专利名称：收获心脏后的处理方法、装置和流体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于心脏收获后的处理方法、装置以及为此的灌注流体。
背景技术：
众所周知，适合于移植的供体器官有一大缺点。一个有心跳的供体在脑死亡期间血液动力学不稳定性常常与恶化或移植物生存能力有关，导致器官排斥。在供体脑死亡之前、期间和以后以及收获之前，对供体的仔细注意是重要的。然而，在收获器官时，对该器官的继续仔细注意是同样重要的。对于一种处理收获后旨在用于移植的器官(如心脏)的方法存在着一种需要，该方法其降低了收获自这样的供体的器官的排斥率，特别是当器官在收获之前已经被相对仔细地处理时。
发明内容
因此，本发明的一个目的是单独或组合地减轻、缓和或消除一个或多个上述的不足和缺点。根据本发明的一个方面，提供了用于在收获之后并且在移植之前处理心脏的方法，包括将心脏安排在一个容器中；将心脏的主动脉连接到一个灌注流体源上；使所述流体氧合并且可能的话还调节其温度；通过心脏的冠状血管灌注所述流体；其中所述流体包含一种膨胀压大于约30mmHg的膨胀剂；所述流体使心脏停搏并且所述灌注是在一个至少为15mmHg并且比所述膨胀压低至少15mmHg的压力下进行的。在一个实施方案中，所述灌注是间歇完成的，由此灌注时间少于循环时间的一半。在另一个实施方案中，实现了以下条件中的至少之一所述灌注时间是在1分钟与30分钟之间；所述灌注时间是在5分钟与25分钟之间；所述灌注时间是在7分钟与20分钟之间；所述灌注时间是在10分钟与15分钟之间；所述循环时间是在10分钟与120分钟之间；所述循环时间是在20分钟与110分钟之间；所述循环时间是在45分钟与90分钟之间；所述循环时间是在60分钟与75分钟之间；所述灌注时间除以所述循环时间小于50%; 所述灌注时间除以循环时间是在5%与45%之间；所述灌注时间除以循环时间是在10%与 30%之间；所述灌注时间除以循环时间大约为20%;所述钾浓度是在15mM与30mM之间；所述钾浓度是在^福与观福之间；所述钾浓度是在20福与^mM之间；所述钾浓度是在22mM 与24mM之间；所述膨胀压大于30mmHg ；所述膨胀压大于40mmHg ；所述膨胀压大于50mmHg ； 所述膨胀压大于60mmHg ；所述膨胀压小于70mmHg ；所述灌注压是在15mmHg与50mmHg之间； 所述灌注压是在17mmHg与35mmHg之间；所述灌注压是在20mmHg与30mmHg之间。在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括通过所述灌注压来控制灌注流量以使所述灌注压是基本上恒定的并且灌注流量在预定范围之间。仍然在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括测量灌注过程中心脏排出的流体的氧合水平并且控制灌注时间以便在获得心脏排出的流体中的预定氧合水平时结束
5灌注。仍然在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括监测该流体的以下参数的至少之一温度、心脏前的压力、心脏后的压力、流量、心脏前的氧合水平、心脏后的氧合水平、 pH值、二氧化碳水平以及颜色；并依照至少一个所述参数来调整灌注。在另一个实施方案中，该方法可以进一步包括在灌注步骤之间，至少在灌注开始之前不久，使所述流体通过所述容器但在所述心脏外循环。另一方面，提供了一个旨在包含心脏的容器；一条连接到心脏的主动脉上的第一线路；包含一个用于使所述流体氧合的氧合器和一个用于调节所述流体的温度的加热器/ 冷却器的一个流体回路；一个灌注所述流体通过心脏的冠状血管的泵；其中所述流体包含一种产生大于约30mmHg膨胀压的膨胀剂；所述流体可使心脏停搏；一种控制该泵的控制装置，由此所述灌注在至少为15mmHg并且比所述膨胀压低至少15mmHg的压力下进行。在一个实施方案中，该控制装置可以被安排为间歇性地进行所述灌注，由此灌注时间少于循环时间的一半。在另一个实施方案中，心脏停搏液可以包含钾，钾的浓度低于30mM但高到足以引起心脏停搏，如高于大约15mM。