用于肝癌治疗的靶向微小rna的制作方法

专利名称：：用于肝癌治疗的靶向微小rna的制作方法
技术领域：
：本文提供用于治疗肝癌、包括但不限于肝细胞癌的方法和组合物。本文还提供用于治疗二恶英诱发的肝癌、包括但不限于二恶英诱发的肝细胞癌的方法和组合物。这类方法包括给予包含靶向miRNA的修饰寡核苷酸的化合物。相关技术的描述微小RNA(miRNA)，亦称“成熟miRNA”，是在植物和动物基因组中编码的小的(长度约18-24个核苷酸)非编码RNA分子。在某些情况下，高度保守、内源性表达的miRNA通过与特定mRNA的3'-非翻译区(3'-UTR)结合，来调节基因表达。已经在植物和动物中鉴定出1000多种不同的miRNA。某些成熟miRNA似乎源于长的内源性初级miRNA转录物(亦称pri-miRNA、pri_mirs、pri_miR或pri-pre-miRNA)，长度常常为几百个核苷酸(Lee等，EMBOJ.，2002，21(17)，4663-4670)。miRNA的功能分析表明，这些非编码小RNA对动物体中不同的生理学过程产生影响，包括发育时机、器官发生、分化、图式发育、胚胎发生、生长控制和程序性细胞死亡。其中miRNA参与的具体过程的实例包括干细胞分化、神经发生、血管生成、血细胞生成和胞吐作用(有关综述见Alvarez-Garcia和Miska，Development，2005，132，4653-4662)。在一些情况下，miRNA被认为在大多数真核生物中行使转录后调控，并且已在植物和动物以及某些病毒检出miRNA。miRNA家族可以miRNA第2_8位的核苷酸为特征，这是一个被称为种子序列(seedsequence)的区域。Lewis等披露了若干个miRNA家族，以及特征在于相关种子序列的miRNA超家族(Lewis等，Cell.2005，120(1)15-20)。发明概述在某些实施方案中，本发明提供用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷(linkednucleoside)组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDN0:l、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列(Nucleobasesequence)互补；或与同其有至少80%同一性的序列互补。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成并且具有的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列互补；或与同其有至少80%同一性的核碱序列互补。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDN017、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱(Contiguousnucleobase)；或与之有至少80%同一性的序列。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的药物组合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDN0:l、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列互补；或与同其有至少80%同一性的序列互补。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含修饰寡核苷酸的药物组合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成，并且具有的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列互补；或与同其有至少80%同一性的核碱序列互补。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的药物组合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱；或与之有至少80%同一性的序列。在某些实施方案中，本发明提供包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDN0:l、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列互补；或与同其有至少80%同一性的序列，用于治疗肝癌互补。在某些实施方案中，本发明提供包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列互补；或与同其有至少80%同一性的序列互补，用于治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明提供包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱；或与之有至少80%同一性的序列，用于治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗二恶英诱发的肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDN0:31、32、33、34、35、36和37的序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补。在某些实施方案中，本发明提供包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDNO:31、32、33、34、35、36和37的序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补，用于治疗二恶英诱发的肝癌。在某些实施方案中，本发明提供用于治疗二恶英诱发的肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDNO38、39和40中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱；或与之有至少约80%同一性的序列。在某些实施方案中，本发明提供包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDNO38、39和40中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱；或与之有至少约80%同一性的序列，用于治疗二恶英诱发的肝癌。在某些实施方案中，二恶英诱发的肝癌是肝细胞癌。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成并且具有的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成并且具有的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补，用于治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成并且具有的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成并且具有的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补，用于治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成，并且具有的核碱序列包含选自SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成，并且具有的核碱序列包含选自SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱，用于治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明提供包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成，并且具有的核碱序列包含选自SEQIDNO38、39和40中所记载的核碱序列中的核碱序列的至少15个连续核碱，用于治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明提供包含本发明的修饰寡核苷酸或其盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物由修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，所述修饰寡核苷酸由15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列的错配不超过两个。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDN0:l、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列的错配不超过一个。