用于泄漏检测的设备的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于空塑料包装制品在例如用作药物或药品的包装制品之前和/ 或之后的完整性测试的设备。本发明还涉及所述设备的使用方法和所述设备的用途。
【背景技术】
[0002] 在药品制造中，塑料包装通常是针对单次使用的应用（一次性)而设计的。一次性 容器的使用由于交叉污染风险的降低、优越的运输性能和较低的初始投资成本而成为一项 新兴技术。一次性容器尤其用于散料混合、散料运输操作，药物溶液或储备缓冲溶液 (buffer stock solution)的冻结、解冻和合成。为了满足不同工艺要求，一次性容器用于 宽范围的不同尺寸和设计。
[0003] -次性容器系统的完整性由包装件制造商在使用之前保证。使用之后的完整性由 药品制造商在相应的充填地点再次保证。目前，适合的测试方法的选择主要基于由药品的 容器封闭完整性试验组成的实验。这里，市场上采用不同方法，其通常可分为两组:物理试 验和微生物试验。
[0004] 包装内含物的微生物分析长期以来被用于验证药品是否维持它们的无菌性且包 装是否因此仍完好无损。药品的无菌可以是在以前的制造工序如散料混合、冻结、解冻和合 成中使用的一次性容器的包装完整性的间接证据。然而，无菌测试具有实际局限性，因为它 尤其是破坏性和滞后的（即，对已经污染的样品的检测）。因此，这种用于一次性容器在使用 之后的完整性测试的试验方法的排他性使用会引起产品和因此财务价值的损失。使用之前 的微生物/无菌性测试的应用被排除，因为它是破坏性的。
[0005] 在微生物挑战性试验中，包装单元浸入微生物悬浮液中或被喷射包含微生物的气 溶胶。由于微生物挑战性试验是破坏性的，所以它们不适合一次性容器在使用之前的完整 性测试。它们当然是使用之后的完整性测试的标准并且备选测试方法通常针对微生物挑战 性研究进行交叉验证。
[0006] 基于此考虑，美国食品和药物管理局(FDA)鼓励包装制造商和制药行业研发用于 测试医药包装制品的容器封壳完整性的新颖方法。
[0007] 无菌测试和微生物挑战性试验的这些替代方案主要是带来一些明显优点的物理 完整性试验:物理完整性试验可以是非破坏性的、节省时间的，并且可在会发生污染之前检 测出容器缺陷。FDA指导性文件"代替作为用于无菌产品的稳定性协议的组件的无菌测试的 容器和封装系统完整性测试（Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products)" 和USP general chap ter〈1207〉"无菌产品包装完整性（Sterile Product Packaging Integrity)"提供了已在市场上建立为药品的容器封闭完整性测试的 一系列测试方法，其中一部分也可应用于一次性容器，包括鼓泡试验、压力/真空衰减试验、 示踪气体渗透/泄漏试验、染色渗透试验、密封力试验和导电率试验。
[0008] 压力/真空衰减试验测量由经包装泄漏部通过的气流所引起的压力差或流率。该 方法是对于非多孔的/无孔的包装材料如不锈钢容器而言效果颇好的通常的非破坏性完整 性试验。然而，与不锈钢容器形成对比，一次性容器是塑料的且因此是非刚性的。因此，一次 性容器在测试期间膨胀。非刚性材料的表现取决于接受试验的一次性容器的体积、材料、厚 度、使用年限和历史。虽然该效应对于小的包装体积而言是可控的，但对于较大的包装体积 而言则变得困难，从而导致测量时间长和试验精度有限。
[0009] 鼓泡试验测量气体经包装泄漏部渗透所需的最低压力。由于包装单元的外表面必 须与液体接触，所以该试验方法不适合其使用之前的完整性测试。此外，气泡的检测取决于 试验配置和测试人员检测泄漏的能力。
[0010] 示踪气体渗透/泄漏试验检测经容器泄漏部通过的示踪气流。对未充填的一次性 容器而言，该试验方法会是非破坏性的并且非常敏感。然而，示踪气体分析一一例如示踪气 体的质谱分析和供给一一意味着高昂的投资，尤其对于测试较大的包装体积而言。
