专利名称：纳曲酮长效制剂和使用方法
纳曲酮长效制剂和使用方法本申请是2005年3月18日递交的申请号为200580012712.4，发明名称为“纳曲酮长效制剂和使用方法”的分案申请。相关申请本申请要求2004年4月22日提出的美国临时申请N0.60/564,542的权益。上面申请的全部内通过在此引述合并于本文中。
背景技术：
酒依赖是由多种遗传、心理和环境因素引发的慢性病。传统治疗具有两个阶段:解毒和复原。解毒能改善症状和消除症状；复原帮助患者避免关于酒精的未来问题。在过去，大部分复原治疗是已经具有心理社会性的。随着神经生物学的发展，对于酒依赖的药物治疗有其渐增的重要性。对于本领域发展的讨论，参见Swift,R.,Drug Therapy for AlcoholDependence, NEJM, Mayl3，1999，1482-1490。然而，酒精中毒的成功治疗仍然面对着许多严重的挑战和复杂性。患者的依从性是严重的问题。因此，有必要改进纳曲酮治疗。发明概述在这里进行描述的本发明起于纳曲酮长效制剂的临床试验期间的意外发现。同样，本发明包含了采用纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括进行包括纳曲酮的长效制剂的肠胃外给药步骤，其中在一个月期间，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积至少比由50mg/day 口服给药达到的大约2倍,优选至少约3倍,更优选约3.3倍。本发明也包括采用纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括进行单剂长效制剂给药，单剂药包括至少约16 0mg纳曲酮,优选在160mg到480mg纳曲酮之间，更优选在约160mg到240mg纳曲酮之间或约310mg到约480mg纳曲酮。本发明也包括采用纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括在无酒精协同给药情况下，对在纳曲酮给药前的三天内，如5天内没有放弃酒精的个体进行纳曲酮给药，如进行长效制剂中的纳曲酮给药。本发明也包括采用纳曲酮治疗个体的方法，该方法包括在无伴同社会心理治疗/介入的情况下进行长效制剂纳曲酮给药。本发明包括提高纳曲酮治疗个体饮酒前的天数的方法，该方法包括在无酒精联合给药的情况下，对在纳曲酮给药前的3天内，如5天内没有放弃酒精的个体进行包括纳曲酮的长效制剂给药。本发明包括该方法包括在约24周或更长期间内，每隔4周，对纳曲酮治疗个体实施包括纳曲酮的长效制剂给药治疗的方法，单剂药中纳曲酮量在约160mg到约480mg之间，其中在上述给药前的5天内，如10天内，个体没有使用口服纳曲酮。发明概述
图1A-1C显示了在对治疗组和性别进行研究期间重度饮酒的累积平均发生率。依据实施例，在100天时，对采用380mg长效纳曲酮治疗患者来说，全部研究群体的累积重度饮酒天数的平均数是22.3，对采用190mg长效纳曲酮治疗患者来说是27.3，采用安慰剂治疗患者来说是30.0。图2显示中全部和由性别分类的治疗组的每月重度饮酒天数。星号表示四分位数间距(25%,75% ) ο发明详述本发明是关于对患者进行含有制剂的纳曲酮给药，优选长效纳曲酮制剂给药，和在这种方法中所用药剂的生产中纳曲酮的使用。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要纳曲酮给药个体的方法，该方法包括对个体进行包括纳曲酮的长效制剂的肠胃外给药步骤，其中纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积比每天口服给药达到的至少大约2倍，优选至少约3倍，更优选约3.3倍。本发明起于通过纳曲酮长效制剂给药基本改善纳曲酮的血清水平的意外发现，如Alkermes, Inc.formulation, Vivitrex 注射悬浮液，采用Medisorb 输送体系制得。实际上，意想不到的是由每天50mg 口服药剂达到的约3.3倍血清水平能由Vivitrex 单独肌注给药达到。本发明也包括治疗需要纳曲酮给药个体的方法，该方法包括在无酒精协同给药的情况下，对在纳曲酮给药前的3天内，如5天内没有放弃酒精的个体进行纳曲酮给药，如在长效制剂中纳曲酮给药。