生物标志的制作方法

本发明涉及用于在具有或不具HIV共感染的免疫活性和免疫受损个体二者中诊断、监测和/或治疗结核病、监测个体对抗分枝杆菌化学疗法的响应、监测潜伏性结核病向活动性结核病的进展、区分活动性结核病与潜伏性结核病以及其它仿似结核病(TB)临床病况的生物标志。本发明还涉及用于使用所述生物标志诊断、监测和/或治疗结核病的方法。以上在所有方面适于以结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)为结核病致病微生物的肺和肺外结核分枝杆菌感染二者。因此本发明在协助未来对于结核病药物的发现工作中非常有用并且还提供代理临床终点以及成为对治疗的响应的有效预测器。发明背景依据可证（arguably），结核分枝杆菌说是全世界最成功的病原微生物之一，是潜在致死性传染病结核病的致病物。其还是全世界来自潜在可治愈传染病的死亡的主要原因，每年估计有两百万相关死亡。TB的发病机制复杂，最初的感染因为吸入雾化的传染性结核分枝杆菌发生。对杆菌性损伤（bacillaryinsult）的免疫应答决定感染个体是否将继续发展局部肺病、潜伏性疾病(LTBI)或血源性传播造成的弥散性疾病。获得潜伏性疾病的那些保持无症状但保有发展成活动性疾病的可能性(这在寿命期内在所有病例的约10%中发生)。据估计世界人口的约三分之一受到潜伏性或活动性结核病感染。最近来自2012年的数字报告在UK总计有8751例活动性结核病。这代表过去十年总体上升的趋势。抵抗抗生素的结核分枝杆菌的数目也在增加。肺TB是最常见的结核分枝杆菌感染临床表现。症状通常包括伴随或不伴随咳血的慢性咳嗽、发烧、盗汗和体重减轻。仅具有活动性肺病的个体保持传染性，因为他们具有雾化杆菌的能力。几乎任何其它器官系统感染均可能发生，并具有多种伴随的临床表现。免疫受损个体可非典型表现。该病原体已显示引人注目的复苏，其部分上受到撒哈拉以南非洲（sub-SaharanAfrica）的HIV流行的驱使，因为这些个体的免疫应答受损。这具有双重影响。第一，个体更可能从原先存在的潜伏性疾病发展成活动性疾病，并且第二，原发感染更可能采取具有增加的传染性的活动性疾病形式。随着全球化上升，该雾化病原体的检测、预防和早期适当治疗正在成为日益重要的公众健康优先事项。尽管广泛的研究，但当前对结核分枝杆菌免疫应答和发病机制的理解尚不完全。此外，现有诊断和治疗方法不理想。结核病通过临床标本中致病生物体(结核分枝杆菌)的鉴定而确诊。这通过生物体的延长培养，或通过PCR分析完成。明确诊断的辅助物包括：诊断成像(X射线或放射性扫描)、结核菌素皮肤试验(Mantoux/Heaf试验)和干扰素γ释放测定(IGRAs)。快速明确TB诊断的现有障碍包括在实验室培养该缓慢生长的生物体中的困难，其可耗费约3-12周，或获得包含分枝杆菌DNA用于PCR的适当样品中的困难。在肺外TB的情况下后者可能需要侵入性采样，其昂贵并且可给患者造成额外风险。TB诊断领域的近期发展包括已得到世界卫生当局(WorldHealthAuthority)认可的XpertMTB/RIF检验。其用于痰样品以诊断可疑活动性肺结核案例，和检测利福平抗性突变，其为多重耐药结核病的标志。然而，该方法依赖于获得RCR-阳性样品。由于不理想的诊断工具，常常基于临床怀疑结合附属诊断检验的结果经验性地开始抗微生物组合化学疗法治疗。该方法的基本原理有两重。患者接受抗微生物化学疗法的治疗试验，在肺结核的情况下，传播通过减少痰中杆菌负载而削减。当前的诊断附属物包括：放射性成像、IGRAs和结核菌素皮肤试验(TST)。成像提供关于是否存在典型特征的指导，而IGRAs和TST通过询问对TB相关抗原的免疫应答提供关于之前可能暴露于结核分枝杆菌的信息。IGRA和TST试验二者的解读是复杂的并且被许多因素混淆。这些尤其包括：先前暴露(潜伏性疾病)、先前用BCG疫苗接种和免疫抑制。然而，在TB低流行的国家，IGRA已经日益成为可接受的附属工具，用于评估结核性疾病存在的可能性。不幸的是，成像、TST和IGRA试验不能确诊活动性疾病的存在。最近的出版物强调了利用生物标志组合作为结核病诊断工具的潜能。WO03/075016描述血液中可检测的可溶性蛋白，即可溶性CD抗原(“sCD”)sCD15、sCD23、sCD27和sCD54的水平在结核病患者中可能改变。来自美国胸科学会(AmericanThoracicSociety)(ATS)2010国际会议的Medscape医学新闻文章指出IL-15和MCP-1组合将84%的受试者正确分类为具有活动性或潜伏性结核病。Chegou(2009年5-6月第二届关于IGRAs的全球座谈会)描述生物标志组合为比单独生物标志更有前景的TB诊断学并且提出测量EGF、sCD40L、MIP-1β、VEGF、TGF-α或IL-1α作为活动性TB的快速检验。Wu等人(2007)JImmunol178,3688-3694指出IL-8、FOXP3和IL-12β提供区分潜伏性结核分枝杆菌感染和活动性结核病的方法。正如当前用于TB的诊断方法学不理想，可用于该疾病的治疗选择也不理想。由于该病原体的胞内性质，和TB治疗学领域缺乏足够创新，在最简单的情况下在几个月的长时间内TB治疗的基础持续为组合抗微生物化学疗法。部分治疗顺应性可导致不理想的抗微生物治疗水平，和抗生素抗性突变的微观进化。因此，患者可能在较长的时间里保持感染性，并增加传播频率。这些抗性突变(其中一些对所有已知抗TB药物无应答(多重抗性))的发展最近在印度引起高度关注。因此存在鉴定用于确诊活动性和潜伏性TB二者并且特别是区分活动性与潜伏性TB的更有效和高效的方法的需求。发明概述本发明的第一个方面提供包含三个或更多个选自以下的生物标志的生物标志组用于诊断和/或监测结核病的用途：CD14、CD22、CD25、CD27、CD54、CD62L、CD64、CD120b、CD170、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-32、CXCL9、CXCL10、TNFα和IFNγ。本发明进一步的方面提供诊断和/或监测结核病的方法，包括检测和/或定量获自检验受试者的临床样品中本文所定义的生物标志。本发明进一步的方面提供诊断个体中的结核病的方法，包括：(a)从个体获得检验生物样品；(b)定量本文所定义的生物标志的量；(c)比较检验生物样品中所述生物标志的量与一个或多个对照样品中存在的量，如此检验生物样品中所述生物标志水平的差异指示结核病的诊断。本发明进一步的方面提供监测抗微生物治疗在患有或疑似患有结核病的受试者中的功效的方法，包括检测和/或定量来自所述受试者的样品中的本文所定义的生物标志。本发明进一步的方面提供测定用于结核病的抗微生物治疗在个体受试者中的功效的方法，包括：(a)从个体获得生物样品；(b)定量本文所定义的生物标志的量；(c)比较检验生物样品中所述生物标志的量与一个或多个对照样品中存在的量，如此检验生物样品中所述生物标志水平的差异指示对治疗的响应。本发明进一步的方面提供在有需要的个体中治疗结核病的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)根据本文所描述的方法诊断个体中的结核病；接着(b)如果结核病诊断阳性给予所述个体抗结核病药剂。本发明进一步的方面提供在有需要的个体中治疗结核病的方法，包括给予当与来自对照受试者的所述生物标志的水平相比时鉴定为具有不同水平的本文所定义生物标志的患者抗结核病药剂的步骤。本发明进一步的方面提供能够与生物标志特异性结合的配体，例如天然存在或化学合成的化合物。本发明的配体可包括能够与生物标志特异性结合的肽、抗体或其片段，或者适体或寡核苷酸。抗体可为能够与生物标志特异性结合的单克隆抗体或其片段。本发明的配体可用可检测的标志标记，例如发光、荧光或放射性标志；备选地或额外地本发明配体可用亲和标签标记，例如生物素、亲和素、链霉亲和素或His(例如6×His)标签。本发明的生物传感器可包含生物标志或能够与抗生物标志的抗体特异性结合的其结构/形状模拟物。还提供包含如本文所述的配体或模拟物的阵列。本发明还提供如本文所述的一个或多个配体，或本发明的传感器，或本发明的阵列，或本发明的试剂盒，用于检测和/或定量生物标志的用途，所述配体可天然存在或化学合成，并且合适地为能够识别生物标志的肽、抗体或其片段、适体或寡核苷酸，或任何其它天然或人工化学实体。在这些用途中，检测和/或定量可在例如来自全血、血清、血浆、组织液、脑脊液(CSF)、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳、尿、胸膜液、腹水、支气管肺泡灌洗、唾液、痰、眼泪、汗、淋巴液、吸出物、骨髓吸出物和粘液，或其提取物或纯化，或其稀释物的生物样品上进行。提供诊断或监测试剂盒用于实施本发明的方法。这样的试剂盒将合适地包含用于检测和/或定量生物标志的本发明配体，和/或生物传感器，和/或本文所述阵列，任选连同试剂盒使用说明。本发明进一步的方面为用于监测、诊断和/或治疗结核病的试剂盒，其包含能够检测和/或定量一个或多个本文所定义生物标志的生物传感器。结核病生物标志为用于发现减少或防止该病症相关症状进展的新靶点和药物分子的主要靶点（Biomarkersfortuberculosisareessentialtargetsforthediscoveryofnoveltargetsanddrugmoleculesthatreduceorpreventtheprogressionofsymptomsassociatedwiththedisorder）。