在另一个实施方案中，该装置可进一步包括安排在所述容器外的所述流体线路上的第一夹具；安排在一个分支线路上的第二夹具，该分支线路在所述流体线路与所述主动脉的连接处前不远处从所述容器内的所述流体线路上分支，并通过所述容器外的所述第二夹具并且返回到所述容器；其中所述第一夹具在灌注过程中是打开的；所述第二夹具在灌注之前不久是打开的，与此同时所述第一夹具打开以便在灌注开始之前冲洗所述流体线路。在另一个实施方案中，可以提供一个第三夹具，该第三夹具被安排在从所述第一线路上在所述第一夹具之前分出并结束于所述容器内的一条分流线路上；由此所述第三夹具在容器内的所述心脏外的循环过程中是打开的，由此同时至少该第一夹具被关闭。在另一方面，提供了一种用于处理如上所述的在收获之后并且在移植之前的心脏的流体，包括一种产生大于约30mmHg膨胀压的膨胀剂；一种心脏停搏物质；包含至少5% 血细胞比容的红细胞；一种营养物质；以及基本上处于生理浓度的电解质。在一个实施方案中，所述心脏停搏液可以为钾，其浓度低于30mM但高到足以引起心脏停搏，如高于15mM。在另一个实施方案中，该流体可以包括60g/L的右旋糖酐40 ；7. Og/L的NaCl ； 1. 71g/L 的 KCl ；0. 22g/L 的 CaCl2*2H20 ；0. 17g/L 的 NaH2PO4^H2O ；1. 26g/L 的 NaHCO3 ；0. 24g/ L的MgCl2*6H20 ；1. 98g/L的D(+)葡萄糖；至少5%的血细胞比容的红细胞以及任选地白蛋白 50ml (20% ) ο
通过参考附图的本发明的实施方案的以下具体说明，本发明另外的目的、特征和优点将会变得清楚，其中图1是本发明的第一实施方案的示意图。图2是本发明的第二实施方案的示意图。
图3是图2的一个部分的示意图。图4是本发明的第三实施方案的示意图。
具体实施例方式下面，将描述本发明的几个实施方案。出于说明目的描述这些实施方案，以便使技术人员能够实施本发明，并披露出最佳方式。但是，这些实施方案并不限制本发明的范围。 另外，有可能在本发明的范围内进行其他不同特征的组合。以下实施方案的一个目的是改进从一个已经被宣布脑死亡的有心跳的供体收获器官的结果。对于身体和它的器官来说，变成脑死亡的过程是一种外伤性体验(traumatic experience) 0脑死亡意味着大脑包括脑干停止运转。由于呼吸是由脑干控制的，呼吸也会停止。在医院的通常情况下，医生允许病人在脑死亡后没有任何介入下放置另外的20 至30分钟。没有了肺的呼吸，向身体器官的氧气供应将会停止，并且器官的功能会由于缺乏氧气而丧失。最后，心脏在大约20分钟后停止运转，身体继续冷却至环境温度。其最近的亲属可以对死者致哀。大约一小时之后，大多数器官已经破坏并且不能用于移植目的。如果病人或其最近的亲属已经同意器官捐赠，宣布脑死亡后就可以立即开始介入。通常，脑死亡牵涉到颅内压高于心脏收缩压，导致脑部处于缺血状态，因为血液不能进入脑部。大脑可能通过增加心率和流量并且通过增加全身血管阻力而作出反应。另外， 肾上腺可提高肾上腺素和去甲肾上腺素的水平。这叫做库欣反射(Cushing reflex)。心率可以增加几百个百分点，达到一个最大心率。血压可以升高到200mmHg以上。这种巨大反应也被称作“儿茶酚胺风暴(catecholamine storm) ”或“交感神经自主风暴(sympathetic autonomous storm)，，。在瑞典，脑死亡被定义为包括脑干在内的全脑的不可逆的功能丧失。脑死亡有几个征象，对于本发明的实施方案赢得较少兴趣。但是，脑死亡之后，没有大脑血液循环并且没有自主呼吸。体温应高于33°C且应没有药物中毒。专利公开WO 2010/077200A1披露了一种脑死亡之后立即处理身体的方法，这样使得心跳不会停止并且维持呼吸。这样，可以在情况允许下尽可能好地处理器官。通常，收获是在几小时之内进行的，至少要在24小时之内。通过引用将所述专利公开WO 2010/077200A1的内容并入本说明书中。文献中关于脑死亡后器官的维持提出了许多不同策略。已经报道了一个脑死亡的孕妇有可能具有延长的躯体支持的事实。通过完全的换气和营养支持、血管活性药物、正常体温维持、激素替代以及其他的支持措施，胎儿能够于母体脑死亡数周后出生，从而提高胎儿的存活预后。在瑞典，允许在脑死亡后的M小时内维持供体，直到器官收获完成。收获后，检查器官的生存力，并按下述方法保存。为了保存心脏，需实现特定条件来改进保存结果。在收获开始时心脏“越好”，良好贮存和移植结果的前景就越好。