一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法

一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法
【专利摘要】本发明提供了一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法，该剂型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步骤：(a)提供体外溶出介质；(b)将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触；以及(c)检测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触的5分钟内，溶解在该溶出介质中的该核芯物质的浓度。使用该方法可以用于检测在包衣的固体口服剂型表面的痕量的核芯物质，用以判断薄膜包衣的缺陷，或预测薄膜包衣片让人不悦的味道。
【专利说明】-种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方 法
[0001] 本申请为申请日为2010年1月28日、申请号为201080009681. 8、名称为 "6-(5-氯-2-吡啶基）-5-[ (4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯 并[3, 4-b]吡嗪的包衣片剂及测量包衣有效性的方法"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请与美国专利申请12/338,899, 12/338,903和12/338,908相关，其全部 于2008年12月18日提交，在此通过引用以其整体并入。本申请要求美国临时申请 61/148,621的优先权，其于2009年1月30日提交，在此通过引用以其整体并入。

【技术领域】
[0004] 本发明涉及包衣的口服固体剂型以及检测所述固体剂上的包衣的有效性的方法。

【背景技术】
[0005] 艾斯佐匹克隆（eszopiclone)，也称为（S)-佐匹克隆（(S)-zopiclone)或者
[5] - (6- (5-氯-2-吡啶基）-5- [ (4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3,4_b]批嗪）（（S)-(6-(5-chlor〇-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)car bonyloxy]-7-〇xo_6, 7-dihydr〇-5H-pyr;rolo[3, 4_b]pyrazine))，以游离喊的形式合成并 作为鲁尼斯塔(LUNESTA?)进行销售。它被用来治疗不同类型的睡眠问题,诸如难以入 睡，在夜间难以保持睡眠，以及早晨起床太早。大多数失眠的人有不止一种这样的问题。参 见，例如 WO 93/10787 出run, J. P.，Pharm. Biochem. Behav. 29:831-832(1988)。至少在以 下美国专利中公开了化合物艾斯佐匹克隆以及不同的治疗方法：7, 125, 874 ;6, 864, 257 ; 6, 444, 673 ;6, 319, 926 ;以及 5, 786, 357。
[0006] 外消旋的佐匹克隆，rac-(6-(5-氯-2-吡啶基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪基）羰氧 基]-7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪），同样是以游离碱的形式合成的，已经 在欧洲销售了很多年用以治疗不同类型的睡眠问题。
[0007] 游离碱形式的活性成分艾斯佐匹克隆具有非常强烈的苦味。人类味觉的研究表 明，即使是浓度非常低的溶液，例如，〇.〇lmg/ml，人类的舌头也可以察觉到苦味。因此，当患 者吞下LUNESTA?片与水时，由于极端的苦味，片剂表面上痕量的活性成分，或任何包衣 缺陷导致活性成分直接暴露在片剂的表面，或者片剂在人口腔中瞬时溶解，都会被察觉到。
[0008] 已经提出了许多形式的分析方法和仪器来测量或鉴别片剂表面的活性成 分。例如，拉曼成像光谱用于检测六种阿普唑仑（alprazolam)片剂的平表面上阿普 唑仑的活性成分（Sasic, Slobodan. Analytical R&D, Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK. Pharmaceutical Research (2007) ,24 (I) ,58-65)。此外，已 经提出了许多分析方法来评价片剂的薄膜包衣性能。例如，结合光谱-图像数据集的主 成分分析的新的X-射线光电子光谱（XPS)技术用来研究在包衣过程中，所用雾化空气的 压力对薄膜-片剂界面厚度的影响（Barbash, Dmytro ;Fulghum, Julia E. ;Yang，Jing; Felton,Linda. Physical Electronics USA,Inc. ,Chanhassenj MN, USA, Drug Development and Industrial Pharmacy (2009)，35 (4)，480-486.)。但这些技术都不能在很短的时间范 围内精确的检测极少量的物质。
[0009] 人类味觉小组的研究，例如"舔和滚"的测试方法（一种涉及直接从服用了 LUNESTA?片剂的患者中收集人类唾液的方法）不仅费时，而且需要庞大而昂贵的临床 研究。此外，传统的溶解法不能在溶解的初始阶段获取片剂的溶出曲线，这是因为采样需要 五分钟或更长的时间间隔。另一方面，传统的如UV纤维光学和/或LC-UV方法，快速但灵 敏性不足以在ng/mL水平上精确地定量痕量的活性药物成分。因此，亟需开发一种可以克 服现有技术中已知方法或技术的弊端的新方法。