在这个实施方案中，意外发现在如同辛克莱(Sinclair)的美国专利N0.4，882，335所教导的治疗期间的无酒精节制要求或饮酒要求的情况下能达到极好的结果。此外，在进行长效制剂给药之前没得到口服纳曲酮给药的患者中得到极好结果，与药物滥用科学讲述的临床协议相反。因此，本发明也包括对没得到先前口服单剂纳曲酮的个体进行长效制剂给药，例如，在3天内，如在开始治疗的约5天内或约10天内。同样的，本发明也包括治疗需要纳曲酮给药的个体的方法，该方法包括单剂长效制剂给药，单剂药包括约160mg到240mg纳曲酮，或约310mg到约480mg纳曲酮,和在这里描述方法中使用的制剂。在单 剂中给药的优选制剂包括约190mg或380mg纳曲酮。纳曲酮可以是任何形式的，包括无水、水合物、溶剂或盐形式或其联合形式。优选纳曲酮形式包括纳曲酮乙醇化物，如在2003年6月4日提出的美国专利申请N0.60/475, 863中描述的，该文献通过在此引述合并于本文，和/或无水纳曲酮。特殊优选的纳曲酮形式是由Wright等人提出的美国专利N0.6，264，987中描述的微胶囊成囊方法制成，该文献通过在此引述合并于本文中。纳曲酮能与一些周知的生物可降解或生物可蚀载体相结合，如聚丙交酯、聚(乳酸)和聚-丙交酯-CO-乙交酯聚合物，胶原制剂。优选的聚合物是聚-丙交酯-CO-乙交酯聚合物，该聚合物具有至少100，000道尔顿分子量，如在下面实施例中描述的那些。这种材料可为固体植入物形式、海绵体，和类似形式。如同上面陈述的，纳曲酮优选在长效制剂中。长效制剂可通过使用聚合物(优选聚丙交酯或聚-丙交酯-Co-乙交酯聚合物)来包埋或包裹这里描述的纳曲酮。缓释制剂能通过喷雾干燥高分子药物混合物、乳剂基技术和其他工艺来生产具有缓释性质的高分子药物微粒。用于构成这里描述的新颖的纳曲酮形式的适宜缓释技术的实施例包括，但不限于，如这里描述的Wright发表的美国专利Nos.6，264，987，5，654，008和/或5，792，477中描述的MEDIS ORB 技术，如在Herbert发表的美国专利6，358，443中描述的PROLEASE 技术；如在美国专利6，306，425和5，407，609中由南方研究所描述的技术；和“制备缓释微粒的方法，”2003年I月23日提出的美国申请N0.60/441, 946和由AlzaCorp.，描述的技术包含ALZAMER 积存注射技术。这些专利的内容全部通过在此引述合并于本文中。在另一个实施方案中，在这里描述的新颖的纳曲酮形式可用在与其他治疗联用中，其他的治疗包括但不限于社会心理治疗和/或其他药疗法。可与本发明的长效纳曲酮联用的其他药疗法包括但不限于抗惊厥剂(参见美国专利申请号60/554，658和2005年3月17日提出的共悬未决申请，律师案卷号4000.3007US1，这些文件通过在此引述合并于本文)，多巴胺D2局部促进剂(参见美国专利申请号60/554，785和2005年3月17日提出的共悬未决申请，律师案卷号4000.3008US2,这些文件通过在此引述合并于本文)和大麻酚类受体拮抗剂。抗1惊厥剂联合本发明的有效实施例包括但不限于carbamezepine、丙戍酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、苯巴比妥、苯妥英、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、甲基苯巴比妥、普里米酮、乙琥胺、methsuximinde、苯琥胺、三甲双酮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、氯硝西泮、双丙戊酸钠、硫酸镁注射液、甲巴比妥、甲乙双酮、苯妥英钠、氯巴占、舒噻嗪、地仑丁、酒石酸唑吡坦、扎来普隆、indiplon、和吡嗪哌酯。多巴胺D2局部促进剂在本发明中的有效实施例包括但不限于阿立哌唑、7-{4-[4-(2，3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3-，4- 二氢喹诺酮或7- {4- [4- (2，3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基} -3-，4- 二氢-2 (IH)-喹啉酮，和局部多巴胺促进剂(-)3-(3-羟苯基)4-11-正丙基哌啶[(-)_3PPP，参见美国专利N0.4，719，219]。