由于生物标志的水平指示病症的诊断和药物响应的可能性，生物标志可用于体外和/或体内测定中新治疗化合物的鉴定。本发明概述的生物标志可用在用于筛查调节生物标志活性的化合物的方法中。因此，本发明进一步的方面提供配体，或本发明的生物传感器，或本发明的阵列，或本发明的试剂盒，鉴定能够促进和/或抑制生物标志产生的物质的用途，如所描述的，所述配体可为本发明的肽、抗体或其片段或者适体或寡核苷酸，或任何其它能够识别生物标志的天然或人工化学实体。还提供鉴定能够促进或抑制受试者中生物标志产生的物质的方法，包括给予受试动物检验物质并检测和/或定量来自受试者的检验样品中存在的生物标志水平。附图简述图1：显示对于CD64的分析结果的平均值和标准偏差的实例箱线图，对于活动性vs.患病，该生物标志具有统计上最显著的p值。对于该生物标志，显示了活动性-潜伏性、潜伏性-健康和活动性-患病鉴别的p值。图2：显示对于仅越南样品，CD64的分析结果的平均值和标准偏差的实例箱线图，对于活动性vs.患病，该生物标志具有统计上最显著的p值。对于该生物标志，显示了基于仅越南样品同龄组（cohort）的活动性-潜伏性和活动性-患病鉴别的p值。图3：显示对于仅南非样品，CD64的分析结果的平均值和标准偏差的实例箱线图，对于活动性vs.患病，该生物标志具有统计上最显著的p值。对于该生物标志，显示了基于仅南非样品同龄组的活动性-潜伏性和潜伏性-健康鉴别的p值。图4：基于来自生物标志表达组合的南非活动性TB和南非潜伏性TB的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含南非活动性TB和南非潜伏性的。图5：基于来自生物标志表达组合(该实例使用完全的15个生物标志集)的越南活动性TB和越南潜伏性TB的预测的实例ROC曲线。训练集包含越南活动性TB和越南潜伏性的。图6：基于来自生物标志表达组合的仅阴性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性TB的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含仅阴性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性的。图7：基于来自生物标志表达组合的仅阳性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性TB的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含仅阳性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性的。图8：基于来自生物标志表达组合的越南活动性TB和越南患病(非TB)的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含越南活动性TB和越南患病(非TB)。图9：基于来自生物标志表达组合的越南潜伏性TB和越南患病(非TB)的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含越南潜伏性TB和越南患病(非TB)。图10：基于来自生物标志表达组合的仅阴性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性TB的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含南非活动性TB(所有南非样品均为涂片阳性)和南非潜伏性的。图11：基于来自生物标志表达组合的越南活动性TB和越南潜伏性TB的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含南非活动性TB(所有南非样品均为涂片阳性)和南非潜伏性的。图12：基于来自生物标志表达组合的南非活动性TB(所有南非样品均为涂片阳性)和南非潜伏性的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含仅阴性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性TB。图13：基于来自生物标志表达组合的南非活动性TB(所有南非样品均为涂片阳性)和南非潜伏性的预测的实例ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含仅阳性涂片检查的越南活动性TB和越南潜伏性TB。图14：显示对于单独生物标志和对于移除一个生物标志的整个生物标志组(IFNγ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CXCL10、CD25、CD120b、CD170、CD64、CD62L、CD54和CXCL9)的预测的AUC的实例图表。AUCs为针对基于来自生物标志表达组合的越南活动性TB和越南患病(非TB)的预测的ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含越南活动性TB和越南患病(非TB)。图15：显示对于单独生物标志和对于移除一个生物标志的整个生物标志组(IFNγ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CXCL10、CD25、CD120b、CD170、CD64、CD62L、CD54和CXCL9)的预测的AUC的实例图表。AUCs为针对基于来自生物标志表达组合的南非活动性TB和南非潜伏性TB的预测的ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含南非活动性TB和南非潜伏性TB。图16：显示对于单独生物标志和对于移除一个生物标志的整个生物标志组(IFNγ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CXCL10、CD25、CD120b、CD170、CD64、CD62L、CD54和CXCL9)的预测的AUC的实例图表。AUCs为针对基于来自生物标志表达组合的越南活动性TB和越南潜伏性TB的预测的ROC曲线(该实例使用完全的15个生物标志集)。训练集包含越南活动性TB和越南潜伏性TB。图17：从来自活动性TB与潜伏性TB的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图18：从来自活动性TB与有症状的非TB(患病)的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图19：从来自潜伏性TB与有症状的非TB(患病)的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图20：从来自活动性TB(涂片阴性)与潜伏性TB的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图21：从来自活动性TB(涂片阴性)与有症状的非TB(患病)的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图22：从来自活动性TB(涂片阳性)与潜伏性TB的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图23：从来自活动性TB(涂片阳性)与有症状的非TB(患病)的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。图24：从来自活动性TBHIV阳性与活动性TBHIV阴性的样品之间的随机森林分类产生以鉴定用于区分这些群组的最佳生物标志组合的两个实例曲线。发明详述本发明的第一个方面提供包含三个或更多个选自以下的生物标志的生物标志组用于诊断和/或监测结核病的用途：CD14、CD22、CD25、CD27、CD54、CD62L、CD64、CD120b、CD170、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-32、CXCL9、CXCL10、TNFα和IFNγ。本发明的第二个方面提供选自CXCL10、CD64、CD62L和CD54的一个或多个生物标志用于诊断和/或监测结核病的用途。本文表3中呈现描述本发明该方面的标志在代表指示关键鉴别诊断的高灵敏性和特异性鉴别诊断标志中的有效性的数据，例如区分活动性与潜伏性结核病、潜伏性结核病与健康个体和活动性结核病与有症状的非结核病个体的能力。在一个实施方案中，诊断和/或监测结核病包括诊断结核病的存在或监测结核病对治疗干预的响应。在一个实施方案中，生物标志包括CXCL10。本文对“CXCL10”的提及指C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)，也称作干扰素γ-诱导蛋白10(IP-10)或小-可诱导细胞因子B10。CXCL10为在人中由CXCL10基因编码的8.7kDa蛋白。CXCL10是属于CXC趋化因子家族的小细胞因子。