【发明内容】

[0010] 一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物以固体剂用于口服，并含 有包有水溶性聚合物包衣的治疗有效量的6-(5-氯-2-吡啶基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪 基）羰氧基]-7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪或⑶-6- (5-氯-2-吡啶 基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪，或 它们的盐，所述聚合物包衣为所述组合物重量的约2%到约10%。
[0011] 另一方面，本发明提供了一种组合物，该组合物能够掩盖（6-(5-氯-2-吡啶 基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]批嗪）或 (S) - (6- (5-氯-2-批啶基）-5- [ (4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡 咯并[3, 4-b]吡嗪），或它们的盐的味道。
[0012] 另一方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括：以片剂的形 式提供0. 5到5mg的（6-(5-氯-2-吡啶基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧 代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]批嗪）或（S)-(6-(5-氯-2-批啶基）-5-[(4-甲基-1-哌 嗪基）羰氧基]-7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪），或它们的盐；以及使用含 有纤维素衍生物的水分散液对该片剂进行喷雾包衣，以提供为该组合物重量的约2%到约 10 %的包衣。
[0013] 另一方面，本发明提供了一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的 方法，该剂型包括核芯以及包衣。该方法包括如下步骤：（a)提供体外溶出介质；(b)将该包 衣的固体口服剂型与该溶出介质接触；以及（c)使用液相色谱和串联质谱（LC-MS/MS)，检 测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触60秒之内，溶解在该溶出介质中的该核 芯物质的量。使用该方法可以用于检测在包衣的固体口服剂型表面的痕量的核芯物质，用 以判断薄膜包衣的缺陷，或预测薄膜包衣片让人不悦的味道。
[0014] 本发明的目的还在于提供一种治疗、预防或改良患者的睡眠紊乱的方法，该方法 包括将上文所述的组合物给予有需要的患者。本发明进一步包括一种治疗、预防或减轻患 者的焦虑的方法，该方法包括将上文所述的组合物给予有需要的患者。
[0015] 另一方面，本发明提供了上文所述的组合物在制备治疗、预防或减轻睡眠紊乱的 药物中的应用。
[0016] 另一方面，本发明提供了上文所述的组合物在制备治疗、预防或减轻焦虑的药物 中的应用。

【专利附图】

【附图说明】
[0017] 图1、图1显示了在不同溶出介质中3mg Lunesta? (艾斯佐匹克隆游离碱）片剂 的常规溶出曲线。
[0018] 图2、图2显示了在不同溶出介质中3mg艾斯佐匹克隆马来酸盐片剂的常规溶出曲 线。
[0019] 图3、图3显示了 3mg商购的具有标准包衣（Opadry II，增重?4.5% )的 Lunesta?片剂的瞬时溶解曲线。
[0020] 图4、图4显示了 3mg具有Opadry TM包衣（增重?3. 3% )的艾斯佐匹克隆片剂 的瞬时溶解曲线。
[0021] 图5、图5显示了 3mg具有Opadry TM包衣（增重?8% )的艾斯佐匹克隆片剂的 瞬时溶解曲线。
[0022] 图6、图6显不了 3mg具有标准包衣（Opadry II)和Opadry TM包衣（增重约 3. 3%、6%和8% )的艾斯佐匹克隆片剂的瞬时溶解曲线的平均结果，η为9-10个片剂。