因此，一个有心跳的供体的预定的心脏在收获之前应当实现一种或几种以下情况1)氧合是一个问题。如果心脏长时间处于缺血条件下，例如超过20-30分钟，可能会对心脏造成不可挽回的损害。由于很多在脑死亡后成为心脏供体的病人在放弃之前为维持其生命得到强力的治疗，这些病人通常被强制换气。这种呼吸一直是持续的。当脑干停止运转后，该病人被宣布脑死亡，但如果病人已经同意器官捐赠或其最近的亲属同意，则继续强制换气和呼吸。这样，心脏一直被适当地氧合直至收获。如果在脑死亡宣布时没有进行呼吸或者呼吸加得太晚，心脏可能会不适合移植。幻血压是另一个问题。在脑死亡之后，应当保持足够高的血压以保持心肌的灌注。 因此，平均血压应该维持在至少40mmHg，如高于50mmHg，如高于60mmHg。3)血管收缩是又一个问题。如果脑死亡之后的病人处于引起血管收缩的试剂中， 如过量的加压素、ADH、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等，则心脏可能未被适当地灌注，心脏的一部分可能会缺血。4)激素平衡是另一个问题。有几类激素应当该被控制，如T3和可的松。如果这些激素的水平太低，心脏可能较不适合长期保存和移植。幻温度也是一个问题。当病人脑死亡之后，温度控制中枢不运转。躯体仍有少许新陈代谢，这会导致放热，虽然通常躯体会缓慢冷却。如果躯体冷却，新陈代谢和激素消耗就会减慢。因此，温度降低到大约30°C可能是适当的，但是器官的收获应当在不低于大约 34°C的温度下进行。如果控制了这些问题中的一个或多个，那么心脏可以被认为处理得很好并且可以在收获后长时间保存。脑死亡之后，通常在将病人维持在良好状态之后M小时内收获器官。下面参考图1描述一个实施方案。心脏11停搏并被切取，然后将心脏的主动脉30 连接到一个第一管13上，并且将从右心房伸出的下腔静脉和/或上腔静脉观、四连接到一个第二管14上。然后，将心脏安排在充满流体15的容器12内。将心脏悬挂在第一管13上，并在容器12内垂直延伸。将该第一管13和该第二管14连接到一个流动回路上，该回路进一步包括泵16以及配备有加热器/冷却器18和氧气源19的氧合器17。另外，该流动回路包括几个传感器， 如温度传感器20和压力传感器21。容器12配备有一个分开的循环器，包括出口管23、泵M、加热器/冷却器25和进口管 26。该容器中的流体可以和流动回路中的相同。但是，容器中的流体也可以和流动回路中的不同，进一步见下文。流动回路中的流体包括以下成分中的一种、几种或全部。1)生理浓度的电解质。2)较高浓度的钾离子，讨论如下。3) 一种提供特定膨胀压的膨胀剂，讨论如下。4) 一种足量的氧载体，如红细胞，以便携带氧气和二氧化碳。
幻一种能源，如葡萄糖。6)可选的其他试剂，讨论如下。当将心脏置于该容器中时，第一行动就是给心脏提供氧合流体以防止心脏的缺血状态。同时，由于所提供的流体是使心脏停搏的，例如由于高的钾浓度，心脏保持在停搏状态。因此，启动泵16并将来自氧气源19的氧气供给到氧合器17中。同时或在此之前，通过加热器/冷却器18冷却氧合器17内的流体和/或通过加热器/冷却器25冷却该容器内的流体，尽可能快地将心脏冷却到保存温度，该保存温度可以是大约10°C。从外部通过心脏周围的流体对心脏局部降温，并通过流动回路中的内部流体进行核心冷却。当实现这些温度和流动条件时，继续进行保存，并在此期间注意以下考虑事项。1)在低温下，使心脏的新陈代谢保持最低。2)由于灌注流体是使心脏停搏的，心脏不再跳动，这就意味着进一步降低新陈代谢。心脏在主动脉与管13之间的连接处松弛地悬挂。3)高的钾浓度可引起冠状血管的收缩，应当避免。然而，钾浓度必须足够高至引起心脏停搏。4)在低温下，冠状血管的内皮细胞相对敏感并且不能经受高的机械应激，因为细胞壁是脂质的，使得它们在低温下更脆弱。5)由于心脏停搏，存在着吸水和溶胀或水肿的风险，应当抵抗这样的风险。注意这些考虑事项，下列标准适用于该流体。1)钾离子浓度应当一直足够高至引起心脏停搏，但为了避免血管收缩或其他副作用，钾离子浓度也不能太高。我们发现，在大多数情况下高于15mM(mm0l/L)的钾浓度可能是足够的。为了保证心脏一直处于心脏停搏状态，该浓度可高于18mM。为了有一个安全限度，该浓度可以高于20mM。然而，如果该浓度高于30mM，可能逼近血管收缩的风险。