应理解的是CXCL10在本发明中可以以其天然形式或其可溶形式(即，拮抗物形式)使用。对这些不同形式CXCL10的讨论在Casrouge等人(2011)TheJournalofClinicalInvestigation121(1),308-317中描述，其中假设二肽基肽酶IV(DPP4；也称作CD26)，可能与其它蛋白酶组合，介导拮抗物形式CXCL10的产生。本文表3中呈现描述CXCL10在代表指示关键鉴别诊断的高灵敏性和特异性鉴别诊断标志中的有效性的数据，例如区分活动性与潜伏性结核病、潜伏性结核病与健康个体和活动性结核病与有症状的非结核病个体的能力。此外，本文在表4中呈现的数据证明，对于区分活动性(涂片阴性)结核病和活动性(涂片阳性)结核病，CXCL10提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，生物标志包括CD64。本文对“CD64”的提及指分化群64，其为一种类型的膜内在糖蛋白，称作Fc受体，以高亲和力结合单体IgG型抗体。其更通常被称作Fc-γ受体1(FcγRI)。结合IgG后，CD64与称作共有γ链(γ链)的辅助链相互作用，所述共有γ链具有触发细胞活化所必需的ITAM基序。CD64在结构上包含允许其转运至细胞表面的信号肽、三个用于结合抗体的C2-型胞外免疫球蛋白结构域、疏水跨膜结构域和短胞质尾区。CD64组成上仅存在于巨噬细胞和单核细胞上，但用细胞因子如IFNγ和G-CSF处理多形核白细胞可诱导CD64在这些细胞上表达。对于CD64，在人中存在三个不同(但高度相似)的基因，称为FcγRIA(CD64A)、FcγRIB(CD64B)和FcγRIC(CD64C)，其位于染色体1上。通过基因的选择性剪接，这三个基因产生六个不同的mRNA转录物；两个来自CD64A，三个来自CD64B，一个来自CD64C。应理解的是CD64在本发明中可以以其膜结合形式（menbraneassociatedform）或其可溶形式(即sCD64)使用。对这些不同形式Fcγ的讨论在Fridman等人(1993)JournalofLeukocyteBiology54,504-512中描述，其中假设可溶性Fcγ受体通过编码受体跨膜区的外显子的选择性剪接或通过在细胞膜处的蛋白水解切割产生。在一个实施方案中，生物标志包括sCD64。在进一步的实施方案中，生物标志包括sCD64A(即FcγRIA)。本文表3中呈现描述sCD64A在代表指示关键鉴别诊断的高灵敏性和特异性鉴别诊断标志中的有效性的数据，例如区分活动性与潜伏性结核病、潜伏性结核病与健康个体和活动性结核病与有症状的非结核病个体的能力。具体地，从表3可以看出，对于活动性vs.有症状的非结核病个体，CD64显示统计上最显著的p值。对于CD64，数据也在图1-3中示出。此外，本文表4中呈现的数据证明，对于区分活动性(涂片阳性)结核病和有症状的非结核病个体，CD64提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，生物标志包括CD62L。本文对“CD62L”的提及指分化群62L(也称作L-选择素或SELL)，为淋巴细胞和植入前胚胎上存在的细胞粘附分子。其属于蛋白选择素家族（theselectinfamilyofproteins），所述蛋白选择素家族识别唾液酸化的碳水化合物群。其被ADAM17切割。CD62L为细胞表面组分，是在淋巴细胞-内皮细胞相互作用中发挥重要作用的粘附/归巢受体家族的成员。该分子包含多个结构域：一个与外源凝集素同源，一个与表皮生长因子同源，两个与C3/C4结合蛋白中存在的一致重复单元同源。应理解的是CD62L在本发明中可以以其膜结合形式或其可溶形式(即sCD62L)使用。对这些不同形式CD62L的讨论在Zhao等人(2001)TheJournalofBiologicalChemistry276(33),30631-30640中描述，其中假设可溶CD62L通过由TNFα转换酶(一种细胞表面金属蛋白酶)从活化白细胞表面快速切割产生，并且在未活化细胞中也经历较慢的组成型脱落。在一个实施方案中，生物标志包括sCD62L。本文表3中呈现描述sCD62L在代表指示关键鉴别诊断的高灵敏性和特异性鉴别诊断标志中的有效性的数据，例如区分活动性与潜伏性结核病、潜伏性结核病与健康个体和活动性结核病与有症状的非结核病个体的能力。此外，本文表4中呈现的数据证明，对于区分活动性(涂片阴性)结核病和有症状的非结核病个体，CD62L提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，生物标志包括CD54。本文对“CD54”的提及指分化群54(也称作ICAM-1；细胞间粘附分子1)。CD54为在人中由ICAM1基因编码的蛋白质。该基因编码通常在内皮细胞和免疫系统细胞上表达的细胞表面糖蛋白。其与CD11a/CD18或CD11b/CD18型整合素结合，并且也被鼻病毒用作受体。应理解的是CD54在本发明中可以以其膜结合形式或其可溶形式(即sCD54)使用。对这些不同形式CD54的讨论在Rokhlin和Cohen(1996)CancerLetters107,29-35中描述，其中假设可溶CD54的释放由选择性剪接引起。在一个实施方案中，生物标志包括sCD54。本文表3中呈现描述sCD54在代表指示关键鉴别诊断的高灵敏性和特异性鉴别诊断标志中的有效性的数据，例如区分活动性与潜伏性结核病、潜伏性结核病与健康个体和活动性结核病与有症状的非结核病个体的能力。在任何本发明前述方面的一个实施方案中，生物标志选自两个或更多个：CXCL10、CD64、CD62L和CD54。在任何本发明前述方面的一个实施方案中，生物标志选自以下中三个或更多个：CXCL10、CD64、CD62L和CD54。在任何本发明前述方面的一个实施方案中，选择以下所有四个作为生物标志：CXCL10、CD64、CD62L和CD54。因此，本发明进一步的方面提供CXCL10、CD64、CD62L和CD54每一作为特定生物标志组用于诊断和/或监测结核病的用途。在一个实施方案中，所述诊断包括以下任一的鉴别诊断：活动性结核病与潜伏性结核病、活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病、活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病、活动性结核病与健康对照、潜伏性结核病与健康对照、活动性结核病与患病对照、活动性(涂片阴性)结核病与患病对照、活动性(涂片阳性)结核病与患病对照、潜伏性结核病与患病对照和活动性结核病HIV阳性与活动性结核病HIV阴性。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病与潜伏性结核病的鉴别诊断。在一个实施方案中，诊断包括活动性结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-1β、IL-32、CD22、CD14、IL-6和IL-8。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图17中呈现。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-32、CD22、CD14和IL-6。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图17中呈现。在一个实施方案中诊断包括活动性结核病与患病对照之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病与患病对照之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：CD170、CD25、IL-12p70、IL-8、CD64、IL-1β、CD62L、CXCL10、TNFα、IFNγ和IL-6。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图18中呈现。在又进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病与患病对照之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：CD170、CD25、IL-8、CD64、IL-1β、CD62L、CXCL10、TNFα和IFNγ。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图18中呈现。在一个实施方案中，诊断包括潜伏性结核病与患病对照之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中诊断包括潜伏性结核病与患病对照之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IFNγ、CD54、IL-32和CD25。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图19中呈现。