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDN0:l、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列有一个错配。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDN0:l、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列没有错配。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、1214、15和16的核碱序列的错配不超过两个。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列的错配不超过一个。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列有一个错配。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列选自SEQIDN0:9、10、ll、12、13、14、15和16的核碱序列没有错配。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:31、32、33、34、35、36和37的核碱序列的错配不超过两个。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDN0:31、32、33、34、35、36和37的核碱序列的错配不超过一个。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:31、32、33、34、35、36和37的核碱序列有一个错配。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列选自SEQIDN0:31、32、33、34、35,36和37的核碱序列没有错配。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少16个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少17个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少18个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少19个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少20个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少21个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少22个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列所记载的核碱序列的至少23个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的核碱序列组成SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDNO38、39和40中所记载的核碱序列的核碱序列的至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个或至少23个连续核碱。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个修饰糖、核苷间键或核碱。在某些实施方案中，至少一个核苷间键是修饰核苷间键。例如，至少一个核苷间键可以是硫代磷酸酯核苷间键(phosphorothioateinternucleosidelinkage)。在某些实施方案中，每个核苷间键是修饰核苷间键。例如，每个核苷间键可以是硫代磷酸酯核苷间键。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰糖。在某些实施方案中，多个核苷中的每一个都包含修饰糖。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷都包含修饰糖。在这些实施方案的每一个中，修饰糖可以是2’-0-甲氧基乙基糖、2’-氟糖、2’-0-甲基糖或双环糖部分。在某些实施方案中，多个核苷中的每一个都包含2’-0-甲氧基乙基糖且多个核苷中的每一个都包含2’-氟糖。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核碱。在某些这类的实施方案中，修饰核碱是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，至少一个核苷包含胞嘧啶，其中所述胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。在某些这类的实施方案中，每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，肝癌是肝细胞癌。在某些实施方案中，对象是人。在某些实施方案中，肝细胞癌是二恶英诱发的。在某些实施方案中，本发明的化合物的给药包含静脉内给药、皮下给药、肿瘤内给药或化疗栓塞(chemoembolization)ο在某些实施方案中，本发明的方法还包括给予至少一种另外的疗法。另外的疗法可以是化疗药物。所述化疗药物可以选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、多柔比星、丝裂霉素C、索拉非尼、依托泊苷、卡钼、表柔比星、伊立替康和奥沙利钼。另外的疗法可与本发明的化合物或药物组合物同时给予、可比本发明的化合物或药物组合物的给药较不频繁或更频繁。在某些实施方案中，按选自以下的剂量给予修饰寡核苷酸50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg和800mg。可以每天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给予修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，给予本发明的化合物导致肝肿瘤大小减小和/或肝肿瘤数减少。在某些实施方案中，给予本发明的化合物防止肿瘤大小增大和/或肿瘤数增加。在某些实施方案中，给予本发明的化合物防止、减慢和/或阻止转移进程。在某些实施方案中，给予本发明的化合物延长对象的总体生存时间。在某些实施方案中，给予本发明的化合物延长对象的无进展生存期。在某些实施方案中，给予本发明的化合物防止肝肿瘤的复发。在某些实施方案中，给予本发明的化合物防止肝肿瘤转移的复发。在某些实施方案中，给予本发明的化合物防止HCC衍生肿瘤的复发。在某些实施方案中，给予本发明的化合物防止HCC衍生肿瘤转移的复发。在某些实施方案中，为治疗肝癌选出的对象患有肝病变。在某些实施方案中，为治疗肝癌选出的对象的血清甲胎蛋白升高和/或血清脱-Y-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin)升高。在某些实施方案中，为治疗肝癌选出的对象的肝功能异常。14在某些实施方案中，给予本发明的化合物降低患有肝癌的对象的血清甲胎蛋白和/或血清脱-Y-羧基凝血酶原。在某些实施方案中，测定血清甲胎蛋白和/或血清脱_Y_羧基凝血酶原的水平以评价治疗功效。在某些实施方案中，给予本发明的化合物改善对象的肝功能。结合下面的附图、
发明内容和权利要求书，本发明的这些实施方案和其它实施方案将是显而易见的。附图简述图1.与正常肝组织样品相比，肝肿瘤样品中miRNA的差异表达分析。具有显著性P值的数据点用红色圆圈包围。稍后选用于进一步研究的某些miRNA靶用实心黄色圆圈表示。这些miRNA靶包括miR-21、miR-125a-5p(标为miR-125a)、miR-191、miR-210、miR_222、miR-378(标为miR_422b)、miR-423_3p和miR-638。图2.用靶向miRNA的修饰寡核苷酸处理后肝癌细胞系中的细胞增殖抑制。在用修饰寡核苷酸转染后，测定了SNU423(图2A)和H印3B(图2B)两个细胞系的增殖。在转染后72小时进行了增殖实验。测定了增殖并与用阴性对照寡核苷酸处理的细胞的增殖和未转染细胞的增殖进行了比较。与时1-21、1^1-1253、1^1-191、1^1-210、1^1-222、1^1-378(标为miR-422b)、miR-423和miR-638互补的修饰寡核苷酸产生抗增殖活性。图3.用靶向miRNA的修饰寡核苷酸处理后肝癌细胞中的细胞凋亡诱导。Hep3B细胞用修饰寡核苷酸转染。转染后24小时，通过测定胱天蛋白酶3/7活化，测定了诱导的细胞凋亡。使用与miR-21、miR-125a、miR-191、miR-210、miR-378(标为miR_422b)、miR-423和miR-638互补的修饰寡核苷酸的细胞处理导致胱天蛋白酶3/7活性显著升高，这就表示诱导了细胞凋亡。图4.用修饰寡核苷酸治疗的小鼠中皮下肿瘤体积减小。给裸小鼠注射HepG2细胞诱导皮下肿瘤。相对于盐水对照处理，用与miR-21(图4a)和miR_210(图4b)互补的MOE-修饰寡核苷酸治疗显示肿瘤体积减小。图5.H印G2细胞中miRNA的表达中位值(单位log(荧光))，其中X轴表示TCDD处理后48小时的细胞，Y轴表示未处理细胞。