【具体实施方式】
[0023] -方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物以固体剂用于口服，并含 有包有水溶性聚合物包衣的治疗有效量的（6-(5-氯-2-吡啶基）-5-[(4_甲基-1-哌嗪 基）羰氧基]-7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪）或（S) - (6-(5-氯-2-吡啶 基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6,7-二氢-5!1-吡咯并[3,4-13]吡嗪）， 或它们的盐，所述聚合物包衣为组合物重量的约2%到约10%。在一些实施方式中，该包衣 的含有量介于该组合物重量的约3%到约8%之间，或者优选的,含有量介于该组合物重量 的约4%到约7%之间，或者更加优选的，含有量介于该组合物重量的约4%到约6%之间。
[0024] 在一些实施方式中，本发明提供了上文所述的药物组合物，其中，该包衣含有至少 一种纤维素衍生物。该纤维素衍生物可以选自由纤维素醚和纤维素酯组成的组。在一些实 施方式中，该包衣含有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素或它 们的混合物中的至少一种。
[0025] 在本发明的一些实施方式中，该包衣含有Opadry? tm(Colorcon, West Point, Pa.)。在其它实施方式中，本发明提供的是，该包衣含有至少一种味道改造剂（taste modifying agent)。其它的包衣实例包括Opadry? II 与Opadry? Clear (Colorcon, West Point, PA)的联用。
[0026] 在一种优选的实施方式中，所述固体剂是片剂。
[0027] 在一些实施方式中，该组合物能够掩盖（6-(5-氯-2-批啶基）-5-[(4-甲基-1-哌 嗪基）羰氧基]-7-氧代_6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]批嗪）或（S) - (6- (5-氯-2-吡啶 基）-5-[(4-甲基-1-哌嗪基）羰氧基]-7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪）， 或它们的盐的味道至少约10秒，优选至少约20秒，更加优选至少约30秒。在一些实施方 式中，本发明的组合物能够掩盖艾斯佐匹克隆的味道约20秒，或约30秒或约45秒。
[0028] 在本发明的某些方面，该包衣含有至少一种纤维素醚、乳化剂和增塑剂。增塑剂可 添加到包衣配方中以调节物理性能。例如增塑剂可用于调节聚合物的玻璃化转变温度（Tg) 使其更加便于使用。Tg是指无定形聚合物（或部分结晶聚合物的无定形区域）从硬以及 比较脆的状态向粘性或弹性状态转变的温度。增塑剂的功能是降低聚合物的Tg，使得在环 境温度条件下的膜更加柔软，更加可弯曲以及往往更强，从而能够更好地抵抗机械应力。增 塑剂的非限定性实例包括：分子量为200至8000的聚乙二醇，甘油，丙二醇，三乙酸甘油酯， 乙酰化单甘酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三丁酯，邻苯 二甲酸二乙酯以及矿物油。在包衣的制作中，乳化剂或乳化试剂可以用于促进实际的乳化， 并且确保乳液在产品的保质期内的稳定性。例如，天然存在的物质及其半合成的衍生物，如 多糖，以及甘油酯，纤维素醚，山梨醇酯和聚山梨酯，可用作乳化剂。可用于本发明的乳化剂 的非限定性实例包括聚山梨酯，聚乙烯（20)山梨醇酐单油酸酯，吐温80以及十二烷基硫酸 钠。包衣组合物中可以存在最多约2%重量的一种或多种乳化剂，优选的是占包衣组合物 重量的约0. 1%到约0. 5%。在包衣中，可以含有已有的用于生产用于包衣片剂的包衣分 散液的任何色素。例如FD&C和D&C lakes，钛白粉，碳酸镁，滑石粉，热解硅石（pyrogenic silica),氧化铁，槽法炭黑（channel black)和不溶性染料。还有如核黄素，胭脂红40,姜 黄素和胭脂树的天然色素。在一些实施方式中，本发明提供的是，该包衣含有分别为重量比 重量的约5-25%的二氧化钛，约25-70%的羟基丙基甲基纤维素，约0-10%的聚乙二醇以 及约0-2%的聚山梨酯。在其它实施方式中，本发明提供的是，该包衣含有分别为重量比重 量的约10-20%的二氧化钛，约50-70%的羟基丙基甲基纤维素，约0-5%的聚乙二醇以及 约0-1 %的聚山梨酯。