因此， 约15mM至30mM的钾浓度应该是足够的，如在20福与沈1111之间，如23mM。可以使用其他已知的引起心脏停搏的方法。2)该膨胀压应当足以抵抗溶胀。我们发现，在多数情况下高于30mmHg的膨胀压将会是足够的，尽管40mmHg的膨胀压将保证不会发生溶胀。由于在循环过程中心脏暴露于机械应激下，在某些情况下可以使用在50mmHg与70mmHg之间的膨胀压。3)心脏的冠状动脉血管应当配备有流体循环，以提供氧合和营养以及去除废物。 该流体从主动脉到冠状血管再到心房的流动是顺行的。通常，关闭主动脉瓣以使左心室不发生流体流动。我们发现，应当在尽可能低的压力下进行循环，因为冠状血管中流体的压力往往会将倾向于使水移动到细胞和组织间液中从而引起溶胀。另一方面，压力应足够高以便延伸到毛细血管并使流体一直基本上在所有的冠状血管中流动。因此，压力应该足够高以避免只在少数的冠状血管中的优先流。以这种方式，该流体将灌注整个心脏。为了确保不出现溶胀并且没有优先流发生，循环压力应当高于大约15mmHg以防止优先流，并且，循环压力应当低于大约30mmHg以抵抗溶胀。该压力应当总是低于该流体的膨胀压，如比该膨胀压低15mmHg至30mmHg，以防止溶胀。4)公认的是内皮细胞对机械作用是敏感的，尤其是在低温条件下。因此，应当在尽可能短的时间内进行流体循环。循环可以是连续的，但是压力应当足够高以防止优先流。如果循环是间歇性的，可以获得更温和的作用。由于循环压力相对较高以便避免优先流，间歇流动可以具有小于50%的占空比。如果占空比是在5%与45%之间，如在10%与30%之间，例如20%，可以获得适当的灌注。占空比表示流动时间除以总循环时间(即流动时间加非流动时间)。5)由于新陈代谢在低温下相当缓慢，已经发现心脏能经受住至少60分钟(如长达 120分钟)的缺血状态而不被破坏。因此，可以在短于120分钟的循环时间(如短于75分钟，例如大约60分钟)进行心脏的间歇灌注。6)当开始灌注时，从右心房出来流向出口管14的流体是暗红色的，因为该流体的氧气已耗尽。通过入口管13引入心脏的流体是淡红色的，因为该流体被氧合。从出口管14 流出的流体改变颜色并且变成更淡的红色需要花费一定的时间。这表明整个心脏已被适当氧合。现在可以中断循环，并且可以使心脏静息直至下一次灌注之前。可以在规定的时期 (例如5分钟)内继续灌注。为了保证使心脏适当氧合和去除代谢终产物，这个时期应当足够长。因此，灌注方案可以是在从20mmHg到30mmHg (例如25mmHg)的压力下灌注心脏 15分钟，使得流体具有大约60mmHg的膨胀压。然后，在无灌注下维持心脏大约45分钟，导致循环时间为60分钟，并重复该过程。可以通过右旋糖酐40或右旋糖酐70或白蛋白或其任意组合获得膨胀压。可以使用产生膨胀压的其他物质，例如胶体，如羟乙基淀粉。在非灌注时间，操作第二泵M以将温度保持在所希望的温度并且引起一定的搅拌。通过出口管23从该容器去除流体，并且通过入口管沈将流体引入该容器。进口管沿其长度可具有开口，以便引入具有不同水平的流体，从而引起流体的混合和搅拌。间歇性操作泵M可能就足够，尤其是在周围气氛较凉时。保持温度在大约4°C与大约20°C之间，如大约10°C。由于心脏的流阻是个体化的，可能需要微调压力和流量(可以通过调节压力来进行)，从而使淡红色流体在灌注期结束时流出心脏。可以通过分光光度传感器或颜色传感器27监测到经过出口管14的出口流体为淡红色的事实。当颜色传感器确定该流体是暗红色时，则流动继续进行，而当颜色传感器27 确定该流体是淡红色时，则结束灌注是安全的。因此，该颜色传感器27是用作指示该过程是适当的安全指示器。当流体颜色是淡红色时，可替代地可以使用该颜色传感器27来自动结束灌注步骤，而不依赖于灌注时间。在这种情况下，颜色传感器27控制灌注时间。另一种使用来自颜色传感器27的信号的方式如下。如果淡红色变化已经在14分钟之前发生，则该颜色传感器可能影响灌注压并且降低下一周期的灌注压，例如，将灌注压降低ImmHg。这种适应性操作继续运行，直到获得最佳的灌注压，这样灌注操作进行15分钟。如果15分钟之后出口流体的颜色不够淡红，可以增加灌注压。可以将灌注调整到15 分钟之外的另一段灌注时间，如7分钟或任何所希望的时间。颜色传感器27可由常规的测氧计取代，其确定该流体的氧饱和度。替代地或此外，可以使用PH计来测量流出心脏的流体的pH值。