星散的平行线描绘了两者在任一方向上的倍数改变。中线描绘了两组细胞中相同的表达中位值。处理细胞中具有相对高表达值的miRNA包括hsa_miR-191、hsa_miR-181a、hsa-miR-181b禾口hsa_miR-181a*。图6.双重萤光素酶报导分子测定(Dual-LuciferaseReporterAssay)的结果用直方图表示，其中Y轴表示对照载体的R/F%比率。各条形柱如下表示归一化发光条形柱a-pl91(仅在海肾萤光素酶(renillaluciferase)的3'UTR携带miR-191的反向互补序列而无修饰寡核苷酸的质粒)，条形柱b-pl91AS0-miR-NC；条形柱c-ρ对照(对照质粒)ASO-miR-191；条形柱d-pl91AS0_miR-191；条形柱e-ρ对照(无修饰寡核苷酸)。图7.使用AhR的特异性抗体的ChIP(染色质免疫沉淀)测定。Y轴表示每1，000个细胞的结合事件，其中有斜线的条形柱代表用TCDD处理的细胞，有点的条形柱代表未处理细胞。左边的一对条形柱代表阴性对照。右边的两对条形柱代表CYPlAl上AhR/ArntTF的两个结合部位。发明详述除非另有说明，否则本文所使用的所有科技术语都具有本发明所属领域专业人员通常所理解的含义。除非给出具体的定义，否则与本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药学化学的方法和技术联合使用的术语是本领域众所周知并且是经常使用的术语。在本文的术语存在多种定义的情况下，以本节的定义优先。对于化学合成、化学分析、药物制剂、剂型和递送以及对象的治疗可采用标准技术。某些这类技术和方法可参见例如“CarbohydrateModificationsinAntisenseResearch，，，Sangvi禾口Cook编辑，AmericanChemicalSociety,WashingtonD.C.,1994；以及"Remington'sPharmaceuticalSciences”，MackPublishingCo.，Easton,Pa.，第18版，1990；所述文献特此引用予以结合以用于任何目的。当允许时，贯穿本文整个公开内容所提及的所有专利、专利申请、已公开的申请和出版物、GENBANK序列、网站和其它已发表的材料，都通过引用其全部结合，除非另有说明。要理解的是，当参考内容涉及URL或其它这类标识符或地址时，这类标识符可能发生改变，互联网的特定信息可能是指令运行的，但是通过搜索互联网可以找到等同信息。此处的参考内容表明这类信息的可利用性和公共传播程度。要理解的是，在公开和描述本发明的组合物和方法前，本文所使用的术语仅用于描述具体的实施方案，而且并不是限制性的。必须注意，如所本说明书和随附权利要求书中所使用的一样，未使用数词的单数形式包括了复数，除非在上下文中有明确规定。定义“肝癌”是指肝脏恶变，或为原发癌或转移癌。在某些实施方案中，肝癌包括但不限于产生于肝细胞的癌，例如肝细胞瘤和肝细胞癌；纤维层癌；以及胆管细胞癌(或胆管癌)。“肝细胞癌”是指产生于肝细胞的肝脏的原发癌。“二恶英诱发的肝癌”是指由二恶英暴露引起的肝癌。在某些实施方案中，二恶英诱发的肝癌是二恶英诱发的肝细胞癌。“对象”是指人或者为了治疗或疗法而选出的人或非人类动物。“有需要的对象”是指确定为需要疗法或治疗的对象。在某些实施方案中，对象患有肝癌。在这类实施方案中，对象有肝癌的一种或多种临床表现或有发生肝癌的风险。“给药/给予”是指向对象提供药物或组合物，包括但不限于由医学专业人员给药和自我给药。“胃肠外给药”是指通过注射或输注给药。胃肠外给药包括但不限于皮下给药、静脉内给药或肌内给药。“皮下给药”是指正好在皮肤下给药。“静脉内给药”是指给入静脉中。“肿瘤内给药”是指在肿瘤内部给药。“化疗栓塞”是指其中以外科手术、机械方法或化学方法阻断向肿瘤供应血液的方法，并将化疗药物直接给入肿瘤内。“持续时间”是指活性或事件持续的一段时间。在某些实施方案中，治疗的持续时间是给予各剂药物或药物组合物的一段时间。“疗法”是指疾病治疗方法。在某些实施方案中，疗法包括但不限于化学疗法、外科切除术、肝脏移植和/或化疗栓塞。“治疗”是指一种或多种用于治愈或改善疾病的具体方法的应用。在某些实施方案16中，具体方法是给予一种或多种药物。“改善”是指降低病症或疾病的至少一项指标的严重程度。在某些实施方案中，改善包括延缓或减慢病症或疾病的一项或多项指标的发展。指标的严重程度可通过本领域技术人员已知的主观或客观测定法确定。“预防”是指延迟或预先阻止病症或疾病的发生或发展或进程达到一段时间，包括数周、数月或数年。“治疗剂”是指用于治愈、改善或预防疾病的药物。“化疗药物”是指用于治疗癌症的药物。“化学疗法”是指用一种或多种杀死癌细胞和/或减慢癌细胞生长的药物治疗对象。“剂量”是指在单次给药时提供的药物的规定量。在某些实施方案中，剂量可以两次或更多次大丸剂(bolus)、片剂或注射剂给予。例如，在某些实施方案中，如果需要皮下给药，所需剂量需要单次注射不易容纳的体积。在这类实施方案中，可采用两次或更多次注射剂实现所需要的剂量。在某些实施方案中，剂量可以两次或更多次注射剂给予以使个体的注射部位反应降到最低。“剂量单位”是指其中提供药物的形式。在某些实施方案中，剂量单位是装有冻干寡核苷酸的小瓶。在某些实施方案中，剂量单位是装有重配寡核苷酸的小瓶。“治疗有效量”是指为动物提供有治疗益处的药物的量。“药物组合物”是指适于给予个体的包括药物在内的物质的混合物。例如，药物组合物可包含修饰寡核苷酸和无菌水溶液。“药物”是指当给予对象时提供治疗效果的物质。“活性药物成分”是指药物组合物中提供所需效果的物质。“转移”是指癌从其最初发生原发性肿瘤的部位扩散到机体其它位置的过程。原发性肿瘤的转移进程反映出多个阶段，包括从邻近原发性肿瘤细胞中解离，在循环中存活，并在继发位置生长。“总体生存时间”是指在诊断或治疗疾病后对象生存的时限。在某些实施方案中，所述疾病是癌症。“无进展生存期”是指患病的对象在疾病不恶化的情况下生存的时限。在某些实施方案中，通过对疾病分期或评分来评价无进展生存期。在某些实施方案中，通过评价肿瘤大小、肿瘤数和/或转移，来评价患有肝癌的对象的无进展生存期。“血液肿瘤标记”是指在患有癌症的对象的血液中升高或降低的生物标记。“改善肝功能”是指肝功能朝正常极限值的改变。在某些实施方案中，通过测定于对象血液中发现的分子来评价肝功能。例如，在某些实施方案中，通过血液中肝转氨酶水平的降低来测定肝功能的改善。“可接受的安全特征(Acc印tablesafetyprofile)”是指副作用的方式在临床可接受的极限值范围内。“副作用”是指所需效果以外可归于治疗的生理反应。在某些实施方案中，副作用包括而不限于注射部位反应、肝功能化验异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常和肌病。可以直接或间接检测这类副作用。例如，血清中转氨酶水平升高可指示肝毒17性或肝功能异常。例如，胆红素升高可指示肝毒性或肝功能异常。“注射部位反应”是指个体注射部位的炎症或皮肤异常发红。“对象顺应性”是指对象对推荐疗法或处方疗法的服从性。“服从”是指对象遵守推荐疗法。“推荐疗法”是指由医学专业人员推荐的用于治疗、改善或预防疾病的治疗。“靶核酸”、“靶RNA”、“靶RNA转录物”和“核酸靶”全都指能够被反义化合物靶向的任何核酸。“寻靶”是指设计和选择可与靶核酸杂交并引起所需效果的核碱序列的过程。“被靶向(Targetedto)”是指具有可供与靶核酸杂交以引起所需效果的核碱序列。在某些实施方案中，所需效果是减少靶核酸。“调节”是指对功能或活性的干扰。在某些实施方案中，调节是指提高基因表达。在某些实施方案中，调节是指降低基因表达。“表达”是指基因编码的信息被转换成在细胞中存在并起作用的结构的任何功能和步骤。“5’靶位”是指与特定寡核苷酸最5’端的核碱互补的靶核酸的核碱。“3’靶位”是指与特定寡核苷酸最3’端的核碱互补的靶核酸的核碱。“区域/区”是指核酸内的一部分连接核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与靶核酸区互补的核碱序列。例如，在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸与miRNA茎_环序列区互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸与miRNA茎-环序列区完全互补。“区段(Segment)”是指较小的区域或区域的亚部分。“核碱序列”是指连续核碱自5’至3’方向的顺序，不依赖于任何糖、键和/或核碱修饰。“连续核碱”是指核酸中彼此直接邻接的核碱。“核碱互补性”是指两个核碱通过氢键结合进行非共价配对的能力。“互补”是指第一核碱序列在8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100个或更多个核碱的区域内与第二核碱序列的互补序列有至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性，或者两个序列在严格杂交条件下杂交。“互补性”是指第一核酸和第二核酸之间的核碱配对能力。“完全互补”是指第一核酸的每个核碱能够与第二核酸每个相应位置上的核碱配对。例如，在某些实施方案中，其中每个核碱与miRNA茎-环序列区内的核碱具有互补性的修饰寡核苷酸与该miRNA茎-环序列完全互补。