1418位置识别器
[0185]1420细胞提取器械
[0186]1430硬件接口
[0187]1432处理器
[0188]1434用户界面
[0189]1436计算机存储器
[0190]1438计算机内存
[0191]1440校准位置测量值
[0192]1442光学数据
[0193]1444细胞位置测量值
[0194]1446细胞位置坐标
[0195]1450控制模块
[0196]1452位置识别器控制模块
[0197]1454坐标插值模块
[0198]1456模式识别模块
[0199]1458细胞提取控制模块
【权利要求】
1.用于生物样品收集的设备(100，100’)，其包括盖子(102)、收集部支撑件(110)、以及具有用于接收生物样品(1414)的表面(113)的收集部(112);其中所述盖子包括窗口(104)和窗架(108);其中所述表面限定第一平面；其中所述收集部包括: -第一方位标识器(500，700，702，704，706，722，724，728，730，732)，其中所述第一方位标识器表不第一中心点(712,714)； -第二方位标识器(502, 700，702，704，706，722，724，728，730，732)，其中所述第二方位标识器指示第二中心点(712，714);以及 -第三方位标识器(502，700，702，704，706，722，724，728，730，732)，其中所述第三方位标识器指示第三中心点(712，714)； 其中所述第一中心点、第二中心点和第三中心点限定第二平面，其中所述第二平面和第一平面限定交叉线；其中所述设备具有被所述收集部支撑件、收集部、窗口、以及窗架部分限定的内部容积(400);其中所述内部容积具有内部表面；其中所述窗口适合允许第一方位标识器、第二方位标识器以及第三方位标识器的检测；其中所述收集部支撑件具有流体入口(114)和流体出口(118);其中所述流体入口位于所述设备的第一侧(116);其中所述流体出口位于所述设备的第二侧(120);并且其中有经过内部容积从流体入口到流体出口的流体路径。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述收集部支撑件具有从所述收集部支撑件的外部表面到所述内部容积的多个通风口(122)。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述多个通风口是密封的或不密封的。
4.根据权利要求1，2或3所述的设备，其中所述收集部的内部表面和窗架是疏水的。
5.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中所述第一方位标识器还包括第一线性指示器(704)，其中所述第一线性指示器限定通过所述第一中心点的第一线，其中所述第一方位标识器包括第二线性指示器(706)，其中所述第二线性指示器限定通过所述第一中心点的第二线，其中所述第一线和第二线是垂直的，其中所述第二方位标识器包括第三线性指示器(704)，其中所述第三线性指示器限定通过所述第二中心点的第三线，其中所述第二方位标识器包括第四线性指示器(706)，其中所述第四线性指示器限定通过所述第二中心点的第四线，其中所述第三线和第四线是垂直的，其中所述第三方位标识器还包括第五线性指示器(704)，其中所述第五线性指示器限定通过第三中心点的第五线，其中所述第三方位标识器包括第六线性指示器(706)，其中所述第六线性指示器限定通过第三中心点的第六线，并且其中所述第五线和第六线是垂直的。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述第一线和第二线限定与所述第一平面共面或平行的第三平面，其中当所述第三线突出到所述第三平面上时所述第一线和第三线以45度角交叉，其中所述第三线和第四线限定与所述第一平面共面或平行的第四平面，其中当第五线突出到所述第三平面上时所述第一线和第五线以45度角交叉，并且其中所述第五线和第六线限定与所述第一平面共面或平行的第五平面。
7.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的至少其中一个嵌入到所述收集部中。
8.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中所述第一方位标识器具有第一颜色，其中所述第二方位标识器具有第二颜色，其中所述第三方位标识器具有第三颜色，并且其中以下任何之一:所述第一颜色、第二颜色和第三颜色，都是相同的；所述第一颜色、第二颜色和第三颜色都与彼此不同；所述第一颜色与第二颜色和第三颜色不同并且所述第二颜色与第三颜色相同；所述第一颜色与第三颜色相同并且所述第一颜色与第二颜色不同；以及所述第一颜色与第二颜色相同并且所述第一颜色与第三颜色不同。
9.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中所述第一方位标识器包括以下任一个:荧光染料、发光染料、放射式电致发光化合物和/或所述第二方位标识器包括以下任一个:荧光染料、发光染料、放射式电致发光化合物和/或所述第三方位标识器包括以下任一个:荧光染料、发光染料、放射式电致发光化合物。
10.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的至少其中之一包括磁性标识器。
11.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中以下任一个:所述收集部是玻璃，所述收集部是塑料，以及所述收集部是玻璃和塑料复合材料。
12.根据前述权利要求的任一项所述的设备，其中以下任一项:所述设备可与该设备的复制件堆叠，并且当关闭时所述盖子和收集部大约间隔一个生物细胞的距离，当关闭时所述盖子和收集部大约间隔一个人血细胞的距离，所述收集部形成正交的平行移液管，所述收集部包括微量滴定板，以及它们的组合。
13.配置用于执行根据前述权利要求的任一项所述的设备的光学分析的系统；其中所述系统包括配置用于自动识别所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的方位的方位识别器；其中所述系统配置用于识别收集部上的生物要素相对于所述第一方位标识器、第二方位标识器和第三方位标识器的三维方位。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述系统还包括用于存储机器可执行指令的内存，其中所述系统还包括用于控制所述系统的处理器，其中所述指令的执行使得所述处理器: -用所述方位识别器识别所述第一方位标识器的方位、所述第二方位标识器的方位以及所述第三方位标识器的方位； -用光学分析器识别收集部的表面上的生物要素；以及 -用所述第一方位标识器、第二方位标识器以及第三方位标识器的方位推断所述生物要素的三维位置。
15.—种识别收集部(1212)上的三维方位(1446)的方法，所述收集部具有用于接收生物样品的表面(113);其中所述表面限定第一平面；其中所述收集部包括第一方位标识器(.500，700，702，704，706，722，724，728，730，732);其中所述第一方位标识器指示第一中心点(712，714);其中所述收集部还包括第二方位标识器(502，700，702，704，706，722，724，728，730，732);其中所述第二方位标识器指示第二中心点(712,714);其中所述收集部还包括第三方位标识器(504，700，702，704，706，722，724，728，730，732);其中所述第三方位标识器指示第三中心点(712，714);其中所述第一中心点、第二中心点和第三中心点限定第二平面；其中所述第二平面和第一平面限定交叉线；其中所述方法包括: -用所述方位识别器识别(1500)所述第一方位标识器、所述第二方位标识器以及所述第三方位标识器的方位； -识别(1502)收集部的表面上的生物要素(1414);以及 -用所述第一方位标识器、第二方位标识器以及第三方位标识器的方位推断(1504)所述生物要素的三维方位。
【文档编号】G01N21/01GK104280339SQ201410327982
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年7月10日 优先权日:2013年7月10日
【发明者】A.德雷克斯勒, E.奥斯特布罗克, E.萨罗菲姆, H.施沃特纳 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司