在一个实施方案中，诊断包括活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-12p70、CD54、CD170、CD22、CD25、CXCL9、CD14、IL-32、IFNγ和CD62L。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图20中呈现。在又进一步的实施方案中，诊断包括活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-12p70、CD54、CD170、CD25、CXCL9、CD14、IL-32和IFNγ。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图20中呈现。在一个实施方案中，诊断包括活动性(涂片阴性)结核病与患病对照之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性(涂片阴性)结核病与患病对照之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-32、CD62L、CD25、CXCL10、IFNγ和TNFα。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图21中呈现。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性(涂片阴性)结核病与患病对照之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-32、CD25、IFNγ和TNFα。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图21中呈现。在一个实施方案中，诊断包括活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：CD14、CD25、IFNγ、IL-10、CD22、CXCL10和CD64。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图22中呈现。在一个实施方案中，诊断包括活动性(涂片阳性)结核病与患病对照之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性(涂片阳性)结核病与患病对照之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-32、IL-12p70、CD62L、TNFα、IL-6、IL-1β和IFNγ。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图23中呈现。在一个实施方案中，诊断包括活动性结核病HIV阳性与活动性结核病HIV阴性之间的鉴别诊断。在进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病HIV阳性与活动性结核病HIV阴性之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：CD22、CD62L、IL-1β、IL-10、CD14、CD25、IL-32和CD120b。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图24中呈现。在又进一步的实施方案中，诊断包括活动性结核病HIV阳性与活动性结核病HIV阴性之间的鉴别诊断，并且生物标志选自以下中三个或更多个：IL-1β、IL-10、CD14、CD25、IL-32和CD120b。显示这些生物标志在两个最佳检验组合中均存在的数据在图24中呈现。由图24中呈现的数据看来，应理解本文对在个体中诊断、监测或治疗结核病的提及包括对所述个体共感染HIV的提及。尽管应理解选自CXCL10、CD64、CD62L和CD54的一个或多个生物标志代表本发明的一个方面，但也可使用另外的用于诊断结核病的生物标志以改善结核病诊断或活动性结核病与潜伏性结核病、活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病、活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病、活动性结核病与健康对照、潜伏性结核病与健康对照、活动性结核病与患病对照、活动性(涂片阴性)结核病与患病对照、活动性(涂片阳性)结核病与患病对照、潜伏性结核病与患病对照和活动性结核病HIV阳性与活动性结核病HIV阴性之间的鉴别的统计显著性。因此，在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的一个或多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的两个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的三个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的四个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的五个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的六个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的七个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的八个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的九个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括选自以下的十个或更多个另外的生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在进一步的实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括所有11个以下生物标志：IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括至少IFN-γ。本文表4中呈现的数据证明，对于区分(i)活动性结核病与潜伏性结核病，(ii)活动性结核病与健康个体和(iii)活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病，IFN-γ提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括至少TNFα。本文表4中呈现的数据证明，对于区分有症状的非结核病个体与所有结核病患者(即活动性和潜伏性结核病患者)，TNFα提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括至少IL-10。本文表4中呈现的数据证明，对于区分(i)活动性结核病与潜伏性结核病和(ii)有症状的非结核病个体与活动性结核病患者，IL-10提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括至少IL-8。本文表4中呈现的数据证明，对于区分(i)活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病，(ii)活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病和(iii)有症状的非结核病个体与潜伏性结核病患者，IL-8提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括至少CD25。本文表4中呈现的数据证明，对于区分(i)健康个体与所有结核病患者(即活动性和潜伏性结核病患者)，(ii)活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病和(iii)活动性(涂片阴性)结核病与潜伏性结核病，CD25提供单一最好的AUC结果。在一个实施方案中，任何本发明前述方面的用途额外地包括至少IL-6。本文表4中呈现的数据证明，对于区分活动性(涂片阳性)结核病与潜伏性结核病，IL-6提供单一最好的AUC结果。因此，本发明进一步的方面提供以下每一作为特定生物标志组用于诊断和/或监测结核病的用途：CXCL10、CD64、CD62L、CD54、IFN-γ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CD25、CD120b、CD170和CXCL9。本文图4-16中呈现证明15个标志的组合组区分活动与潜伏形式TB，特别地来自不同种族背景(即越南和南非)，的有效性的数据。本发明的生物标志具有提供数种超过现有用于结核病的诊断测试的关键优点的潜能。这些包括从相对容易获得的血清学样品快速诊断而不需用RD1抗原过夜孵育。这在肺外TB的情况下或在其中常常将痰吞下的儿科病例中具有特别意义。其还增强在3类实验室规定不存在时TB诊断的潜能。数据还支持在免疫受损个体中增强的诊断能力。