在某些实施方案中，与miRNA或其前体完全互补的修饰寡核苷酸在8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100个或更多个核碱的区域内具有与miRNA或其前体的互补序列相同的核碱序列。“互补性百分比”是指核酸中互补的核碱数除以核酸的长度。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的互补性百分比是指与靶核酸互补的核碱数除以修饰寡核苷酸的长度。“同一性百分比”是指与第二核酸相应位置上的核碱相同的第一核酸的核碱数除以第一核酸中的核碱数。本文所使用的“基本上相同”可指第一核碱序列和第二核碱序列在8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100个或更多个核碱的区域内有至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的同一性。杂交”是指通过核碱互补性产生的互补核酸的退火反应。错配”是指第一核酸的核碱不能够与第二核酸相应位置上的核碱配对。非互补核碱”是指两个不能够通过氢键结合进行配对的核碱。相同/同一性”是指具有相同的核碱序列。miR-21”是指具有SEQIDNO:9所示核碱序列的成熟miRNA。miR-21茎-环序列”是指具有SEQIDNO=I所示核碱序列的茎-环序列。miR-125a-5p”是指具有SEQIDNO10所示核碱序列的成熟miRNA。miR-125a茎-环序列”是指具有SEQIDNO:2所示核碱序列的茎-环序列。miR-191”是指具有SEQIDNO11所示核碱序列的成熟miRNA。miR-191茎-环序列”是指具有SEQIDNO3所示核碱序列的茎-环序列。miR-210”是指具有SEQIDNO12所示核碱序列的成熟miRNA。miR-210茎-环序列”是指具有SEQIDNO4所示核碱序列的茎-环序列。miR-222”是指具有SEQIDNO13所示核碱序列的成熟miRNA。miR-222茎-环序列”是指具有SEQIDNO:5所示核碱序列的茎-环序列。miR-378”是指具有SEQIDNO14所示核碱序列的成熟miRNA。miR-378茎-环序列”是指具有SEQIDNO:6所示核碱序列的茎-环序列。miR-423-3p”是指具有SEQIDNO15所示核碱序列的成熟miRNA。miR-423茎-环序列”是指具有SEQIDNO:7所示核碱序列的茎-环序列。miR-638”是指具有SEQIDNO16所示核碱序列的成熟miRNA。miR-638茎-环序列”是指具有SEQIDNO:8所示核碱序列的茎-环序列。miR-181a”是指具有SEQIDNO:31所示核碱序列的成熟miRNA。miR-181a*”是指具有SEQIDNO:32所示核碱序列的成熟miRNA。miR-181b”是指具有SEQIDNO:33所示核碱序列的成熟miRNA。miR-181a-l茎-环序列”是指具有SEQIDNO34所示核碱序列的茎-环序列。miR-181a-2茎-环序列”是指具有SEQIDNO:35所示核碱序列的茎-环序列。miR-181b-l茎-环序列”是指具有SEQIDNO:36所示核碱序列的茎-环序列。miR-181b-2茎-环序列”是指具有SEQIDNO:37所示核碱序列的茎-环序列。‘miRNA”或“miR”是指长度介于18个和25个核碱之间的非编码RNA，是pre_miRNA通过切酶切割的产物。成熟miRNA的实例参见称为miRBase的miRNA数据库(http://microrna.sanger.ac.uk/)。“Pre-miRNA”或“pre-miR”是指具有发夹结构的非编码RNA，是pri_miR通过称为Drosha的双链RNA特异性核糖核酸酶切割的产物。“茎-环序列”是指具有发夹结构并含有成熟miRNA序列的RNA。Pre-miRNA序列19和茎_环序列可能重叠。茎_环序列的实例参见称为miRBase的miRNA数据库(http://microrna.sanger.ac.uk/)。“Pri-miRNA”或“pri-miR”是指具有发夹结构的非编码RNA，其为双链RNA特异性核糖核酸酶Drosha的底物。"miRNA前体”是指源自基因组DNA且包含含有一个或多个miRNA序列的非编码结构性RNA的转录物。例如，在某些实施方案中，miRNA前体是pre-miRNA。在某些实施方案中，miRNA前体是pri-miRNA。“单顺反子转录物”是指含有单个miRNA序列的miRNA前体。“多顺反子转录物”是指含有两个或更多个miRNA序列的miRNA前体。“种子序列”是指得自成熟miRNA序列5’端的2_6位核苷酸或2_7位核苷酸。“寡聚化合物”是指化合物含有连接的单体亚基的聚合物。“寡核苷酸”是指连接核苷的聚合物，每个核苷可以彼此独立地经过修饰或未经修饰。“天然存在的核苷间键”是指核苷之间的3’-5’磷酸二酯键。“天然糖”是指存在于DNA(2’-H)或RNA(2’-0H)中的糖。“天然核碱”是指相对于其天然存在的形式是未修饰的核碱。“核苷间键”是指相邻核苷间的共价键。“连接核苷(Linkednucleoside)”是指通过共价键连接的核苷。“核碱”是指能够与另一个核碱进行非共价配对的杂环部分。“核苷”是指与糖连接的核碱。“核苷酸”是指具有与核苷的糖部分共价连接的磷酸基团的核苷。“修饰寡核苷酸”是指相对于天然存在的末端、糖、核碱和/或核苷间键具有一种或多种修饰的寡核苷酸。“单链修饰寡核苷酸”是指未与互补链杂交的修饰寡核苷酸。“修饰核苷间键”是指天然存在的核苷间键的任何改变。“硫代磷酸酯核苷间键”是指核苷间的键，其中非桥接原子之一是硫原子。“修饰糖”是指天然糖的取代和/或任何改变。“修饰核碱”是指天然核碱的任何取代和/或改变。“5-甲基胞嘧啶”是指被连接在5’位上的甲基修饰的胞嘧啶。“2’-0-甲基糖”或“2’-OMe糖”是指在2’位上具有0_甲基修饰的糖。“2’-0-甲氧基乙基糖”或“2’-MOE糖”是指在2’位上具有0_甲氧基乙基修饰的糖。“2’-0-氟”或“2-F”是指2’位具有氟修饰的糖。“双环糖部分”是指被两个非环的原子桥接所修饰的糖。“2’-0-甲氧基乙基核苷”是指具有2’-0-甲氧基乙基糖修饰的2’-修饰核苷。“2’-氟核苷”是指具有2’-氟糖修饰的2’-修饰核苷。“2’-0-甲基”核苷是指具有2’-0-甲基糖修饰的2’-修饰核苷。“双环核苷”是指具有双环糖部分的2’_修饰核苷。“基序”是指寡核苷酸中修饰和/或未修饰的核碱、糖和/或核苷间键的样式。“完全修饰寡核苷酸”是指每个核碱、每个糖和/或每个核苷间键都是修饰的。“一致修饰寡核苷酸”是指在整个修饰寡核苷酸中，每个核碱、每个糖和/或每个核苷间键都具有相同的修饰。“gapmer”是指具有位于连接核苷的两个外部区域(externalregion)间的连接核苷的内部区域(internalregion)的修饰寡核苷酸，其中内部区域的核苷包含的糖部分不同于各外部区域的核苷的糖部分。"gap区段”是位于外部区域之间的gapmer的内部区域。“翼区段(wingsegment)”是位于内部区域5’端或3’端的gapmer的外部区域。“对称gapmer”是指每个外部区域的每个核苷包含相同的糖修饰。“不对称gapmer”是指一个外部区域的每个核苷包含第一种糖修饰，另一个外部区域的每个核苷包含第二种糖修饰。“稳定性修饰”是指在核酸酶的存在下，相对于由通过磷酸二酯核苷间键连接的2’_脱氧核苷提供的稳定性，为修饰寡核苷酸提供的增强的稳定性的核苷修饰。例如，在某些实施方案中，稳定性修饰是稳定化核苷修饰。在某些实施方案中，稳定性修饰是核苷间键修饰。“稳定性核苷”是指相对于2’-脱氧核苷提供的稳定性，为寡核苷酸提供提高的核酸酶稳定性的核苷修饰。在一个实施方案中，稳定性核苷是2’-修饰核苷。“稳定性核苷间键”是指相对于由磷酸二酯核苷间键提供的稳定性，为寡核苷酸提供的提高核酸酶稳定性的核苷间键。在一个实施方案中，稳定性核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。概述肝癌是全球男性和女性癌症死亡的一个常见原因。肝细胞癌(HCC)这种最常见的肝癌类型的发生率的上升与丙型肝炎病毒感染的发病率日益增加有关。某些HCC病例与慢性乙型肝炎感染、慢性丙型肝炎感染或肝硬化有关。患有HCC的对象的预后非常差，自诊断日起的典型生存期中位值介于7-8个月，5年生存率小于5%。对于HCC可获得的治疗有限。患早期疾病的对象可通过肝切除术或肝脏移植术治疗。然而，约85%的对象在诊断出疾病时对于肝切除术或移植术为时已晚。患中期疾病的对象可以是化疗栓塞的候选者。然而，患晚期疾病的对象健康状况不佳，限制了化疗栓塞的使用。已报告相对于非癌细胞，在癌细胞(包括肝癌细胞例如HCC)中，在miRNA表达形式方面有某些改变。有研究描述了与癌症有关的miRNA表达的增加和减少。据估计，人基因组中miRNA的总数的范围介于约500至数千之间。鉴于这样高的miRNA总数，对于通过抑制或增加miRNA的癌症疗法，为了鉴定可被靶向的miRNA，有必要鉴定出与特定癌症类型有关联的特定miRNA。因此，存在对鉴定用于肝癌(包括HCC)治疗的可被抑制的miRNA的需要。还存在对用于肝癌(例如HCC)治疗的抑制剂的需求。此外，存在对治疗肝癌(例如HCC)的方法的需求，所述方法通过给予有需要的对象能够抑制miRNA的药物，所述miRNA被鉴定为与肝癌(例如HCC)有关的失调。因为癌症是由于不受控制的细胞增殖以及细胞存活延长所引起的疾病，所以用于肝癌治疗的药物的理想特征包括减少细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的能力，其进而可减小肿瘤大小，减少肿瘤数，和/或防止或减慢肝癌细胞的转移。