可以将微透析器管引入腔静脉以提取少量的流体，然后在外部分析其氧气水平、二氧化碳水平、PH值、葡萄糖和其他参数。也可以使用流量计22监测所述操作。当特定量或体积的流体已经通过心脏灌注时，认为该灌注是充分的。由于通常心脏的血管系统可能具有小于约IOOml的体积，当已经灌注500ml的体积时，可以认为该灌注是充分的。可替代地或此外，可将该泵16作为流量计进行操作。经过进口线路13流入心脏的流体的氧气水平被氧合，这表示氧合水平接近于 100% (如98%)，如同体内的动脉血。通常，体内静脉血中的氧气水平降低到60%。然而， 冠状血管和心肌的特别之处在于它们可以从该流体中提取氧气，其氧饱和度水平下降到大约15%。因此，即使流出心脏的血液是暗红色的，就供氧而言仍有良好的安全限度。冠状血管的血管阻力取决于多种因素。应当注意的是，冠状血管的血管阻力可能在灌注开始时较小，并且在灌注过程中增加。如果钾浓度高，就有血管收缩的风险，从而可导致优先流，因为一些血管可能被阻
O流量计22测量的低流量和压力表21测量的高压是血管痉挛的指征。在这种情况下，降低钾浓度可能是适当的。血管阻力增加的另一个原因可能是水肿的形成，即间质组织的吸水，在本说明书中称为溶胀。当灌注过程中的冠状血管中的压力增加时，该流体的膨胀压可能不足以平衡这种吸水。因此，溶胀发生，并且血管阻力可能增加。在灌注之间的时间里，溶胀可以被逆转或消除，因为膨胀压并不需要平衡灌注压。容器12内的流体与包括管13和管14的回路中的流体可以是相同的。虽然已经标明插入右心房的出口管14，但也有将心脏与容器流体连接在一起的几个血管，如四个肺静脉和肺动脉。然而，由于从入口管13到出口管14的回路被关闭，循环在该回路中的流体将是基本相同的。冠状血管以接近主动脉瓣的主动脉的冠状动脉开始，该主动脉瓣被关闭。冠状血管以冠状静脉结束，冠状静脉开口于右心房。然而，将右心室与肺动脉连接的肺动脉瓣是通常是关闭的。因此，该回路相对独立于开口于容器12的血管。这使得流动回路13和14 以及容器12中具有不同的流体是可能的。流动回路13和14可以包括如下更详细地定义的流体，包括红细胞、膨胀剂和钾， 而容器12可以包括比较廉价的流体，例如，没有红细胞的流体。如果容器12中的流体与流动回路13和14中的流体相同，则出口管14和腔静脉 28和四之间的连接不需要基本密封。将出口管14的末端插入腔静脉观中，同时允许其他腔静脉四开口至该容器中就足够了，如图1中所示。如果出口管14发生阻塞，心脏内的压力不会失控地增加，因为该流体可以通过其他腔静脉流出。可能所希望的是流动回路13、14等与容器12中的温度不同。例如，该容器可以包括具有大约10°c温度的流体，而循环在流动回路13和14中的流体的温度可以是25°C，甚至高达37°C。回路中的流体可以包括作为氧载体的红细胞。由于在不同温度下的需氧量是不同的，在不同温度下的血细胞比容可以是不同的。因此，如果温度低，如大约5°C，血细胞比容可能在大约5%，然而，如果温度大约为15°C，血细胞比容大约为10%到15%可能是适当的。红细胞可由其他氧载体取代，如人造“红细胞”或其他物质。存在着容器内流体中的红血细胞会沉积并且在容器底部聚集的风险。通过一直操作泵M可以抵抗这样的沉积。然而，容器12中的流体可能没有被基本上氧合。第二实施方案如图2中所示。容器32包括浸没在流体35中的心脏31。出口管 34直接开口于容器32的底部。泵36使流体经由出口管34、加热器/冷却器38和氧合器 37循环到进口管33。氧合器具有氧气源39。该入口管33配备有两个回流阀，包括第一阀41和第二阀42，这两个阀使流体只朝一个方向流动，如箭头43和44所示。在灌注过程中，发生从容器32的底部经由出口管34和泵36、并经由加热器/冷却器38和氧合器37到入口管33的流动。然后，流体流过第一阀41进入心脏的主动脉并流过冠状血管，然后通过腔静脉流出到该容器中。当灌注结束时，逆转泵36的流动方向，并使流动发生在其他方向。现在，关闭第一阀41并使流动如下发生经由第二阀42并且进入口管33，经由第三回流阀40绕过氧合器 37并通过泵36经由出口管34返回到容器35的底部。这样，在灌注步骤之间可以搅拌容器 35内的流体，从而防止沉积。此外，该流体可以被单独的加热器/冷却器38冷却。氧合器 37可被阀40绕过，因为在氧合器中的相反方向的流动可能是所不希望的。