在优选的实施方案中，长效制剂在至少一周内，优选至少两周内，更优选至少约3周或4周或更长时间内对患者输送治疗有效剂量的纳曲酮。四周的输送经常统指每月输送量。在一个优选的实施方案中，缓释装置或制剂中的纳曲酮具有至少约以总重计的5%剂量，优选至少约以总重计的10%，更优选至少约以总重计的30%，例如装置或制剂的总重计的约35%的纳曲酮。可供选择地，取代将纳曲酮加入到聚合物颗粒中，很可能把这些材料包埋在制得的微粒中，例如，通过凝聚法或界面聚合法(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚_(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)，在胶体药物输送体系中(如，微脂粒、清蛋白素、微粒、微乳剂、纳米颗粒、和纳米胶囊)，或在巨乳液中。当组合物被用作注射材料时，包括但不限于无针注射，它能配制到常规注射载体中。适宜的载体包含生物相容的和药物可用溶液。注射能为肌注或皮下注射。如本领域所周知的，当制剂可包含附加的赋形剂时，本发明利用这里描述的简单制剂就能达到极好的释放性质。这种附加赋形剂能提高或降低这种药剂的释放速率。能大体上提高释放速率的成分包括成孔剂和使聚合物降解变得容易的赋形剂。例如，聚合物水解的速率在非中性PH值情况下被提高。因此，酸性或碱性赋形剂如无机酸或无机碱能被加到聚合物溶液中，用于形成微胶囊，来改变聚合物腐蚀速率。描述的缓释制剂的优选实施方案一般由生物相容性的聚合物和纳曲酮组成。就“一般组成”是指在大体上提高来自制剂的活性成分释放速率的成分不存在的情况下。附加赋形剂的实施例包括附加的活性药剂和惰性成分，该附加 的赋形剂将不期望大体提高或降低药物的释放速率。
而在另一个实施方案中，制剂由生物相容性的聚合物和纳曲酮组成。就“组成”来说是指在来自该方法的成分或组分而非被列出的那些和来自该方法的初始材料、溶剂等的残留水平不存在的情况下。如同上面所述，制剂优选在至少约一个、两个、三个或四个星期内释放纳曲酮。同样地，制剂能使用在预期的一段时间内能到预期治疗水平的定量给药方案进行给药。例如，进行制剂给药并且，非必须地，对患者进行监测直到被输送的药物的水平返回到基线。随着实际或预定返回到基线，制剂能再进行给药。或者，制剂的后续给药能在患者体内达到基线水平前进行。同样地，有利的制剂给药为每周进行一次一周释放制剂给药，双周进行一次两周释放制剂给药，或每月进行一次4周释放制剂给药。Vivitrex是每月(例如，每隔4个星期)给药一次的4周释放制剂。这种治疗能在单独给药后停止或持续更长时间。在一个实施方案中，该治疗能持续至少约4周、8周、12周、16周、20周和24周或更长时间。在多于一种给药的情况下，在第一次给药和联合用药之后在至少约7天，优选至少约14天，更优选至少约21天，如约28天，进行第二次给药。在本文中“约”优选指在目标日期的三天内。进行相同制剂和每次相同剂量给药就达到特别好的效果。因此，在第一次给药380mg剂量的情况下，当第二个和后续剂量是约380mg时有助于得到极好的结果。令人惊讶地，当每个给药药剂包含190mg纳曲酮时也有助于得到极好的结果，特别在开始治疗前的三天或五天内禁酒的男人和女人体内的得到极好的结果。同样地，在本发明的一个实施方案中，在每个后续给药的剂量和/或制剂是类似的或相同的。按照上面陈述的，制剂优选为微观制剂并通过肌注给药。在准备此发明的试验中对臀部实施体积为约4mL的注射稀释液给药。本发明的方法对女性和特别是男性到达极好的结果。对年轻人(定义为小于50岁年龄)，特别是男性有利于达到极好的结果。受到酒依赖影响的个体，如重度饮酒者得到极好的结果。重度饮酒者在本发明中理解为包括在一天内饮用4份或更多份酒精饮料的女性和在一天内饮用5份或更多份酒精饮料的男性。
而在其他实施方案中，本发明包括提高需要纳曲酮治疗个体发生饮酒前的天数的方法，该方法包括依据这里描述的协议和/或定量给药方案进行包括纳曲酮的长效制剂的给药。在一个实施方案中，提高发生饮酒前的天数能包括饮用一份酒精饮料或能包括饮用4份或5份酒精饮料，例如以“重度饮酒”发作为特征的许多酗酒。一般地，在饮酒发生前的更多天表明更加成功的治疗。