在某些实施方案中，本文提供用于治疗肝癌(例如HCC)方法。这些方法可在患有肝癌的对象中产生一种或多种临床上令人满意的结果，例如减少肿瘤数和/或减小肿瘤大小，减缓转移进程，延长生存时间，和/或延长无进展生存时间。本文还提供可用于治疗肝癌(例如HCC)的药物，例如修饰寡核苷酸。如本文所述，采用含有设计成针对约700种miRNA的探针的微阵列，将得自HCC肿瘤的肝样品与正常肝组织样品进行比较。在受测试的约700种miRNA中，发现相对于正常肝组织样品，在HCC样品中约90种上调。在HCC衍生的细胞系的下列体外实验中，选出以下8种miRNA作为用于HCC疗法的被靶向候选miRNA:miR-21、miR-125a-5p、miR-191、miR-210、miR-222、miR-378、miR-423-3p和miR-638。如本文所述，使用与所述miRNA互补的修饰寡核苷酸，在肝癌细胞系中抑制这8种miRNA后，观察到细胞增殖减少。此外，抑制7种miRNA引起肝癌细胞的细胞凋亡增加。因此，与这8种miRNA的每一种互补的修饰寡核苷酸是用于治疗肝癌(包括HCC)的药物。如本文所述，在小鼠皮下肿瘤模型中，给予靶向被鉴定为在HCC中上调的微小RNA的修饰寡核苷酸引起肿瘤体积减小。因此，这类修饰寡核苷酸是用于治疗肝癌(包括HCC)的药物。某些治疗在某些实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的对象与miRNA互补的修饰寡核苷酸。在给予医学专业人员熟知的医学检验后，可以诊断患有肝癌的对象。肝癌可以是肝细胞癌(HCC)。肝细胞癌的诊断通常通过肝成像检测进行，例如腹部超声波、螺旋计算机体层摄影术(CT)扫描或三期CT扫描。这类成像检测可与血液甲胎蛋白水平和/或血液脱_Y_羧基凝血酶原水平的测定结合起来进行。在某些对象中，可以采用MRI代替CT扫描。肝成像检测允许评价肿瘤大小、数目、位置、肝外转移、由肿瘤引起的肝动脉和肝静脉的开放和/或侵袭。这种评价有助于确定适当的治疗性或治标性干预的方式。最终的诊断通常通过穿刺活检和组织病理学检查来证实。因此，在某些实施方案中，肝癌是根据检查肿瘤的计算机体层摄影术(CT)扫描检查出来的。在某些实施方案中，肝癌是根据磁共振成像(MRI)检查出来的。在某些实施方案中，HCC特征为单发性原发性肿瘤。在某些实施方案中，HCC特征为多发性原发性肿瘤。在某些实施方案中，HCC特征为具有浸润性生长形式的边界不清的原发性肿瘤。在某些实施方案中，HCC是具有血管侵袭的单发性原发性肿瘤。在某些实施方案中，HCC特征为具有血管侵袭的多发性原发性肿瘤。在某些实施方案中，HCC转移到一个或多个淋巴结上。在某些这类的实施方案中，淋巴结是区域淋巴结。在某些实施方案中，HCC转移到一个或多个远端组织上。在某些实施方案中，HCC已转移到肝的其它区域、门静脉、淋巴结、肾上腺、骨骼或肺上。在某些实施方案中，存在纤维变性。已利用多个系统预测HCC的预后，包括M系统、Okuda系统、ClinicLiverCancer(BCLC)和CLIP评分。这些系统的每一个都包括被视为是生存的重要决定因素的4个特征基础肝病的严重程度、肿瘤的大小、肿瘤向附近结构的延伸以及转移的存在。m系统将HCC归类为I期、II期、III期、IV期或V期。BCLC将HCC归类为Al期、A2期、A3期、A4期、B期、C期和D期，且包括Child-Pugh评分的考虑因素。22在某些实施方案中，肝癌被归类为1期、2期、3A期、3B期、3C期或4期。1期的特征在于癌的大小不大于2cm且未开始扩散。在2期，癌症累及肝中的血管，或者在肝中存在不只一个肿瘤。在3A期，癌的大小大于5cm，或者已扩散到肝附近的血管。在3B期，癌已扩散到附近器官，例如肠或胃，但尚未扩散到淋巴结。在3C期，癌可以是任何大小，并且已扩散到淋巴结附近。在4期，癌已扩散到更远离肝的机体部分，例如肺。对象血液中的生物标记可以用来提高肝癌的诊断质量、给肝癌分期或开发生存的预后法。这类生物标记包括血液肿瘤生物标记，例如甲胎蛋白和脱Y羧基凝血酶原。在某些这类的实施方案中，对象的血液甲胎蛋白升高。在某些这类的实施方案中，对象的血液脱Y羧基凝血酶原升高。患有肝癌的对象可能还患有肝功能异常。肝功能可通过肝功能化验来评价，肝功能化验包括测量血液肝转氨酶水平。在某些实施方案中，患有肝功能异常的对象的血液肝转氨酶升高。血液肝转氨酶包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。在某些实施方案中，患有肝功能异常的对象的血液胆红素升高。在某些实施方案中，对象的血液白蛋白水平异常。在某些实施方案中，对象的肝功能通过Child-Pugh分类系统进行评价，该系统界定了肝功能的三种类型。在该分类系统中，为以下5个类别之一的测量值指定分数胆红素水平、白蛋白水平、凝血酶原时间、腹水和脑病。给下列存在的特征中的每一个指定一分血液胆红素小于2.Omg/dl；血液白蛋白大于3.5mg/dl；凝血酶原时间小于1.7国际标准化比值(INR)；腹水不存在；或脑病不存在。给下列存在的特征的每一个指定2分血液胆红素为2-3mg/dl；血液胆红素为3.5-2.8mg/dl；凝血酶原时间1.7-2.3INR；腹水轻微至中等；或脑病轻微。给下列存在的特征的每一个指定3分胆红素大于3.Omg/dl；血液白蛋白小于2.8mg/dl；凝血酶原时间大于2.3INR；腹水严重至不应；或脑病严重。将分数相加，5_6分的评分指定为A类,7-9分的评分指定为类B，10-15分的评分指定为类C。患有肝癌的对象可能患有慢性丙型肝炎感染、慢性乙型肝炎感染或肝硬化。患有由丙型肝炎感染、乙型肝炎感染或肝硬化弓I起的肝癌的对象可以通过本文所述方法治疗。对象对治疗的反应通过类似于用来诊断肝癌的检查来评价，包括而不限于CT扫描、MRI和穿刺活检。还可通过测定血液中的生物标记，与治疗前的生物标记水平进行比较，来评价对治疗的反应。给予患有肝癌的对象本发明的药物组合物产生一种或多种临床上令人满意的结果。这类临床上令人满意的结果包括肿瘤数减少或肿瘤大小减小。另外的临床上令人满意的结果包括对象总体生存时间延长和/或对象的无进展生存时间延长。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物阻止肿瘤大小增大和/或肿瘤数增加。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物阻止转移进程。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物减慢或中止转移进程。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物防止肝肿瘤的复发。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物防止肝肿瘤转移的复发。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物防止HCC衍生的肿瘤的复发。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物防止HCC衍生的肿瘤转移的复发。向包括HCC细胞在内的肝癌细胞给予本发明的药物组合物，可引起令人满意的表型效应。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸可中止、减慢或减少肝癌细胞不受控制的增殖。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸可诱导肝癌细胞的凋亡。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸可缩短肝癌细胞存活期。miRNA与mRNA杂交调节mRNA及其蛋白质产物的表达。一般来讲，miRNA与其mRNA靶的杂交抑制mRNA的表达。因此，miRNA的抑制可引起miRNA核酸靶的表达增加。在某些实施方案中，miRNA的抑制引起由miRNA核酸靶编码的蛋白质的增加。例如，在某些实施方案中，miR-222的反义抑制引起p27kipl的增加。某些令人满意的临床结果可通过测量血液生物标记来评价。在某些实施方案中，给予本发明的药物组合物可引起血液甲胎蛋白和/或血液脱Y羧基凝血酶原降低。给予本发明的药物组合物可进一步引起肝功能的改善，正如血液ALT和/或AST水平降低所证实的一样。某些化合物本文提供用于治疗肝癌(例如HCC)的化合物。在某些实施方案中，所述化合物包含修饰寡核苷酸。在某些这类的实施方案中，所述化合物由修饰寡核苷酸组成。在某些这类的实施方案中，所述化合物包含与互补链杂交的修饰寡核苷酸，即所述化合物包含双链寡聚化合物。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸与互补链杂交形成至少一个平端。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸与互补链的杂交在双链寡聚化合物的各末端形成平端。在某些实施方案中，与互补链的连接核苷数相比，修饰寡核苷酸的一端包含额外的一个或多个连接核苷数。在某些实施方案中，一个或多个额外的核苷位于修饰寡核苷酸的5’端。在某些实施方案中，一个或多个额外的核苷位于修饰寡核苷酸的3’端。在某些实施方案中，一个或多个额外核苷中的核苷的至少一个核碱与靶RNA互补。在某些实施方案中，一个或多个额外核苷中的每个核苷的每个核碱与靶RNA互补。