包括IGRAs在内的当前基于免疫的诊断辅助物在诊断HIV感染个体的结核病中具有低灵敏度和特异性，主要是因为与HIV-阴性TB患者相比HIV-感染TB患者响应TB-特异性抗原产生数量上较少的γ干扰素(Tsiouris等人(2006)JClinMicrobiol.44(8):2844–2850)。相比之下，凭借本文所示数据证明的高水平的特异性和灵敏度，本发明的生物标志在免疫受损个体的结核病(包括肺外结核病)诊断中可具有较大实用性。数据还支持关键临床鉴别之间的更灵敏和特异的鉴别，所述关键临床鉴别即：活动性结核病与潜伏性结核病、活动性结核病与健康对照、潜伏性结核病与健康对照、活动性结核病与患病对照和潜伏性结核病与患病对照。本发明的生物标志还提供对于更大理解对该疾病的免疫应答，因此关于活动性疾病的免疫疗法的开发和暴露后预防的开发二者的靶向免疫治疗的开发的潜能。本文对“结核病”的提及包括病原体结核分枝杆菌的存在引起的传染病。对结核病的提及还包括对活动性有症状的结核病感染和潜伏性无症状的结核病感染(LTBI)的提及。多数结核病感染实例主要限制在肺(即肺结核)，然而，大约四分之一的活动性结核病感染从肺移出，引起其它种类结核病，统一称作肺外结核病。这在免疫抑制人口(即患有HIV或AIDS的那些)和幼儿中更通常发生。在本发明的上下文中，术语“CD”指特异性地“群集”到目的抗原/分子或多克隆抗体的给定单克隆或单克隆抗体群或多克隆抗体识别的细胞表面白细胞分子(Inthecontextoftheinvention,theterm'CD'referstoacellsurfaceleukocytemoleculerecognisedbyagivenmonoclonalorgroupofmonoclonalantibodiesorpolyclonalantibodieswhichspecifically'cluster'totheantigen/moleculeinquestionorapolyclonalantibody)。如果不是所有，许多这些CD分子产生通过选择性剪接、蛋白水解切割、离解或其它机制从细胞表面释放的可溶形式。因此在本发明的上下文中，术语sCD(即可溶CD分子)与术语分泌或可溶或脱落CD(sCD)同义。应理解的是本文对CDs的提及也扩展至包括sCDs。术语sCD指通常发现在细胞表面表达并且其中该分子的至少一部分如本文所述被给定单克隆或单克隆抗体群或多克隆抗体识别的白细胞分子的释放形式。然而，应指出，用于识别CD分子的抗体可以不是天然存在的单克隆或多克隆抗体。其可为经工程改造的由衍生自具有完整识别的抗体分子的表达片段组成的人工构建体，或其可为非蛋白分子识别剂，或不是抗体的蛋白识别剂，或为抗体杂交体，例如通过将抗体结合位点引入不同的支架制成的。方便地，如WO03/075016中所定义的，可溶形式的sCD通过不同机制产生，包括，但不限于任何选自以下的那些：选择性剪接、蛋白水解切割和离解。术语“生物标志”指过程、事件或状态的区别性生物学或生物学衍生的指示物。生物标志可用在诊断方法中，例如临床筛查，和预后评估、活动性结核病疾病发展(例如从潜伏性感染)预测，以及用于监测治疗结果、鉴定最有可能响应特定治疗的患者、药物筛查和开发。生物标志及其用途对鉴定新的药物疗法和发现新的药物治疗靶是有价值的。特别地，本发明生物标志具有有效监测对抗TB治疗的免疫应答的潜能。例如，可容易地确定哪些患者具有缩短疗程的潜能(当前对于敏感菌株的结核病治疗为6-12个月)。它们也可形成有用的预测标记，所述标记预测哪些患者将发展为活动性疾病，从而允许靶向治疗具有高机会发展成活动性疾病的潜伏性感染个体的亚群。鉴于本发明主要涉及传染病的诊断这一事实，结核病的药物抗性突变特别受到关注。例如，存在抵抗特定形式的抗结核病治疗的某些结核病菌株，例如利福平抗性结核病。本发明上述“监测”方面因此非常重要，因为对治疗无响应可为结核病可能是利福平或多重药物抗性结核病的早期征兆。在这种情况下，可在早得多的阶段使用替代的治疗方案，这将会允许受治疗的个体更大可能地存活和减少传播。本发明进一步的方面提供诊断个体中的结核病的方法，包括：(a)从个体获得检验生物样品；(b)定量检验生物样品中本文所定义的生物标志的量；和(c)比较检验生物样品中本文所定义生物标志的量与一个或多个对照样品中存在的量，其中与对照样品相比检验生物样品中较高水平的所述生物标志指示结核病的诊断。在一个实施方案中，较高水平为相对于对照样品>1倍差异，例如1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或其间任何范围的倍差异。在一个实施方案中，较高水平为相对于对照样品1-75倍差异，例如1.5-10，特别地1.5-5。在一个实施方案中，一个或多个生物标志可由生物学途径中生物标志上游或下游存在的分子，或可测量的分子片段代替。在一个实施方案中，使用预测算法基础人工智能方法比较所述一个或多个生物标志的量。技术人员应理解的是，如本文在实施例部分所述，这样的预测算法基础人工智能方法可根据交叉验证分析进行以评估预测表现。如本文所使用的，术语“生物传感器”意指能够检测生物标志的存在的任何事物。本文描述了生物传感器的实例。本发明的生物传感器可包括如本文所述能够特异性结合生物标志的一个或多个配体。这样的生物传感器可用于检测和/或定量本发明的生物标志。本文描述用于诊断和监测结核病的诊断试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒额外地包含能够检测和/或定量生物标志的生物传感器。本发明的监测方法可用于监测发病、进展、稳定、改善、缓和和/或对治疗干预的响应。同样应理解的是监测也可包括监测结核病程度以检测疾病严重性。本发明的标志可提供潜伏性结核病与活动性结核病之间的区分。例如，本发明在协助关于潜伏性疾病、活动性疾病二者的诊断能力和确定具有可能发展成活动性疾病的潜伏性疾病的那些中具有很大实用性。在本发明的诊断和/或监测方法中，检测和/或定量来自检验受试者的生物样品中的生物标志可在两个或更多个时机进行。比较可在在两个或更多个时机获取的样品中的生物标志水平之间进行。可进行在两个或更多个时机获取的样品中的生物标志水平的任何变化的评估。生物标志水平的调节可用作结核病状态的指示物。生物标志水平随时间降低可指示发病或进展，即病症的恶化，而生物标志水平上升指示病症改善或缓和，或反之亦然。本发明的诊断或监测方法可包括定量来自检验受试者的检验生物样品中的生物标志和比较所述检验样品中存在的生物标志水平与一个或多个对照。本发明方法的任一种方法中所使用的对照可包括一个或多个选自以下的对照样品：来自健康个体的健康对照样品中存在的生物标志水平、健康生物标志水平，或健康生物标志范围、具有其它呼吸道感染的患者、具有非TB分枝杆菌感染的患者和已知具有活动性或潜伏性TB的患者。在一个实施方案中，提供诊断结核病的方法，所述方法包括：(a)定量检验生物样品中本文所定义生物标志的量；和(b)比较所述检验样品中所述生物标志的量与一个或多个对照样品中存在的量。对于在结核病患者中增加的生物标志，相对于健康对照中的水平检验样品中较高的生物标志水平指示结核病的诊断；相对于健康对照检验样品中相等或较低的生物标志水平指示结核病不存在。对于在结核病患者中减少的生物标志，相对于健康对照中的水平检验样品中较低的生物标志水平指示结核病的诊断；相对于健康对照检验样品中相等或较低的生物标志水平指示结核病不存在。也应理解的是在其中对照样品包括从具有活动性或潜伏性结核病的患者获得的样品时，活动性或潜伏性结核病的阳性诊断将通常需要与对照样品基本上相似的生物标志水平。如本文所使用的术语“诊断”包括结核病的鉴定、确认和/或表征。本发明的监测和诊断方法可用于确认结核病的存在，通过评估发病和进展监测病症发展，或评估病症的改善或缓和。监测和诊断方法也可用于临床筛查评估、预后、治疗选择、治疗益处评估，即药物筛查和药物开发的方法中。通过建立正确的诊断、允许快速鉴定最适当的疗法(因此减少不必要的有害药物副作用暴露)，有效的诊断和监测方法提供具有改善预后潜能的非常有力的“患者解决方案”。还提供监测结核病治疗在具有该病症、疑似具有该病症的受试者中的功效的方法，包括检测和/或定量来自所述受试者的生物样品中存在的生物标志。在监测方法中，检验样品可在两个或更多个时机获取。所述方法可进一步包括比较检验样品中存在的生物标志水平与一个或多个对照和/或与较早，例如开始治疗前，从同一检验受试者和/或在治疗的较早阶段从同一检验受试者获取的一个或多个先前的检验样品。所述方法可包括检测在不同时机获取的检验样品中生物标志水平的变化。本发明提供用于监测结核病治疗在受试者中的功效的方法，包括：(a)定量本文所定义生物标志的量；和(b)比较检验样品中本文所定义生物标志的量与一个或多个对照和/或在更早时间从同一检验受试者获取的一个或多个先前的检验样品中存在的量，如此检验样品中生物标志水平的差异指示对治疗的响应。对于在结核病患者中增加的生物标志，检验样品中生物标志水平相对于较早从同一检验受试者获取的先前的检验样品中的水平降低指示所述治疗对病症的有益效果，例如稳定或改善。对于在结核病患者中减少的生物标志，检验样品中生物标志水平相对于较早从同一检验受试者获取的先前的检验样品中的水平增加指示所述治疗对病症的有益效果，例如稳定或改善。用于监测治疗功效的方法可用于监测现有疗法和新疗法在人受试者和非人动物中(例如在动物模型中)的治疗有效性。