该第二实施方案具有的一个优点是，灌注操作和非灌注操作完全由泵的流动方向控制。不需要可能会出现故障的电控阀门。只要泵的流动方向一逆转，就没有灌注。此外， 流动方向有利于抵抗沉积。如果一直需要保持该流体氧合，可以使用回流阀的反向流动设置，其包括常规设置的四个回流阀，见图3。然而，应采取预防措施以确保氧合器内部的压力不会变得太低。阀41和42可以被包含在管33中并且在使用之前可以容易地被消毒。在第二实施方案中，区分从腔静脉流出的流体从暗红色到淡红色的改变可能是困难的。然而，可以通过如上所述的任何其他方式控制该操作。可替代地，可以将具有颜色传感器的导管插入该腔静脉中。泵36可以是容积泵，其在泵的旋转速度和流量之间具有基本线性的关系。在这种情况下，该泵可作为流量计。此外，应当存在至少压力计45，其监测不超过指定的最大压力的压力，如低于30mmHg。此外，需要温度计46。该泵可以是常规的蠕动泵或离心泵或任何其他类型的泵。可以通过使泵36转动来控制所述操作以便获得预定的压力，如25mmHg，如由压力传感器45所测量的。同时，监测流量在规定范围内，如在50ml/min与200ml/min之间。进行15分钟的灌注。然后，使泵逆转并继续以例如50ml/min的流量在其他方向上工作45分钟。所述流量可以足够高以防止沉积，并且确保容器内的流体是足够冷的。如果流量太高，这可能是由心脏中的任何短回路(short circuit)引起的，例如， 在主动脉瓣泄漏的时候。然后，报警启动，并且应当进行干预以消除该问题。如果流量太低， 这可能是一些失误造成的，如这些管的扭结或冠状血管的阻塞。然后，启动报警并且干预可能是适当的。在灌注之间的搅拌流也可以是间歇性的，例如5分钟的搅拌流之后的5分钟没有流动。可以在下一次灌注的几分钟之前开始搅拌。如果对冷却要求较低，尤其要这样做， 例如，在将包括泵、氧合器等的容器安排在具有保温壁的袋子或盒子里的时候。第三实施方案如图4中所示。第三实施方案与第二实施方案相似，并且用同样的参考数字表示相同构件。然而，回流阀41和42可以被三个夹具51、52和53取代。每个夹具安排在管上并在运行时将管夹住，以便没有流动会发生。这些夹具可以由电动机驱动的螺丝操控，这样使阀门只有在从开口位置移动到闭合位置时需要电力，反之亦然。来自氧合器37的流体经由第一管M发生流动，其由第一夹具51控制。该第一管连接到主动脉上。靠近主动脉的连接，第一管M分出第二管55，其通过第二夹具52延伸并返回到容器32，且该管低于容器的液平面。此外，第一管M在第一夹具51之前分出第三管 56。第三管56延伸穿过第三夹具53，并且直接开口到容器32并低于其液平面。操作如下。在灌注过程中，打开第一夹具51并通过主动脉经由第一管M进行灌注。当灌注结束时，关闭第一夹具51并打开第三夹具53，由此使流体经由第一管M和第三管56到达该容器，然后进行搅拌。可连续或间歇地进行搅拌。在又一次灌注开始之前，关闭第三夹具 53并打开第一和第二夹具。由于在心脏的冠状血管中存在着血管阻力，流体现在不会经由第一管M和经由第一夹具51流向第二管55，也不会经由第二夹具52返回到容器32。以在这种方式保证了到达线路55分路的所有流体都是新鲜的并且是氧合的。最后，当开始灌注时，关闭第二夹具52。在进一步的实施方案中，除去第三管56和夹具53并通过管55和夹具52进行搅拌。在另一个实施方案中，只安排了第二夹具52，即除去了夹具51和53以及管56。 当进行灌注时，关闭夹具52并使全部流体流过心脏。当灌注结束时，停止泵，则没有流动发生。在下一次灌注开始之前不久，启动该泵并打开夹具52，由此基本上只对该容器内的流体进行搅拌，由于心脏的流动阻力几乎没有流体流过心脏。当调整好流体以后，如被氧合并且获得了适当的温度，并且当已经去除容器中的沉积时，关闭夹具52并进行下一次灌注。在这种情况下，当泵正在运行并且打开夹具52时，小灌注可能在调节步骤中占优势。然而，这样的小灌注可能并非是有害的。在某些应用中，它具有在灌注开始时缓慢启动流体流动以便挽救冠状血管的优点。在这种情况下，夹具52可以随着时间的过去而缓慢关闭，以便缓慢增加灌注流量。第三实施方案可以进一步具有盖子61，其在操作过程中盖住容器32。因此，可以将包括心脏、泵和氧合器的整个容器32安排为可运输单元。该容器32可以与心脏的形状相适配，因此它是相对窄的。如果该容器32在运输过程中倾斜，如所示心脏与该容器仍将被安排基本平行。计算机57被安排为控制泵36、氧气供应39、加热器/冷却器38以及夹具51、52 和53的全部操作，并且不依赖于测量参数，如进口线路M、该容器和出口线路34中的流体的温度；进口线路M和出口线路34中的压力；出口线路34以及也可能在进口线路M中的氧气水平；入口线路和出口线路中的PH值、流量和时间；等等。通过以上所述实施方案，可以在收获之后至少M小时内保存心脏。