实施例实施例1牛产Vivitrex 长效制剂的方法本发明包括了制备缓释装置的优选方法，其中得到的装置包括描述的多种组合形式的混合物。聚合物溶液能通过溶解聚合物溶剂中的聚(丙交酯)-CO-乙交酯而形成，例如，聚合物溶剂中75: 25DL PLGA (聚(丙交酯)_co-乙交酯)。优选PLGA聚合物是高分子量聚合物，例如具有分子量至少约100，000道尔顿的聚合物。纳曲酮溶液能通过在适宜溶剂中溶解纳曲酮加工而形成溶液，如在苯甲醇(BA)中。聚合物溶液和纳曲酮溶液优选一起混合来形成药物/聚合物溶液，该药物/聚合物溶液将为乳化液的“有机”或“油”相。
乳化液(乳化溶液)的“含水”或“连续”相被制得。含水相优选含有聚(乙烯醇)(PVA)和聚合物溶剂，如乙酸乙酯(EtAc)。有机相和含水相能便于在第一个静态混合器中混合而形成水包油型乳化液。在非必须的局部萃取步骤中，乳化液从静态混合器中流进第二个静态混合器中，在第二个静态混合器中乳化液能与进入第二个静态混合器中的初始萃取溶液混合。在第二个静态混合器中的局部初始萃取步骤期间，初始萃取溶液(如能通过乙酸乙酯含水溶液加工形成)能从乳化液的微液滴启动溶剂萃取。第一个或第二个静态混合器的流出物能流进含有第一个萃取溶液的萃取容器中。在第一个溶剂萃取步骤中，溶剂(聚乙烯醇和乙酸乙酯)大体从乳化液的有机相中萃取出来，得到的初生微粒主要包括聚合物和药物。第一个的溶剂萃取步骤持续约6个小时。微粒能被收集，并真空干燥，非必须地带有采用定制的振动筛子氮气排气。在收集后和干燥前，使用25%乙醇溶液清洗微粒除去乳化剂(PVA)，并通过辅助微粒到冷冻干燥机的传输来提高产量。进行这个步骤，优选在冷温下，直到得到预期干燥程度。如同在下面实施例见到的，干燥的程度(依据测量，例如。通过湿度探针进行测量)，影响最终产物中达到的结晶程度。例如，选择至少约8小时、16小时、24小时或40小时的干燥时间是有利的。例如，选择至少约8小时、16小时、24小时或40小时的干燥时间是有利的，在此情况下各自完成的干燥是40%、70%、95%或100%。当流出气体的绝对湿度达到约Og/m3时，认定干燥完成。然后，微粒能再悬浮在第二个萃取溶液中。第二个溶液能含有预期形成的多种组合形式的溶剂，如乙醇。例如,包括以体积计至少约10%，优选至少约20%乙醇的溶液能被使用。这个通常称为二次浆料和第二次溶剂萃取步骤。这个溶剂，如乙醇，能使苯甲醇和乙酸乙酯的萃取更容易。此外，在此步骤中药物的结晶增加了。第二个溶剂萃取步骤在萃取容器中进行约2个小时、3个小时、4个小时或更长时间。这个步骤能在室温下容易完成。然而，最好还是选择其他温度。在收集/最终干燥步骤，微粒能被收集，并使用采用定制的振动筛子氮气排气真空干燥。
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在最终获得结果的步骤中，微粒能被传输进消毒容器中并进行储存，例如，在_20°C下冷冻，直到装入小瓶中。优选地，存储的微粒通过150微米过滤网进行筛选在装填进小瓶之前除去一些尺寸过大的材料。纳曲酮基微粒的制备采用共溶剂萃取法生产纳曲酮微粒。理论批量是15到20克。聚合物(MEDISORB 7525DL 聚合物，MEDISORB 8515DL 聚合物和MEDISORB 6536DL 聚合物，都从 Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohi0.)在乙酸乙酯中溶解而生成重量比16.7%的聚合物溶液。无水的纳曲酮基在苯甲醇中溶解来生成重量比
30.0%的溶液。在不同批中，药物和聚合物的用量进行变化来生成从30%到75%之间的不同理论药物附载范围的微粒。周围聚合物和药物溶液被混合在一起直到单一均匀溶液(有机相)生成。含水相在环境条件下并且含有重量比1%的聚乙烯醇和饱和量的乙酸乙酯。这两种溶液通过容积式泵以3: 1(水相:有机相)比值抽动经过1/4"直列式混合器而形成乳化液。乳化液被传送到搅拌溶剂萃取溶液中，该溶液由5-10°C下蒸馏水中溶解的重量比2.5%的乙酸乙酯组成，0.5L萃取溶液含每理论克的微粒。聚合物和药物溶剂都被萃取进来自乳化液液滴的萃取溶液中来生成微粒。最初萃取过程时间在2小时到4小时范围内。微粒在25 μ m筛子上进行收回并用冷(< 5°C )重量比25%的乙醇溶液冲洗。微粒使用氮气过夜(约17个小时)冷冻干燥。然后把微粒输送到二次浆料溶液中，在5-10°C下，二次浆料由剧烈搅拌的重量比25%的乙醇溶液组成。