这些监测方法可结合入对新药物质和物质组合的筛查中。适当地，从经受诊断或监测的受试者获取样品之间经过的时间将会为3天、5天、一周、2周、1月、2月、3月、6月、12月、18月或24月。样品可在治疗之前和/或期间和/或之后获取。样品可以在受试者的剩余寿命或其一部分中每隔一定时间获取。如本文所使用的术语“检测”意指确认样品中存在的生物标志的存情况。定量样品中存在的生物标志的量可包括测定样品中存在的生物标志的浓度。检测和/或定量可在样品上直接进行，或在其提取物上，或在其稀释物上，间接进行。在本发明的备选方面，生物标志的存在通过检测和/或定量能够与生物标志特异性结合的抗体或其片段而评估，所述抗体由受试者身体响应生物标志产生并因此存在于来自具有结核病的受试者的生物样品中。检测和/或定量可通过适合鉴定来自患者的生物样品或生物样品的纯化或提取物或其稀释物中特定生物标志的存在和/或量的任何方法进行。在本发明的方法中，定量可通过测量一个或多个样品中生物标志的浓度进行。可在本发明的方法中检验的生物样品包括全血、血清、血浆、组织液、脑脊液(CSF)、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳、尿、胸膜液、腹水、支气管肺泡灌洗、唾液、痰、眼泪、汗、淋巴液、吸出物、骨髓吸出物和粘液，或其提取物或纯化，或其稀释物。生物样品还包括来自活受试者或死后获取的组织匀浆、组织切片和活检样本。样品可以以通常方式制备，例如其中适当稀释或浓缩，和储存。在一个实施方案中，生物样品包括全血、血清或血浆。在进一步的实施方案中，生物样品包括血清，例如未活化的或未刺激的血清。生物标志的检测和/或定量可通过监测生物标志或其片段，例如C端截短或N段截短的片段进行。片段合适地大于4个氨基酸长，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸长。生物标志可，例如通过SELDI或MALDI-TOF直接检测。或者，生物标志可经由与一个或多个配体(ligandorligands)例如抗体或其生物标志结合片段，或能够特异性结合生物标志的其它肽或配体，例如适体，或寡核苷酸直接或间接检测。配体可具有可检测标记，例如发光、荧光或放射性标记，和/或亲和标签。例如，检测和/或定量可通过选自以下的一种或多种方法进行：SELDI(-TOF)、MALDI(-TOF)、基于1-D凝胶的分析、基于2-D凝胶的分析、质谱法(MS)、反相(RP)LC、尺寸渗透(凝胶过滤)、离子交换、亲和、HPLC、UPLC和其它基于LC或LCMS的技术。适当的LCMS技术包括ICAT®(AppliedBiosystems,CA,USA)或iTRAQ®(AppliedBiosystems,CA,USA)。也可使用液相色谱(例如高压液相色谱(HPLC)或低压液相色谱(LPLC))、薄层色谱、NMR(核磁共振)波谱。本发明的诊断和/或监测方法可包括通过夹心免疫测定分析血浆、血清或全血样品以检测生物标志的存在或水平。这些方法也适合用于临床筛查、预后、监测治疗结果、鉴定最可能响应特定治疗的患者，用于药物筛查和开发，以及鉴定用于药物治疗的新靶。检测和/或定量生物标志可使用涉及能够与生物标志特异性结合的抗体或其片段的免疫学方法进行。合适的免疫学方法包括夹心免疫测定例如夹心ELSIA(其中生物标志的检测使用识别生物标志上不同表位的两个抗体进行)，放射免疫测定(RIA)，直接、间接或竞争酶联免疫吸附测定(ELISA)、酶免疫测定(EIA)、荧光免疫测定(FIA)、蛋白质印记、免疫沉淀和任何基于颗粒的免疫测定(例如使用金、银或胶乳颗粒、磁性颗粒或Q-点)。免疫学方法可，例如，以微量滴定板或以条形式进行。本发明的免疫学方法可基于，例如，任何下列方法。免疫沉淀是最简单的免疫测定方法；其测量在试剂抗体与样品一起孵育并与其中存在的靶抗原反应以形成不可溶聚集体后形成的沉淀的量。免疫沉淀反应可为定性的或定量的。在颗粒免疫测定中，将数种抗体连接到颗粒，并且颗粒能够同时结合许多抗原分子。这大大加快了可见反应的速度。其允许快速和灵敏检测生物标志。在免疫比浊法中，抗体与生物标志上靶抗原的相互作用导致形成免疫复合体，该免疫复合体太小而不能沉淀。然而，这些复合体将会散射入射光并且这可使用比浊计测量。抗原，即生物标志，浓度可在数分钟反应内测定。放射免疫测定(RIA)方法利用放射性同位素例如I125标记抗原或抗体。使用的同位素发射γ射线，这通常在去除未结合的(游离)放射标记之后测量。与其它免疫测定相比，RIA的主要优点为较高的灵敏度、容易的信号检测和完善的快速测定。主要缺点为使用辐射造成的健康和安全风险以及维持许可的辐射安全和处置程序相关的时间和花费。为此，在常规临床实验室实践中RIA已经被酶免疫测定大量替代。酶(EIA)免疫测定作为放射免疫测定(RIA)的替代开发。这些方法使用酶标记抗体或靶抗原。EIA的灵敏度接近RIA，无放射活性同位素造成的危险。一个最广泛使用的用于检测的EIA方法为酶联免疫吸附测定(ELISA)。ELISA方法可使用两种抗体，其中一种对靶抗原特异，另一种与酶偶联，加入酶的底物导致产生化学发光或荧光信号。荧光免疫测定(FIA)指利用荧光标记或作用于底物形成荧光产物的酶标记的免疫测定。荧光测量固有地比色度(光谱光度)测量更灵敏。因此，FIA方法具有比利用吸光度(光密度)测量的EIA方法更大的分析灵敏度。化学发光免疫测定利用化学发光标记，当受到化学能量激发时其产生光；发射使用光检测器测量。因此本发明的免疫学方法可使用众所周知的方法进行。任何直接(例如，使用传感器芯片)或间接程序均可用于检测本发明的生物标志。生物素-亲和素或生物素-链霉亲和素系统为可适用于本发明免疫学方法的一般标记系统。一个结合伴侣(半抗原、抗原、配体、适体、抗体、酶等)用生物素标记，另一个伴侣(表面，例如孔、小珠、传感器等)用亲和素或链霉亲和素标记。其为用于免疫测定、基因探针测定和(生物)传感器的常规技术，但为间接的固定途径而不是直接固定途径。例如本发明生物标志特异性的生物素化配体(例如抗体或适体)可固定在亲和素或链霉亲和素表面上，固定的配体可然后暴露于包含或疑似包含生物标志的样品以检测和/或定量本发明的生物标志。固定抗原的检测和/或定量可然后通过如本文所述的免疫学方法进行。如本文所使用得术语“抗体”包括，但不限于：多克隆、单克隆、双特异性、人源化或嵌合抗体、单链抗体、片段(例如FAb、F(Ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、双特异性抗体)、通过Fab表达文库产生的片段、抗-个体基因型(抗-Id)抗体和上述任何的表位结合片段。如本文所使用的术语“抗体”还指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。本发明的免疫球蛋白分子可为任何免疫球蛋白分子类别(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或亚类。疾病特异性关键生物标志的鉴定对整合诊断程序和治疗方案是关键的。使用预测生物标志，可开发适当的诊断工具例如生物传感器；因此，在本发明方法和用途中，检测和定量可使用生物传感器、微分析系统、微工程系统、微分离系统和免疫层析系统或其它适合的分析装置进行。生物传感器可结合用于检测生物标志的免疫学方法、电、热、磁、光学(例如全息)或声学技术。使用这样的生物传感器，检测生物样品中存在的预期浓度的靶生物标志是可能的。因此，本发明进一步的方面提供用于诊断和/或监测结核病的装置，其包括配置为检测和/或定量任何本文所定义生物标志的生物传感器、微分析、微工程、微分离和/或免疫层析系统。合适地，用于检测一个或多个本发明生物标志的生物传感器以适当方式组合生物分子识别以将样品中生物标志的存在或量的检测转换为信号。生物传感器可适合于“备选位置”诊断检验，例如在住院部、门诊部、外科、家、田野和工作场所。检测一个或多个本发明生物标志的生物传感器包括声学、等离子体共振、全息和微工程传感器。在用于检测一个或多个本发明生物标志的生物传感器中可利用印记识别元件、薄膜晶体管技术、磁声波谐振器装置和其它新型声电系统。本发明生物标志的水平可根据任何前文中描述的技术测量。在一个具体的实施方案中，IFN-γ和TNF-α的水平可根据MSD®测定测量，例如HumanPro-inflammatory7-PlexAssay超敏试剂盒(MesoscaleDiscovery;CatalogueNo.K15008C-1,K15008C-2或K15008C-4)。该促炎测定以夹心免疫测定形式检测IFN-γ或TNF-α，即通过提供已经用捕获抗体在空间上不同的点上预包被的板。然后将样品连同包含用电化学发光化合物标记的抗-IFN-γ或抗-TNF-α检测抗体的溶液一起加入板中并孵育指定的时间段。样品中的IFN-γ或TNF-α将会与工作电极表面上固定的捕获抗体结合，并通过结合的IFN-γ分析物或TNF-α分析物招募标记检测抗体完成夹心。然后加入MSD阅读缓冲液以提供用于电化学发光的化学环境，然后将板装载到MSDSECTOR®仪器中用于分析。在SECTOR仪器内部，施加到板电极的电压导致结合到电极表面的标记发光。该仪器测量发射光的强度以提供样品中存在的IFN-γ或TNF-α的定量测量。