在某些实施方案中，与修饰寡核苷酸的连接核苷数相比，互补链的一端包含一个或多个额外的连接核苷。在某些实施方案中，一个或多个额外的连接核苷位于互补链的3’端。在某些实施方案中，一个或多个额外的连接核苷位于互补链的5’端。在某些实施方案中，两个额外的连接核苷与一端连接。在某些实施方案中，一个额外的核苷与一端连接。在某些实施方案中，所述化合物包含与一个或多个部分缀合的修饰寡核苷酸，该部分提高所得到的反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取。在某些这类的实施方案中，该部分是胆固醇部分或脂质部分。用于缀合的其它部分包括糖、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。在某些实施方案中，缀合基团与修饰寡核苷酸直接连接。在某些实施方案中，缀合基团通过选自以下的连接部分与修饰寡核苷酸连接氨基、羟基、羧酸、巯基、不饱和(例如双键或三键)、8_氨基-3，6-二氧杂辛酸(ADO)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、6_氨基己酸(AHEX或AHA)、取代的Cl-ClO烷基、取代或未取代的C2-C10烯基和取代或未取代的C2-C10炔基。在某些这类的实施方案中，取代基选自羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、巯基、硫代烷氧基(thioalkoxy)、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些这类的实施方案中，所述化合物包含具有一个或多个稳定性基团的修饰寡核苷酸，所述稳定性基团与修饰寡核苷酸的一端或两端连接以提高诸如核酸酶稳定性等性能。稳定性基团中包括帽结构(capstructure)。这些末端修饰保护修饰寡核苷酸免于外切核酸酶降解，并有助于在细胞内传递和/或定位。帽可存在于5’端(5’帽)或在于3’端(3’帽)，或者可以存在于两端。帽结构包括例如反向脱氧无碱基帽(inverteddeoxyabasiccap)。合适的帽结构包括4'，5’_亚甲基核苷酸、l-(i3_D-赤型呋喃糖基)核苷酸、4'_硫代核苷酸、碳环核苷酸、1，5_失水己糖醇核苷酸、L-核苷酸、α-核苷酸、修饰碱基核苷酸、二硫代磷酸酯键、苏型-五醇呋喃糖基(pentofuranosyl)核苷酸、无环的3’，4'-开环核苷酸、无环的3，4_二羟基丁基核苷酸、无环3，5_二羟基戊基核苷酸、3’-3’_反向核苷酸部分、‘-3'-反向无碱基部分、3’-2’-反向核苷酸部分、3’-2’-反向无碱基部分、1，4-丁二醇磷酸酯、3’-氨基磷酸酯、己基磷酸酯、氨基己基磷酸酯、3’-磷酸酯、3’-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、桥接甲基磷酸酯部分和非桥接甲基磷酸酯部分、5’-氨基-烷基磷酸酯、1，3-二氨基-2-丙基磷酸酯、3-氨基丙基磷酸酯、6-氨基己基磷酸酯、1，2-氨基十二烷基磷酸酯、羟基丙基磷酸酯、5’-5’-反向核苷酸部分、5’-5’-反向无碱基部分、5’-氨基磷酸酯、5’-硫代磷酸酯、5’-氨基、桥接5’-氨基磷酸酯和/或非桥接5’-氨基磷酸酯、硫代磷酸酯和5’-巯基部分。某些核碱序列在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miRNA或其前体互补的序列。本文所述的成熟miRNA的核碱序列及其相应的茎-环序列是存在于miRBase的序列，miRBase是有关miRNA序列和注释的在线可搜索数据库，可参见http//microrna.sanger.ac.uk/。miRBase序列数据库中的条目表示预测的miRNA转录物的发夹部分(茎-环)，以及有关在成熟miRNA序列中的位置和序列的信息。数据库中的miRNA茎-环序列不完全是前体miRNA(pre-miRNA)，在一些情况下可包括pre_miRNA和推测的初级转录物的一些旁侧序列。本文所述的miRNA核碱序列包括miRNA的任何形式，包括MiRBase序列数据库10.0版所披露的序列和miRBase序列数据库的任何早期版本所披露的序列。序列数据库版本可能导致给某些miRNA重新命名。例如，本文所述的10.0版中的miR-378旧称miR_422b。序列数据库版本可能导致成熟miRNA序列的变化。例如，10.0版的miR-125a-5p存在于miR-125a茎-环序列(SEQIDNO2)的第15-38个核碱上。之前数据库版本中miR_125a存在于miR-125a茎-环序列(SEQIDNO2)的第15-37个核碱上。本发明的组合物包括与本文所述miRNA的任何核碱序列形式互补的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miRNA或其前体互补的核碱序列，这就意味着修饰寡核苷酸的核碱序列在8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100个或更多个核碱的区域内与miRNA或其前体的互补序列有至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%或99%同一性，或者两个序列在严格杂交条件下杂交。因此，在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列相对于其靶miRNA或前体序列可具有一个或多个错配的碱基对，并且能够与其靶序列杂交。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miRNA或其前体完全互补的核碱序列，这就意味着修饰寡核苷酸的核碱序列在8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100个或更多个核碱的区域内与miRNA或其前体的互补序列有100%同一性。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与选自以下miRNA茎-环序列的核碱序列互补的序列miR-21茎-环序列(SEQIDNO:1)、miR_125a茎-环序列(SEQIDNO:2)、miR-191茎-环序列(SEQIDNO:3)、miR_210茎-环序列(SEQIDNO:4)、miR_222茎-环序歹丨J(SEQIDNO5)、miR-378茎-环序列(SEQIDNO6)、miR-423茎-环序列(SEQIDNO7)和miR-638茎-环序列(SEQIDNO8)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miRNA的核碱序列互补的序列，其中miRNA的核碱序列选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-21茎-环序列(SEQIDNO:1)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:1的核碱8-29区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-21(SEQIDNO9)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDN0:9的核碱1-22互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列TCAACATCAGTCTGATAAGCTA(SEQIDNO17)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列TCAACATCAGTCTGATAAGCTA(SEQIDNO:17)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR_125a茎-环序列(SEQIDNO2)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDN0:2的核碱15-37区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:2的核碱15-38区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-125-5p(SEQIDNO10)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO10的核碱1-23互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO10的核碱1-24互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含CACAGGTTAAAGGGTCTCAGGGA(SEQIDNO:18)的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列CACAGGTTAAAGGGTCTCAGGGA(SEQIDNO:18)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列TCACAGGTTAAAGGGTCTCAGGGA(SEQIDNO19)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