在短暂的混合时间后(5到15分钟)，把二次浆料溶液和微粒输送到搅拌重量比25%的乙醇二次萃取溶液中(约在25°C下0.2L 二次萃取溶液含每理论克的微粒)。微粒搅拌6个小时使附加的溶剂能从微粒中除去。然后，在25 μ m筛子上回收微粒并用重量比25%的乙醇溶液在外界环境温度下进行冲洗。这些微粒在外界环境温度下在通风厨中干燥过夜(约17个小时)，进行筛选来除去团聚微粒然后放置在冷冻机中储存。纳曲酮微球的制备I公斤批量的纳曲酮微球按照如下介绍进行制备。聚合物溶液通过在乙酸乙酯(EtAc)中溶解75: 25DL PLGA聚(丙交酯)_co-乙交酯)来形成16.7%的聚合物溶液和83.3%乙酸乙酯而制成。纳曲酮溶液通过在苯甲醇(BA)中溶解纳曲酮来生成30%无水纳曲酮和70%苯甲酸的溶液而制得。聚合物溶液和纳曲酮溶液一起混合而生成药物/聚合物溶液，该溶液是乳化液的“有机”相或“油”相。乳化液(乳化溶液)的“水”相或“连续”相通过在注射用水中溶解聚乙烯醇(PVA)和乙酸乙酯而制得。有机相和水相在第一个静态混合器中进行混合而生成水包油乳化液。乳化液的液滴大小通过控制两相穿过第一个静态混合器的流速而进行确定。
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在局部初始萃取步骤中，乳化液从第一个混合器流出并进入到第二个静态混合器中，乳化液与进入第二个静态混合器中的初始萃取液混合。在第二个静态混合器中的局部初始萃取步骤期间，初始萃取溶液(在约6°C下的2.5%乙酸乙酯和97.5%注射用水)从乳化液的微滴中启动溶剂萃取第二个静态混合器(混合物乳化液的液流和初始萃取溶液)的流出物流进含有初始萃取溶液的萃取容器中。在这个初始溶剂萃取步骤中，溶剂(苯甲酸和乙酸乙酯)进一步从乳化液的有机相中萃取出，得到的初生微粒主要包括聚合物和药物。初始溶剂萃取步骤持续约6个小时。回收微粒，并采用定制的振动筛子使用氮气排气进行真空干燥。在回收之后和进行干燥之前，使用去除乳化剂(PVA)的25%的乙醇溶液冲洗微粒，并通过辅助微粒到干燥机中的传输来提高产量。为了进一步减少溶剂水平，在二次浆料和第二个溶剂萃取步骤中，微粒在含有25%乙醇和75%注射用水的第二个萃取溶液中再悬浮。第二个溶剂萃取步骤在萃取容器中进行操作约4个小时。在回收/最终干燥步骤中，回收微粒，并使用第二个定制振动筛氮气排气进行真空干燥。在最终获得结果的步骤中，微粒被输送到消毒容器中并在-20°C下进行储存直到装进小瓶中。优选地，在存储微粒被转进小瓶前经过150微米的筛子进行筛分来除去一些尺寸过大的材料。实施例2III期临床试骀(在这単也统指“ALK21-003”)筛选和合格标准参与者为年龄> 18岁的当前诊断为酒依赖的男性或非妊娠、非哺乳女性患者。在筛选前30天期间，患者在每个星期发生最小值的两次重度饮酒(男性每天> 5份酒精饮料和女性每天> 4份酒精饮料)。排除标准包含肝衰竭；丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)水平高于正常值上限的三倍；胰腺炎病史；自杀想法的主要抑郁症、精神病、或双极性病症(polardisorder)(进行至少8周的抑郁症治疗和稳定药疗的患者不被排除)在过去的一年里依赖苯并二氮、鸦片制剂、或可卡因；筛选前一个月期间多于7天的对物质滥用的非患者治疗(inpatient treatment);或在普查检前两周内使用鸦片制剂、口服纳曲酮、或二硫化四乙基秋兰姆。如果由观察者判断表明有需要，则在随机化前实施解毒，并且在研究治疗开始前的七天必须完成。在首次给药所研究的药物之前的一周内，禁止使用苯并二氮。随机化程序患者随机分在三个治疗组中的一个:380mg长效注射纳曲酮，190mg长效注射纳曲酮，或匹配剂量的安慰剂(一半采用安慰剂治疗的患者注射了 380mg剂量安慰剂并另一半注射190mg的安慰剂)。本研究使用动态随机化程序来平衡性别分配、患者特异的全面节制的指定目标、首次注射前7天期间的自述戒断和研究位点。研究过程和疗效定义患者在24周的期间内每隔4周得到研究药疗法的注射，在左侧和右侧的臀大肌之间轮换。由对安全和功效评估毫无所知的个体准备和进行注射给药，所有研究人员都不知道治疗任务。