应理解的是根据上文对于IFN-γ和TNF-α所描述的类似程序可定量其它细胞因子和趋化因子(例如IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8或IL-32)。当生物标志包括CD分子，例如CD14、CD22、CD25、CD27、CD120b、CD170、CD64、CD62L或CD54时，水平可使用适合检测可溶CDs的试剂(包括但不限于对抗那些CDs产生的抗体)从血清或血浆或其它体液样品测量。在一个实施方案中，对于它们的检测，使用单克隆抗体或经工程改造的抗体，包括对抗sCD或其膜结合形式产生的噬菌体抗体。然而，原则上也可使用非蛋白剂检测sCDs。相似地，检测分子可包含并入另一个分子的支架或经工程改造的支架中的抗体结合位点片段。市售可得的用于测量CD水平的试剂盒包括来自Diaclone1,BdAFlemingBP1985F-25020BesanconCedex-France和MedsystemsDiagnosticsGmbH,Rennweg95b,A-1030ViennaAustria的那些。用于测量sCDs的适当技术包括但不限于使用诸如上文所述那些的市售可得试剂盒的免疫测定(包括ELISA)、流式细胞术特别是如本文所述的多重粒子流式细胞术。本领域技术人员应知道用于测量来自个体的样品中的CD水平的其它适当技术，包括抗体“芯片”阵列型技术或利用非典型抗体结合位点移植分子的芯片技术。在一个具体的实施方案中，测量sCDs或趋化因子例如CXCL9和CXCL10的方法包括如前文所定义的并具有本文所述改进的MSD®测定。涉及检测和/或定量一个或多个本发明生物标志的方法可在台式仪器上进行，或可合并到可在非实验室环境，例如在医师办公室或患者床边使用的一次性诊断或监测平台上。用于实施本发明方法的适合的生物传感器包括具有光学或声学阅读器的“信用”卡。生物传感器可配置为允许收集的数据电子传送给医师用于判读并因此可形成e-神经医学的基础。任何合适的动物均可用作受试者非人动物，例如非人灵长类、马、奶牛、猪、山羊、绵羊、狗、猫、鱼、啮齿类(例如豚鼠、大鼠或小鼠)、昆虫(例如果蝇属(Drosophila))、两栖动物(例如爪蟾属(Xenopus))或秀丽隐杆线虫(C.elegans)。检验物质可为已知的化学或制药物质，例如，但不限于，抗抑郁障碍治疗物；或检验物质可为新的合成或天然化学实体，或两个或更多个前述物质的组合。提供鉴定能够促进或抑制受试者中生物标志产生的物质的方法，包括将检验细胞暴露于检验物质并监测所述检验细胞中或由所述检验细胞分泌的生物标志水平。检验细胞可为原核的，然而，真核细胞将合适地用在基于细胞的检验方法中。合适地，真核细胞为酵母细胞、昆虫细胞、果蝇细胞、两栖类细胞(例如来自爪蟾属)、秀丽隐杆线虫细胞，或为人、非人灵长类、马、牛、猪、山羊、绵羊、犬、猫、鱼、啮齿类或鼠源细胞。在用于鉴定潜在治疗用途的物质的方法中，可使用能够表达所述生物标志的非人动物或细胞。筛查方法还包括鉴定能够结合本发明生物标志的配体的方法，包括在适于结合的条件下在生物标志存在下孵育检验物质，并检测和/或定量生物标志与所述检验物质的结合。本发明的基于生物标志的高通量筛查技术、用途和方法，例如配置为阵列形式的，适合监测生物标志信号，用于鉴定潜在有用的治疗化合物，例如可能能够结合生物标志的配体如天然化合物、合成化合物(例如从组合文库)、肽、单克隆或多克隆抗体或其片段。本发明方法可以以阵列形式，例如，在芯片上，或作为多孔阵列进行。方法可适用于单个检验，或多个相同或多个不同检验的平台，和可以以高通量形式进行。本发明方法可包括进行一个或多个额外的不同检验以确认或排除诊断，和/或以进一步表征病况。本发明进一步提供通过本发明的鉴定或筛查方法或用途鉴定的或可鉴定的物质，例如配体。这样的物质可有能力直接或间接抑制生物标志活性，或抑制生物标志产生。术语“物质”包括不直接结合生物标志和直接调节功能而是间接调节生物标志功能的物质。术语物质中也包括配体；本发明的配体(例如天然或合成的化合物、肽、适体、寡核苷酸、抗体或抗体片段)能够与生物标志结合，适当地特异性结合。本发明进一步提供用于治疗结核病的本发明物质。还提供本发明物质在治疗结核病中的用途。还提供本发明物质作为药剂的用途。又进一步提供本发明物质在制造用于治疗结核病的药剂中的用途。本发明进一步的方面提供在有需要的个体中治疗结核病的方法，其中所述方法包括下列步骤：(a)根据本文所述方法诊断个体的结核病；接着(b)如果结核病诊断阳性，给予所述个体抗结核病药剂。本发明进一步的方面提供在有需要的个体中治疗结核病的方法，其包括给予当与来自对照受试者的所述生物标志的水平相比时鉴定为具有不同水平的本文所定义生物标志的患者抗-结核病药剂的步骤。在一个实施方案中，所述抗结核病药剂为：选自乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平的一种或多种一线药剂，和/或选自氨基糖苷类(例如阿米卡星、卡那霉素)、多肽类(例如卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素)、氟喹诺酮类(例如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)、硫代酰胺类(例如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺)、环丝氨酸(closerin)或特立齐酮的一种或多种二线药剂，和/或选自利福布丁、大环内酯类(例如克拉霉素)、利奈唑胺、氨硫脲、硫利达嗪、精氨酸、维生素D和R207910的一种或多种三线药剂。提供用于诊断和/或监测结核病的试剂盒。本发明试剂盒适当地可包括选自以下的一种或多种组分：对生物标志或生物标志的结构/形状模拟物特异的配体、一个或多个对照、一种或多种试剂和一个或多个消耗品；任选连同根据任何本文所定义方法使用试剂盒的说明书。在一个实施方案中，试剂盒鉴别诊断活动性和潜伏性结核病。结核病生物标志的鉴定允许整合诊断程序和治疗方案。当前确定有效治疗存在明显延迟，并且到目前为止进行药物响应的快速评估是不可能的。传统上，对于给定的治疗学方法，许多结核病治疗需要持续数周至数月的治疗试验。检测本发明生物标志可用于在其参与临床试验前筛查受试者。生物标志提供指示治疗响应、响应失败、不利副作用概况、用药依从性程度和达到足够的血清或血浆药物水平的手段。生物标志可用于提供不利药物响应的警告。生物标志可用于开发个性化治疗，因为响应的评估可用于调整剂量，最小化所开的药剂的数量，降低获得有效治疗的延迟和避免不利药物反应。因此通过监测本发明生物标志，患者护理可精确定制以匹配由患者的病症和药物基因组概况确定的需求，因此生物标志可用于滴定最佳剂量、预测阳性治疗响应和鉴定处于严重副反应高风险的那些患者。基于生物标志的检验提供“新”患者的一线评估，并且在一段时间内精确提供用于准确和快速诊断的客观测量，这是使用当前的主观测量不能达到的。生物标志监测方法、生物传感器和试剂盒作为患者监测工具也至关重要，以使医师能够确定复发是否是由病症恶化、病人依从性差或药物抗性引起。特别地，本发明也可用于监测患者对服用特定药物(剂)和/或经受特定治疗方案的依从性。如果药物治疗经评估不充足，那么可恢复或增加治疗；若适当可改变治疗。由于生物标志对病症的状态敏感，它们提供药物治疗影响的指示。下列研究说明本发明。实施例1：CXCL10、sCD64、sCD62L和sCD54作为TB生物标志的有效性评估了使用CXCL10、sCD64、sCD62L和sCD54以及额外的CDs鉴别不同样品种类(健康、潜伏性TB、活动性TB、患病)的有效性。使用先前冷冻并在-80℃运送至UK的回顾性样品。患者的概要按原产国和类别在下表1中提供：表1：按照原产国和类型的样品概要此处潜伏性定义为潜伏性感染并且在临床上可结合IGRA试验或Mantoux试验测定。活动性指活动性TB检验。所有这些活动性TB以及具有临床症状的均培养确认(2-5周后在培养的痰中发现Mtb细胞，此为金标准)。一些为涂片检验阳性，而一些图片为检验阴性。有症状的非TB(本文也作为“患病”或“非TB”列出)为在诊所中呈现与TB相似的症状但经涂片和培养(和随后临床上)确认不具有TB的患者。南非同龄组血清样品从分类为潜伏性结核病和活动性肺结核的两个群组获得。够资格加入的个体需在18-65岁之间并且自愿经受HIV检验。排除不能或不愿意签署同意表的个体和怀孕的那些。仅包括具有阴性HIV结果的那些。活动性疾病定义为痰金胺涂片阳性和分枝杆菌生长指示管(MGIT)培养结果阳性的个体。该同龄组为治疗天真的(即所有样品在TB治疗开始前收集)并且从Capetown的初级卫生保健诊所招募。潜伏性结核病同龄组衍生自初级和次级卫生保健设施雇佣的成年健康护理工作者。潜伏性疾病定义为干扰素γ释放测定(IGRA)阳性，没有胸部X-射线(CXR)变化或通过问卷调查确定无活动性结核病症状。越南同龄组血清样品从分类为潜伏性、活动性肺结核病和患病对照的三个群组获得。具有活动性肺病的那些亚分类入具有Ziehl-Neelson涂片阳性和涂片阴性结果的那些。潜伏性同龄组中的那些作为Painter等人2013年进行的研究的一部分在ChoRayHospitalMedicalVisaUnit在标准移民医学检查期间从到美国的越南签证申请人收集。样品从2008年12月至2010年1月之间招募的个体获取。