-191茎-环序列(SEQIDNO3)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:3的核碱16-37区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:3的核碱16-38区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-191(SEQIDNO=Il)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列AGCTGCTTTTGGGATTCCGTTG(SEQIDNO:20)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列AGCTGCTTTTGGGATTCCGTTG(SEQIDNO20)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由CAGCTGCTTTTGGGATTCCGTTG(SEQIDNO21)的核碱序列组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-210茎-环序列(SEQIDNO4)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:4的核碱66-87区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-210(SEQIDNO12)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列TCAGCCGCTGTCACACGCACAG(SEQIDNO:22)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列TCAGCCGCTGTCACACGCACAG(SEQIDNO22)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-222茎-环序列(SEQIDNO5)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:5的核碱69-89区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:5的核碱69-91区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-222(SEQIDNO13)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列ACCCAGTAGCCAGATGTAGCT(SEQIDNO:24)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列ACCCAGTAGCCAGATGTAGCT(SEQIDNO24)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列GAGACCCAGTAGCCAGATGTAGCT(SEQIDNO23)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-378茎-环序列(SEQIDNO6)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:6的核碱43-63区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:6的核碱44-65区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-378(SEQIDNO14)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列CCTTCTGACTCCAAGTCCAG(SEQIDNO:25)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列GGCCTTCTGACTCCAAGTCCAG(SEQIDNO26)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列CCTTCTGACTCCAAGTCCAGT(SEQIDNO27)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-423茎-环序列(SEQIDNO7)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:7的核碱53-75区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:7的核碱53-74区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-423-3p(SEQIDNO15)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列CTGAGGGGCCTCAGACCGAGCT(SEQIDNO:28)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列CTGAGGGGCCTCAGACCGAGCT(SEQIDNO28)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列TCTGAGGGGCCTCAGACCGAGCT(SEQIDNO29)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-638茎-环序列(SEQIDNO8)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:8的核碱16-40区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-638(SEQIDNO16)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列AGGCCGCCACCCGCCCGCGATCCCT(SEQIDNO:30)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列AGGCCGCCACCCGCCCGCGATCCCT(SEQIDNO30)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181a-l茎-环序列(SEQIDNO34)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDN0:34的核碱24-46区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181a-2茎-环序列(SEQIDNO35)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:35的核碱39-61区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181a(SEQIDNO31)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列ACTCACCGACAGCGTTGAATGTT(SEQIDNO:38)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列ACTCACCGACAGCGTTGAATGTT(SEQDDNO38)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181a-l茎-环序列(SEQIDNO34)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDN0:34的核碱64-85区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181a-2茎-环序列(SEQIDNO35)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:35的核碱77-98区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181a*(SEQIDNO32)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列GGTACAATCAACGGTCGATGGT(SEQDDNO:39)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列GGTACAATCAACGGTCGATGGT(SEQIDNO39)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181b_l茎-环序列(SEQDDNO36)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDN0:36的核碱36-58区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181b-2茎-环序列(SEQIDNO37)的区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与SEQIDNO:37的核碱16-38区域互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有与miR-181b(SEQDDNO33)的核碱序列互补的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列ACCCACCGACAGCAATGAATGTT(SEQDDNO:40)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列由核碱序列ACCCACCGACAGCAATGAATGTT(SEQDDNO40)组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与包含选自以下成熟miRNA的pre-miR序列的核碱序列互补miR_21、miR-125a_5p、miR-191、miR-210、miR-222、miR-378、miR-423-3p和miR-638。