所有患者使用BRENDA模型得到标准化的支持疗法(12个部分)(参见VolpicelIiJR, Pettinati HM, McLellan AT, O’ Brien CP.Combining medication and psychosocialtreatments for addictions:the BRENDA approach.New York:The Guilford Press ；2001)，设计6期的低强度介入以使嗜瘾相关结果有关的直接反馈更方便。在这个试验期间，BRENDA部分通过研究包括心理学家、护士、治疗学家、辩护人、和医生的位点人员进行给药。每天标准化饮酒的量使用Timline Follow Back(TLFB)方法进行记录(参见 SobelI LC, SobelI MB.Timeline Followback:a technique for assessingself-reported ethanol consumption, In:Allen J, Litten RZ, eds.Measuring alcoholconsumption:psychosocial and biological methods.Totowa, NJ:Humana Press,1992:41-72)。在收集自述数据之前，要求呼吸含醇量水平彡0.02mg/dL。提前中断了研究药物治疗的患者被允许保留在此研究中，继续跟随建立的访视和过程安排表，并得到BRENDA治疗。研究制剂纳曲酮长效注射剂(Vivitrex )由约IOOym的精密微球组成,该精密微球由纳曲酮和聚(丙交酯)-Co-乙交酯聚合基质(Medisorb )组成，具有可吸收结构和缓释药物中使用的具有长期历史的普通生物降解药物聚合物。在注射之后，密微球表面上的纳曲酮被释放出来，在3天内产生峰值浓度。因此，通过联合扩散和溶蚀，纳曲酮被进一步释放超过30天。疗效的定义
主要功效端点是在24星期治疗后重度饮酒的发生率。重度饮酒的定义(男性每天> 5份酒精饮料和女性每天> 4份酒精饮料)与口服纳曲酮的先前试验中使用的定义一致。第二端点包含(男性每天> 2份酒精饮料和女性每天> I份饮酒)由国立酒精滥用及酒精中毒研究所(NIAAA)规定的“危险”饮酒的发生率(美国农业部/美国健康与人类月艮务部.Home and garden bulletin n0.232..nutrition and your health:dietaryguidelines for Americans.3rd ed.Washington, DC:Supt.0fDose., U.S.Government.Printing Office, 1990)，和任何饮酒天数的发生率。第二端点包括重度饮酒的中间复发，任何国立酒精滥用及酒精中毒研究所推导出的“安全饮酒”的饮酒，和每天的饮酒次数。探测性端点包含血清Y-谷氨酰转移酶(GGT)随时间改变，和患者中止所用时间。不良反应使用常用词的MedDRA词典进行编码。统计方法对主要端点和第二端点的主要分析是在以治疗为目的群体中实施(例如，所有接受至少一剂研究药物治疗的所有随机患者)的。主要目的是确定相对于安慰剂注射治疗，是否采用长效纳曲酮治 疗(以190mg或380mg剂量)减少了重度饮酒的发生率。分析酒精中毒治疗临床试验中的多发饮酒发作的统计方法已经由王等人进行了描述，《缺乏绝对戒酒》:酒精中毒治疗临床试验中的多发性饮酒发作的分析探索[Alcohol Clin Exp Res.2002 ；26:1803-9]。对主要端点的主要分析采用带有鲁棒方差估计的分层再发事件AndersenGill 模型(Lin DY, Wei LJ, Yang I, and Ying Z.Semiparametric regression for themean and rate functions of recurrent events.J Royal Stat Soc(B) 2000 ;62:711-30 ;SAS/STAT user’guide.Version8.Cary,NC:SAS Institute, 1999:2596)。模型中估计的参数是代表相对于安慰剂的190mg和380mg治疗效果的那些参数。第一次治疗和最后一剂研究药物治疗后30天之间天数的治疗期间，在所有重度饮酒发生中实施分析。对主要端点的分析根据不同性别实施并对每个其他先前确定的分层变量进行实施。保留率通过产生时间对研究中止的Kaplan-Meier曲线进行估测。Log rank检验用于检查治疗组差异性。结果624个患者被随机分配并接受治疗，组成用于分析的以治疗为目的的组群，依据的