[0029] 在一个优选的实施方式中，该包衣为即时释放包衣。在其它实施方式中，可以使用 肠溶包衣以及改变释放速率的包衣。例如，这样的包衣包括羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维 素钠，醋酸纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，乙基纤维素，明胶，制药釉，羟丙基纤维素，羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸共聚物，甲基纤维素，聚乙二醇，聚醋酸乙烯邻苯 二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate)，虫胶，鹿糖，二氧化钛，錯，或玉米醇溶蛋白。该 包衣材料可进一步包括抗粘合剂，例如滑石粉；增塑剂（取决于包衣材料的类型），例如聚 乙二醇，蓖麻油，二乙酰单甘酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，甘油，丙二醇，三乙酸甘 油酯，柠檬酸三乙酯；遮光剂，例如二氧化钛；和/或着色剂和/或色素。
[0030] 该包衣可以包括一种或多种适合调节释放或保护制剂的材料。在一种实施方式 中，所提供的包衣，例如当暴露于肠胃液中时，释放可以是pH-依赖性或PH-非依赖性的。在 一些实施方式中，多种活性剂可以制成单一制剂形式。例如，PH-依赖性的包衣使得在胃肠 (GI)道（例如胃或小肠）的期望区域释放第一活性剂、第二活性剂或二者都释放，由此提供 了能够为病人提供至少约十二个小时，优选是二十四小时的治疗效益的吸收曲线。当期望 包衣为PH-非依赖性时，包衣旨在达到最优的释放，而无关于环境液体，例如胃肠道的pH值 变化。制剂组合物也有可能在胃肠道的某一期望的区域，例如在胃中先释放部分剂量，然后 在胃肠道的另外一个期望的区域，例如小肠中释放剩下的剂量。在某些实施方式中，第一治 疗剂在胃肠道的某一区域释放，而第二治疗剂在胃肠道的另一区域释放。在某些实施例中， 第一和第二治疗剂在胃肠道的相同位置以几乎相等的量释放。
[0031] 除了上述成分之外，包衣还可以含有适量的其它材料，例如制剂领域常用的稀释 齐?，润滑剂，粘合剂，造粒助剂，着色剂，味道改造剂和助流剂。
[0032] 在本发明的另一方面，包衣含有至少一种味道改造剂。此处所用的术语"味道改造 齐Γ是指能够遮蔽和/或改变活性成分味道的试剂。例如，味道改造剂包括一种或多种甜 味剂，调味剂和/或清凉剂。甜味剂可以是糖、糖的替代品或它们的混合物。有用的甜味剂 包括但不限于，糖，如蔗糖，葡萄糖（玉米糖浆），葡萄糖，转化糖，果糖，以及它们的混合物； 糖精及其各种盐，例如钠盐或钙盐；环己基氨基磺酸（cyclamic acid)及其各种盐，例如钠 盐；二肽甜味剂，例如阿斯巴甜，阿力甜，纽甜；三氯蔗糖，天然甜味剂，例如二氢查尔酮化 合物；甘草甜素（glycyrrhizin);甜菊（甜菊糖）；糖醇，例如山梨糖醇，山梨醇糖浆，甘露 醇，木糖醇等等；合成甜味剂，例如安赛蜜-K及其钠盐和钙盐等等，氢化淀粉水解物（莱卡 生（Iycasin));基于蛋白质的甜味剂，例如塔林（thaumaoccous danielli)和/或任何其 他本领域已知的药学上可接受的甜味剂，以及它们的混合物。
[0033] 可以使用的调味剂包括本领域技术人员已知的，例如天然和人工调味剂。这些调 味料可以选自合成的调味油和调味芳烃，和/或油，油性树脂和植物，树叶，花卉，水果等的 提取物，以及它们的组合。代表性的调味油包括：留兰香油，肉桂油，薄荷油，冬青，桉树丁 香油，月桂油，百里香油，雪松叶油，肉豆蘧油，鼠尾草油以及苦杏仁油。也可以用人造的， 天然或合成的调味料，例如香草，巧克力，咖啡，可可和包括柠檬，橘子，葡萄，酸橙，葡萄柚 的柑橘类植物油，和包括苹果，梨，桃，草莓，覆盆子，樱桃，李子，菠萝，杏等水果的香精，例 如麝香草酚，桉油精，樟脑，水杨酸甲酯，甲醛，生姜之类的调味剂，例如柠檬酸，苹果酸之类 的酸味剂。