包括能够提供知情同意的年龄18岁以上的个体。潜伏性疾病定义为具有阳性IGRA结果和正常CXR的个体。样品收集期间所有美国移民申请人均需要通用HIV检查。潜伏性同龄组中未鉴定出阳性个体。活动性同龄组从2007-2008年之间出现在胡志明市PhamNgocThachHospital(第三肺转诊中心)的疑似具有结核病的患者招募。该研究招募的个体呈现提示肺结核的症状，其定义为咳嗽持续>3周伴有下列之一：发烧、萎靡不振（malaise）、近期体重减轻、盗汗、接触已知的活动性肺结核病例、咳血(haemoptysis)、胸痛或食欲缺乏。包括年龄超过18岁并且对于样品收集、储备入库和HIV检验能够提供知情同意的个体。排除登记之前60天内接受过包括氟喹诺酮类和氨基糖苷类在内的抗结核病治疗的患者、仅具有肺外疾病的患者和对于其认为良好的随访和明确的最终诊断困难的那些(即暂住居民)。还排除不能吐痰的患者。未排除60天未接受抗结核病治疗的具有既往病史或TB的患者和可能已经怀孕的育龄妇女。分析中仅包含来自HIV阴性个体的样品。参与者提供标准的2个涂片和4个培养物(2xLowensteinJensen(LJ)、2xMGIT，对于阳性培养物进行物种确认)。最初评估具有至少1个阳性涂片≥1个阳性或≥2个阳性稀疏(scanty)涂片和至少1个TB阳性培养的个体定义为涂片阳性和培养阳性。最初评估具有≥2个阴性涂片或1个稀疏涂片和≥1阴性涂片和≥1TB阳性培养的那些定义为涂片阴性培养阳性。患病对照组定义为除了在8周随访时满足进一步的标准外初始表现中涂片和TB痰培养二者均阴性的那些。这些包括明显的临床改善和CXR正常或平稳异常，如果最初异常则为不提示TB的。关于越南患者的诊断的进一步细节在表2中示出：实验室方法学在南非同龄组中，血液在诊所位置使用无添加剂的真空采血管收集。将其在4个小时内转运至实验室，然后离心。将等分试样冷冻在-80°并在干冰上运送至UK实验室。两种样品收集物均根据国际运输方案运送。在越南人同龄组，血液使用无添加剂的真空采血管(红帽)收集，使其室温凝固多达60min，≤1300RCF(RT)离心10分钟并以0.5ml等分入1.0或2.0ml冷冻小瓶中。将等分试样当场-70℃冷冻并在干冰上通过FIND储存库运送。分析通过使用MesoScaleDiscovery®(MSD)测定检测大量潜在生物标志的量进行。例如如下检测本发明生物标志：IFNγ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-32和TNFα这些标志使用HumanPro-inflammatory7-PlexAssay(MesoScaleDiscoveryCatalogueNumbersK15008C-1,K15008C-2或K15008C-4)完全按照制造商的说明定量。应理解的是其它细胞因子和趋化因子可按照上文对于IFN-γ和TNF-α描述的类似程序定量。CXCL10、CD14、CD22、CD25、CD27、CD120b、CD170、CD64、CD62L、CD54、CXCL9这些标志使用改进的MesoScaleDiscovery测定通过使用下列试剂和方案定量：使用的试剂人IGF-IIR(来自R&D系统的DuoSetDY2447：Lot1272152:expiry25.10.15)捕获抗体在PBS中1:180稀释(19µl在3.5ml中)MSD标准结合板的每孔吸入30µl密封+孵育，在+4过夜用MSD洗涤缓冲液洗涤x3用150µlMSDBlockerA封闭最少1小时用MSD洗涤缓冲液洗涤x1标准品用0.5ml1%BSA/PBS重构=290ng/ml=290,000pg/ml在DELFIADilII中1:5稀释=58,000pg/ml(50+200)=std7然后在DELFIADilII中连续1:2稀释(100+100)=29000,14500,7250,3625,1813,+0pg/mlQCs：1=汇合成的血浆1.2.112=加入标准的(spiked)血浆1.2.113=加入标准的库26.7.10测定一式两份吸入40µlDELFIADilII/孔+10µlstd/QC/未知封盖&在板振荡器上室温孵育2小时用MSD洗涤缓冲液洗涤x3生物素化抗体在MSDDiluent100中1:180稀释抗体(19µl在3.5ml中)每孔加入25µl封盖并在板振荡器上RT孵育1小时用MSD洗涤缓冲液洗涤x3链霉亲和素-磺基TAG在MSDDiluent100中1:1000稀释(3µl在3ml中)每孔加入25µl封盖并在板振荡器上室温孵育30分钟洗涤x3150µl阅读缓冲液+在MSDSector6000®读取器上读取结果使用MSDWorkbenchsoftware®包计算应理解的是其它趋化因子和可溶性分化群(sCD)分子可按照上述类似程序定量。统计方法学制备数据集用于使用R统计环境(RDevelopmentCoreTeam,2008)以下列方式的分析：对于每一比较组，应用t检验之前对数据集应用log2变换。对于使用Benjamani&Hochberg(1995)方法多重检验校正，通过调整p值将抗原分级。按等级划分的聚类和主要组分分析分别使用packageshclust和pcaMethods进行，并使用packageheatmap.plus建立数据热图。对于将数据随机森林分类(Brieman&Forest,2001)到主要临床组群，使用数据集的随机取样构建决策树：一半用作训练集，而另一半用作验证集，反之亦然。为了调查对于在临床TB组群之间鉴别哪种是最佳的标志组合，使用准确度测量的平均降低(Díaz-Uriarte,R.和AlvarezdeAndrés,2006)分级每一标志在预测中的重要性。这涉及计算对于使用“去除一个（leave-one-out）”法改变抗原组合的曲线下面积(AUC)分值，从去除最不重要的标志开始，然后当总体AUC分值有改善或无变化时将其剔除。使用来自独立同龄组的数据验证具有最高AUC分值的最终的标志“最佳组合”。对于随机森林分类和计算变量重要性的度量，使用R包随机森林。AUC分值使用ROCR和pROC包(Sing等人.2005;Robin等人.2007)计算，AUC曲线使用后一个包产生。结果原始数据处理和归一化将抗原水平方差稳定以分离平均表达水平和技术重复方差之间的关系。该变换大约对应于以额外的补偿和比例log变换数据，并且是多数微阵列分析的标准。结果在下表3中示出：表3：差别表达分析(FDR调整的p值)交叉验证分析以评估预测表现对于鉴别不同样品种类的任务，我们评估了备选抗原组合的预测能力。所有实验使用10折（10-fold）交叉验证进行。对于每一折，使用9/10部分的数据训练非线性支持向量机(SVM)分类器以预测剩余1/10样品的样品标记。预测准确度使用接受者工作特征（receiveroperatingcharacteristics）下的面积(AUC)评估和报告。完美的预测器将产生1.0的AUC，而当样品集均衡时随机预测器对应于0.5的AUC。始终失败的预测器将产生0.0的AUC。为了评估所获得结果的可靠性，对于每一实验使用的备选随机数种子(alternativerandomseeds)，所有实验一式三份重复。我们报告横跨这些预测实验的平均表现以及作为加和减一个标准偏差估计量的变异性。表4显示对于这些备选方案和对于不同预测任务的预测表现。15个生物标志的完全组(即IFNγ、IL-10、IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、CXCL10、CD25、CD120b、CD170、CD64、CD62L、CD54和CXCL-9)组合始终优于基于单一抗原的方法。表4：抗原对于备选分类任务的预测表现图样：SA=南非，VN=越南，涂片阴性=涂片检验阴性。例如活动性/潜伏性,涂片阴性,SA->VN意指训练集为仅来自南非的活动性TB和潜伏性TB样品(所有南非活动性TB样品均来自涂片阳性患者)，然后将有结果的预测检验应用于涂片阴性越南人样品。对于该分析AUC为0.66。所有活动性TB样品经确认为培养阳性。患病/TB意指有症状的非TBvs所有TB(活动性和潜伏性TB)如可以观察到的，单独生物标志的组合有时与用单一最佳生物标志观察到的相比另外增加额外的准确度。实施例2：TB生物标志另外的组合的分析该研究使用来自表5中所述同龄组的样品以与前文实施例1中所描述的类似方式进行。表5：按照原产国和类型的样品概要秘鲁南非越南潜伏性TB16有症状的非TB(患病)144030活动性TB(涂片阴性)72182活动性TB(涂片阳性)202050活动性TB，HIV阴性2715108活动性TB，HIV阳性2624潜伏性，HIV阴性16非TB，HIV阴性142030非TB，HIV阳性20统计分析在下列8组之间以与实施例1中描述的类似方式进行：活动性TB与潜伏性TB；活动性TB与有症状的非TB(患病)；潜伏性TB与有症状的非TB(患病)；活动性TB(涂片阴性)与潜伏性TB；活动性TB(涂片阴性)与有症状的非TB(患病)；活动性TB(涂片阳性)与潜伏性TB；活动性TB(涂片阳性)与有症状的非TB(患病)；和活动性TBHIV阳性与活动性TBHIV阴性。每个分析运行两次，所有分析结果在图17-24中可见，其中某些特定的本发明标志被鉴定为提供最佳组合(AUC在80.8%-99.9%之间变化)。当前第1页1 2 3