[0011] 导电率试验通过将包装单元设置在两个高充电电极之间来检测在包装单元的外 侧有无导电溶液。包装内含物将仅在存在包装泄漏部的情况下润湿包装的外侧并且将由于 短路而作为电流被检测到。导电率试验是非破坏性的，但局限于导电的包装内含物和由非 导电材料构成的包装容器。因此，导电率不适合未充填的一次性容器在使用之前和使用之 后的完整性测试。
[0012] 染色渗透试验和密封力试验是主要用于密封区域和密封强度的完整性试验且因 此不在本发明的范围内。
[0013] 该文献中公布了更多可选完整性试验，但这些尚未为健康服务机构所认可或接 受。这些试验包括气流的超声成像和超声检测。
[0014] 在超声成像中，超声发射机产生通过声透镜集中在容器表面上的超声脉冲。由于 声散射、吸收和反射取决于包装材料，所以反射回声提供与接受试验的包装单元的质地和 完整性有关的信息。超声成像是一种快速、温和且无破坏性的完整性试验方法。由于该方法 需要平坦表面以获得可测的回声，所以它通常用于一次性容器的特定部分，例如密封部件， 但被认为不适合作为整体的一次性容器。
[0015] 针对可以在压力下密封或可被挤压或以其它方式操纵以在容器内部形成压力的 已充填容器描述气流的超声检测。在存在包装缺陷的情况下，如果容器被浸入水中，则气体 从泄漏部流出并由水耦合式超声波接收器作为气泡被检测到。由于包装构件的外表面必须 与液体接触，所以该试验方法不适合一次性容器在使用之前的完整性测试。
[0016] 这里对现有技术的简短回顾表明，当前可用于未充填的一次性容器在使用之前和 使用之后的完整性测试的手段并不完全合意且仍存在许多缺点。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的是弥补至少一部分与现有技术相关的缺陷并提供一种允许根据制 药领域的需求而对容器或其构件进行完整性测试的设备和方法。
[0018] 在第一方面中，本发明涉及一种用于用作例如药物和药品的包装之前和之后的空 包装制品的完整性测试的设备，所述包装制品可在冷藏、冷冻、环境或不受控条件下储存药 品，所述设备包括回响的(起回声的、反射的，re verberant)测试腔室，接受试验的塑料包装 制品在该测试腔室中被加压。测试腔室配备有空气耦合式超声波传感器，其检测在气体分 子流经接受试验的制品的泄漏部时所产生的经空气传播的超声波信号。
[0019] 本发明涉及一种用于测试包装容器的完整性的设备，该设备包括用于检测由从加 压的包装容器中的泄漏部通过的气流产生的超声波信号的检测器，其特征在于，该设备包 括适合于容纳加压的包装容器的测试腔室，并且检测器配置成使得它将检测由从测试腔室 内的加压的包装容器中的泄漏部通过的气流产生的经气体传播的超声波信号。
[0020] 在本发明的设备的一个特定实施例中，测试腔室构造成回响的。
[0021] 在本发明的设备的一个特定实施例中，测试腔室充填有气态介质。
[0022] 在本发明的设备的一个特定实施例中，测试腔室充填有空气。
[0023] 在本发明的设备的一个特定实施例中，检测器设置在测试腔室的内部。
[0024] 在本发明的设备的一个特定实施例中，检测器设置成使得它经测试腔室的壁中的 开口检测超声波信号。
[0025] 在本发明的设备的一个特定实施例中，包装容器和测试腔室可相对于彼此旋转。
[0026] 在本发明的设备的一个特定实施例中，测试腔室包括用于接纳包装容器的装置并 且该用于接纳包装容器的装置在测试腔室内布置成可围绕一轴线旋转。
[0027] 在本发明的设备的一个特定实施例中，用于接纳包装容器的装置是接纳包装容器 的框架。
[0028] 在本发明的设备的一个特定实施例中，该设备还包括用于使用无菌气态介质、优 选地无菌氮气使包装容器加压的装置。
[0029]在第二方面中，本发明涉及一种用于通过检测由从加压的包装容器中的泄漏部通 过的气流产生的超声波信号来测试包装容器的完整性的方法，其特征在于，将该加压的包 装容器容纳在测试腔室中，并且检测测试腔室内产生的经空气传播的超声波信号。
[0030] 在本发明的方法的一个特定实施例中，包装容器由柔性材料制成。
[0031] 在本发明的方法的一个特定实施例中，包装容器由塑料制成。
[0032] 在本发明的方法的一个特定实施例中，包装容器供单次使用/是一次性的。
[0033]在本发明的方法的一个特定实施例中，包装