是下面程序框图:
权利要求
1.纳曲酮在制备用于肠胃外给药的长效制剂药物中的应用，其中长效制剂中包括的纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少2倍，优选至少约3倍，更优选至少约3. 3倍。
2.长效制剂在治疗需要纳曲酮治疗个体中的应用，该长效制剂的单剂中包括310mg到约480mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约3倍。
3.长效制剂在制备用于治疗需要纳曲酮治疗个体的药物中的应用，该长效制剂的单剂中包括310mg到约480mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度_时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约3倍。
4.长效制剂在治疗需要纳曲酮治疗个体中的应用，该长效制剂的单剂中包括310mg到约480mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约3倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合物。
5.长效制剂在制备用于治疗需要纳曲酮治疗个体的药物中的应用，该长效制剂的单剂中包括3IOmg到约480mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度_时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约3倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合物。
6.长效制剂在治疗需要纳曲酮治疗个体中的应用，该长效制剂的单剂中包括310mg到约480mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约3倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-Co-乙交酯聚合物，该聚合物拥有至少100，000道尔顿摩尔质量。
7.长效制剂在制备用于治疗需要纳曲酮治疗个体的药物中的应用，该长效制剂的单剂中包括3IOmg到约480mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度_时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约3倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-Co-乙交酯聚合物，该聚合物拥有至少100，000道尔顿摩尔质量。
8.长效制剂在治疗需要纳曲酮治疗个体中的应用，该长效制剂的单剂中包括160mg到约240mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约2倍。
9.长效制剂在制备用于治疗需要纳曲酮治疗个体的药物中的应用，该长效制剂的单剂中包括160mg到约240mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约2倍。
10.长效制剂在治疗需要纳曲酮治疗个体中的应用，该长效制剂的单剂中包括160mg到约240mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约2倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合物。
11.长效制剂在制备用于治疗需要纳曲酮治疗个体的药物中的应用，该长效制剂的单剂中包括160mg到约240mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约2倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-co-乙交酯聚合物。