因为基本上一直保持心脏不缺血，在移植心脏时不会有再灌注的问题，这是一个优点。当然，结果还取决于收获之前心脏暴露的任何状况，如儿茶酚胺风暴、以及脑死亡之后和心脏收获之前激素的缺乏。在心脏灌注过程中，将代谢产物除去。因此，心脏在保存过程中不会酸中毒。此外， 内皮细胞可配备有由右旋糖酐形成的涂层。由于在压力下进行灌注，其中灌注了所有的冠状血管，包括毛细血管，因此没有优先路径产生。因此，心脏的所有部分均被灌注，这意味着膨胀流体被转移到全部心肌中。因此，不会在心脏的任何部分出现水肿或溶胀。在以上实施方案中所使用的流体的组合物可以包括下列物质流体1 右旋糖酐-40-60g/L ；NaCl-7. Og/L、KC1-1. 71g/L(相当于 23mM)； CaCl2*2H20-0. 22g/L ；NaH2PO4^H2O-O. 17g/L ；NaHCO3-L 26g/L ；MgCl2*6H20_0. 24g/L ；D(+)葡萄糖-1.98g/L。流体2 :与流体1相同，每升加入白蛋白50ml(20% )。流体3 与流体2相同，但右旋糖酐-40只有55g/L。权利要求中，术语“包括(comprises/comprising) ”不排除存在其他要素或步骤。 此外，尽管单独列出，多个装置、要素或方法步骤可以通过例如单个单元来实施。此外，虽然个别特征可以被包含在不同的权利要求或实施方案中，这些特征有可能有利地组合，并且被包含在不同权利要求中并不表示特征的组合不是可行的和/或有利的。此外，单数指代并不排除多个。术语“一个/ 一种”("a")、“一个/ 一种”(“an")、“第一”、“第二”等并不排除多个。权利要求中的引用符号只是作为一个明确的例子而被提供，不应当被解释为通过任何方式限制权利要求的范围。以上虽然参考具体的实施方案和实验已经描述了本发明，这并不是旨在限定于在此提出的具体形式。当然，本发明仅限于附随的权利要求书，并且，除了以上详细说明的实施方案之外的其他实施方案也同样可能在附随的权利要求书的范围之内。
权利要求
1.一种用于在收获之后并且在移植之前处理心脏的方法，包括 将心脏安排在一个容器中；将心脏的主动脉连接到一个灌注流体源上； 使所述流体氧合并且可能的话还调节其温度； 通过心脏的冠状血管灌注所述流体； 其中所述流体包含产生大于约30mmHg膨胀压的膨胀剂； 所述流体使心脏停搏并且所述灌注是在一个至少为15mmHg并且比所述膨胀压低至少15mmHg的压力下进行的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述灌注是间歇完成的，由此灌注时间少于循环时间的一半。
3.根据权利要求2所述的方法，其中实现以下条件中的至少之一 所述灌注时间是在1分钟与30分钟之间；所述灌注时间是在5分钟与25分钟之间； 所述灌注时间是在7分钟与20分钟之间； 所述灌注时间是在10分钟与15分钟之间； 所述循环时间是在10分钟与120分钟之间； 所述循环时间是在20分钟与110分钟之间； 所述循环时间是在45分钟与90分钟之间； 所述循环时间是在60分钟与75分钟之间； 所述灌注时间除以所述循环时间小于50% ； >所述灌注时间除以所述循环时间是在5%与45%之间； 所述灌注时间除以所述循环时间是在10%与30%之间； 所述灌注时间除以所述循环时间是大约20% ； 所述钾浓度是在15mM与30mM之间； 所述钾浓度是在18mM与^mM之间； 所述钾浓度是在20mM与^mM之间； 所述钾浓度是在22mM与24mM之间； 所述膨胀压大于30mmHg ； 所述膨胀压大于40mmHg ； 所述膨胀压大于50mmHg ； 所述膨胀压大于60mmHg ； 所述膨胀压小于70mmHg ； >所述灌注压是在15mmHg与50mmHg之间； 所述灌注压是在17mmHg与35mmHg之间； 所述灌注压是在20mmHg与30mmHg之间。