也可使用，例如醛和酯调味料，包括乙酸肉桂酯，肉桂醛，柠檬醛，二乙缩醛，乙 酸二氢葛缕酯（dihydrocarvyl acetate),甲酸丁香酚酯，对甲基茴香醚等。也可以使用可 以提供受热感觉的试剂。它包括但不限于甜椒（capsicum)，辣椒素，胡椒碱，姜辣素，异硫 氰酸酯，以及例如红辣椒（chili pepper)，辣根，生姜，黑胡椒等等材料。通常，可以使用 在 Chemicals Used in Food Processing, publicationl274by the National Academy of Sciences，第63-258页中所记载的任何调味料或食品添加剂。这些调味料可以单独也可混 合使用。
[0034] 已知的清凉剂包括但不限于薄荷醇，取代的对-薄荷烷，例如，其羟甲基和羟乙 基衍生物，琥珀酸薄荷酯（PHYSC00L)，乳酸薄荷酯（例如FRESCOLAT)，N，N-二甲基薄荷基 琥珀酰胺；取代的对-薄荷烷-3-氨甲酰，例如N-乙基-对-薄荷烷-3-氨甲酰（WS-3)， N，2, 3-三甲基-2-异丙基-丁唑酰胺（WS-23);无环氨甲酰，取代的环己酰胺，取代的环己 烧氨甲酰，取代的脲和磺胺，取代薄荷烧醇（substituted menthanols) ;3-1_薄荷氧基丙 烧-1,2-二醇（3-1-menthoxy propan-l，2_diol)，薄荷氧基丙烧二醇（menthoxypropane diol)，薄荷酮甘油缩酮（menthone glycerol ketals),对-薄荷烧-3, 8-二醇 (p-menthane-3,8_diols)，2-疏基环癸丽，2_异丙基_5_甲基环己醇（IS0PREG0L);异蒲勒 醇（isopulegol)，荜澄爺醇（cubebol)，英西林（incilin)，木糖醇、已知的具有清凉效果的 其他化合物，以及它们的混合物。
[0035] 此处所使用的术语佐匹克隆，6-(5-氯-2-吡啶基）-5-[(4_甲基-1-哌 嗪基）撰氧基] _7_氧代_6, 7-二氢-5H-批咯并[3, 4_b]批嗪和[8- (5-氯批 啶-2-基）-7-氧代-2, 5, 8-三氮杂二环[4. 3.0]壬基-1,3, 5-三烯-9-基]4-甲基哌 嗪基 _1_ 羧酸酯（[8-(5-chloropyridin-2-yl)-7-0x0-2,5,8-t;riazabicyclo[4.3.0] nona-l, 3,5-trien_9-yl]4-methyl piperazine-1-carboxylate)是指下面结构式 所代表的化合物：

【权利要求】
1. 一种检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法，该剂型包括核芯和包 衣，所述方法包括如下步骤：(a)提供体外溶出介质；(b)将该包衣的固体口服剂型与该溶 出介质接触；以及（c)检测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接触的5分钟内，溶解 在该溶出介质中的该核芯物质的浓度。
2. 根据权利要求1所述的检测包衣的固体口服剂型中外露核芯物质的存在的方法，该 剂型包括核芯和包衣，所述方法包括如下步骤：（a)提供体外溶出介质；(b)将该包衣的固 体口服剂型与该溶出介质接触；以及（c)检测在将该包衣的固体口服剂型与该溶出介质接 触的60秒内，溶解在该溶出介质中的该核芯物质的浓度。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，将包衣片剂与该溶出介质在容器中接触，且 通过LC-MS/MS检测活性成分的浓度。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，该方法进一步包括至少一次步骤（a)到（c)的重 复，以获得时间和该核芯物质浓度之间的关系。
【文档编号】G01N30/88GK104316631SQ201410475255
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2010年1月28日 优先权日:2009年1月30日
【发明者】R·赫斯亚, T·米斯拉, K·萨兰蒂斯, P·博纳西亚, C·G·黄 申请人:桑诺维恩药品公司