12.长效制剂在治疗需要纳曲酮治疗个体中的应用，该长效制剂的单剂中包括160mg到约240mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约2倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-Co-乙交酯聚合物，该聚合物拥有至少100，OOO道尔顿摩尔质量。
13.长效制剂在制备用于治疗需要纳曲酮治疗个体的药物中的应用，该长效制剂的单剂中包括160mg到约240mg纳曲酮，其中，在至少两周的时间内，纳曲酮的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)大于每天50mg 口服给药得到的血清血药浓度-时间曲线下面积(AUC)至少约2倍，其中，所述长效制剂包括聚(丙交酯)-Co-乙交酯聚合物，该聚合物拥有至少100，000道尔顿摩尔质量。
14.根据权利要求I所述的应用，其中长效制剂释放纳曲酮至少2周时间，优选的释放纳曲酮至少4周时间。
15.根据权利要求I或14所述的应用，其中进行至少约160mg纳曲酮的单剂长效制剂给药，优选的，进行至少约160mg到240mg纳曲酮的单剂长效制剂给药。
16.根据权利要求15所述的应用，其中进行至少约190mg纳曲酮的单剂长效制剂给药。
17.根据权利要求I或14所述的应用，其中进行至少约310mg到480mg纳曲酮的单剂长效制剂给药，优选的，进行至少约380mg纳曲酮的单剂长效制剂给药。
18.根据权利要求I或14-17中任意一项所述的应用，在24周或更长期间内进行长效制剂给药。
19.根据权利要求I或14-18中任意一项所述的应用，该方法进一步包括在第一次给药后至少约7天，优选约至少14天，更优选约至少21天，如约28天，进行包括纳曲酮的长效制剂的第二次给药。
20.根据权利要求19所述的应用，其中第二个长效制剂实质上类似于第一个长效制剂。
21.根据权利要求I或14-20中任意一项所述的应用，其中个体是受酒依赖折磨的个体，如重度饮酒者。
22.根据权利要求I或14-21中任意一项所述的应用，其中个体没有接受最初的纳曲酮口服药剂治疗。
23.根据权利要求I或14-22中任意一项所述的应用，其中经过注射进行纳曲酮给药，如肌注或皮下给药。
24.根据权利要求I或14-23中任意一项所述的应用，其中长效制剂包括聚交酯或聚乳酸聚合物。
25.根据权利要求I或14-24中任意一项所述的应用，其中长效制剂包括聚(丙交酯)-Co-乙交酯，例如拥有至少100，000道尔顿摩尔质量的聚合物。
26.根据权利要求I或14-25中任意一项所述的应用，其中存在于长效制剂的纳曲酮浓度以重量计约35%。
27.根据权利要求I或14-26中任意一项所述的应用，其中，在不存在酒精共同给药的情况下，所述药物对患者给药，所述患者在给药前三天、例如，五天的时间里没有戒酒。
28.根据权利要求I或14-26中任意一项所述的应用，其中，所述药物用于增加需要纳曲酮的个体饮酒情况发生之前的天数，其中，所述药物是一种包括纳曲酮的长效制剂，在不存在酒精共同给药的情况下，所述药物对患者给药，所述患者在给药前三天、例如，五天的时间里没有戒酒。
29.根据权利要求I或14-26中任意一项所述的应用，其中，所述药物是一种包括纳曲酮的长效制剂，每四周以大约160mg到大约480mg纳曲酮的剂量给药，持续约24周以上或更长时间，其中，所述个体在所述给药之前5天，例如10天内，不服用口服纳曲酮。
30.根据权利要求I或14-26中任意一项所述的应用，其中，所述药物用于治疗需要纳曲酮的个体，其中，所述药物是一种包括纳曲酮的长效制剂，这种长效制剂对个体给药的同时不伴随有个体的心理治疗。
全文摘要
本发明是纳曲酮长效制剂和使用方法。这里进行描述的本发明起于纳曲酮长效制剂临床试验期间的意外发现。同样，本发明包含了需要纳曲酮对个体进行治疗的方法，该方法包括进行包括纳曲酮的长效制剂的肠胃外给药步骤和在这种方法中使用的药剂生产中纳曲酮的使用。
文档编号A01N25/00GK103251597SQ201310159618
公开日2013年8月21日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年4月22日
发明者埃利奥特·埃瑞希 申请人:阿尔克姆斯有限公司