4.根据上述权利要求的任一项所述的方法，进一步包括通过所述灌注压来控制灌注流量以使所述灌注压是基本上恒定的并且灌注流量在预定范围之间。
5.根据上述权利要求的任一项所述的方法，进一步包括测量灌注过程中心脏排出的流体的氧合水平并且控制灌注时间以便在获得心脏排出的流体中的预定氧合水平时结束灌注。
6.根据上述权利要求的任一项所述的方法，进一步包括 监测该流体的以下参数的至少之一温度、心脏前的压力、心脏后的压力、流量、心脏前的氧合水平、心脏后的氧合水平、PH 值、二氧化碳水平、以及颜色；并且依照至少一个所述参数来调整灌注。
7.根据上述权利要求的任一项所述的方法，进一步包括在灌注步骤之间，至少在灌注开始之前不久，使所述流体通过所述容器但在所述心脏外循环。
8.一种用于在收获之后并且在移植之前处理心脏的装置，包括 一个旨在包含心脏的容器；一条连接到心脏的主动脉上的第一线路；包含一个用于使所述流体氧合的氧合器和一个用于调节所述流体的温度的加热器/ 冷却器的一个流体回路；一个灌注所述流体通过心脏的冠状血管的泵；其中其中所述流体包含一种产生大于约30mmHg膨胀压的膨胀剂； 所述流体可使心脏停搏；一种用于控制该泵的控制装置，由此所述灌注在至少为15mmHg并且比所述膨胀压低至少15mmHg的压力下进行。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述控制装置被安排为间歇性地进行所述灌注， 由此灌注时间少于循环时间的一半。
10.根据权利要求8或9所述的装置，其中该心脏停搏液包含钾，钾的浓度低于30mM但高到足以引起心脏停搏，如高于大约15mM。
11.根据权利要求8、9或10所述的装置，进一步包括 安排在所述容器外的所述流体线路上的第一夹具； 其中所述第一夹具在灌注过程中是打开的；所述第二夹具在灌注之前不久是打开的，与此同时所述第一夹具打开以便在灌注开始之前冲洗所述流体线路。
12.>根据权利要求11所述的装置，进一步包括一个第三夹具，该第三夹具被安排在从所述第一线路上在所述第一夹具之前分出并结束于所述容器内的一条分流线路上；由此所述第三夹具在容器内的所述心脏外的循环过程中是打开的，由此同时至少该第一夹具被关闭。
13.一种用于根据权利要求1所述的方法处理在收获之后并且在移植之前的心脏的流体，包括一种产生大于约30mmHg的膨胀压的膨胀剂； 一种心脏停搏物质； 包含至少5%血细胞比容的红细胞；一种营养物质；以及基本上处于生理浓度的电解质。
14.根据权利要求13所述的流体，其中所述心脏停搏液是具有一个浓度的钾，其低于 30mM，但高到足以引起心脏停搏，如15mM以上。
15.根据权利要求13或14所述的流体，包括60g/L的右旋糖酐40；7. Og/L的NaCl ； 1. 71g/L 的 KCl ；0. 22g/L 的 CaCl2*2H20 ；0. 17g/L 的 NaH2PO4^H2O ；1. 26g/L 的 NaHCO3 ；0. 24g/ L的MgCl2*6H20 ；1. 98g/L的D(+)葡萄糖；至少5%的血细胞比容的红细胞；和任选地白蛋白 50ml (20% ) ο
全文摘要
用于处理在收获之后并且在移植之前的心脏的方法和装置。该装置包括一个旨在包含心脏(31)的容器(32)；一条连接到心脏的主动脉(30)上的第一线路(54)；包含一个用于使所述流体氧合的氧合器(37)和一个用于调节所述流体的温度的加热器/冷却器(38)的一个流体回路；以及一个通过心脏的冠状血管灌注所述流体的泵(36)。该流体包含一种产生大于约30mmHg的膨胀压的膨胀剂；所述流体通过包含钾浓度可使心脏停搏，该浓度是在15mM与30mM之间。一种被安排用于控制该泵以间歇进行所述灌注的控制装置，由此该灌注时间少于循环时间的一半。该灌注是在一个至少为15mmHg并且比所述膨胀压低至少15mmHg的压力下进行的。在灌注步骤之间该容器(32)可以用绕过心脏的流体清洗。该灌注循环时间可以是75分钟并且该灌注时间可以是15分钟。
文档编号A01N1/02GK102573456SQ201080047109
公开日2012年7月11日 申请日期2010年9月22日 优先权日2009年9月24日
发明者奥德留斯·帕斯克维休斯, 斯蒂格·斯蒂恩 申请人:维沃琳医药有限公司