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与包含选自以下成熟miRNA的pri-miR序列的核碱序列互补miR_21、miR-125a_5p、miR-191、miR-210、miR-222、miR-378、miR-423-3p和miR-638。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与包含选自以下成熟miRNA的pri-miR序列的核碱序列互补miR_181a、miR_181a*和miR_181b。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与包含选自以下成熟miRNA的pre-miR序列的核碱序列互补miR-181a、miR_181a*和miR_181b。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同选自以下miR茎-环序列的核碱序列有至少80%同一性的核碱序列互补=SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同选自以下miR茎-环序列的核碱序列有至少85%、至少90%、至少92%、至少94%、至少96%、至少98%同一性或100%同一性的核碱序列互补SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同miRNA的核碱序列有至少80%同一性的核碱序列互补，所述miRNA具有选自SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同选自以下miRNA核碱序列的核碱序列有至少85%、至少90%、至少92%、至少94%、至少96%、至少98%同一性或100%同一性的核碱序列互补=SEQIDNO:9、10、11、12、13、14、15和16。28在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同选自以下miR茎-环序列的核碱序列有至少80%同一性的核碱序列互补SEQIDN0:34、35、36和37。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列同与选自以下miR茎-环序列的核碱序列有至少85%、至少90%、至少92%、至少94%、至少96%、至少98%同一性或100%同一性的核碱序列互补=SEQIDNO:34、35、36和37。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同miRNA的核碱序列有至少80%同一性的核碱序列互补，所述miRNA具有选自SEQIDNO:31、32和33的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有的核碱序列与同选自以下miRNA核碱序列的核碱序列有至少85%、至少90%、至少92%、至少94%、至少96%、至少98%同一性或100%同一性的核碱序列互补:SEQIDNO:31、32和33。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与本文所列miRNA核碱序列或其前体完全互补。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有相对于成熟miRNA或其前体的核碱序列有一个错配的核碱序列。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸具有相对于成熟miRNA或其前体的核碱序列有两个错配的核碱序列。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸具有相对于成熟miRNA或其前体的核碱序列错配不超过两个的核碱序列。在某些这类的实施方案中，错配的核碱是连续的。在某些这类的实施方案中，错配的核碱是不连续的。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由等于与之互补的成熟miR长度的连接核苷数组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的连接核苷数小于与之互补的成熟miRNA的长度。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的连接核苷数比与之互补的成熟miRNA的长度少一个。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸在5’端少一个核苷。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸在3’端少一个核苷。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸在5’端少2个核苷。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸在3’端少2个核苷。修饰寡核苷酸的连接核苷数小于miRNA的长度，其中修饰寡核苷酸的每个核碱与在miRNA的相应位置上的每个核碱互补，其被视为是具有与miRNA序列的一部分完全互补的核碱序列的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的连接核苷数大于与之互补的miRNA的长度。在某些这类的实施方案中，额外核苷的核碱与miRNA茎-环序列的核碱互补。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的连接核苷数比与之互补的miRNA的长度多一个。在某些这类的实施方案中，额外核苷位于修饰寡核苷酸的5’端。在某些这类的实施方案中，额外核苷修饰寡核苷酸的3’端。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的连接核苷数比与之互补的miRNA的长度多两个。在某些这类的实施方案中，两个额外核苷位于修饰寡核苷酸的5’端。在某些这类的实施方案中，两个额外核苷位于修饰寡核苷酸的3’端。在某些这类的实施方案中，一个额外核苷位于修饰寡核苷酸的5’端，另一个额外核苷位于修饰寡核苷酸的3’端。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的一部分核碱序列与miRNA的核碱序列完全互补，但是整个修饰寡核苷酸与miRNA不完全互补。在某些这类的实施方案中，具有完全互补部分的修饰寡核苷酸的核苷数比miRNA的长度长。例如，由24个连接核苷构成的修饰寡核苷酸，其中核苷123的核碱各自与长为23个核碱的miRNA的相应位置互补，具有与miRNA的核碱序列完全互补的23个核苷部分，且与miRNA的核碱序列的总体互补性为约96%。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的核碱序列与miRNA的部分核碱序列完全互补。例如，由22个连接核苷组成的修饰寡核苷酸，其中核苷122的核碱各自与长为23个核碱的miRNA的相应位置互补，与miRNA的核碱序列的22个核碱部分完全互补。这类修饰寡核苷酸与整个miRNA的核碱序列的总体互补性约为96%，且与miRNA的22个核碱部分有100%互补性。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的一部分核碱序列与miRNA或其前体的一部分核碱序列完全互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的15个连续核碱各自与miRNA或其前体的15个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的16个连续核碱各自与miRNA或其前体的16个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的17个连续核碱各自与miRNA或其前体的17个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的18个连续核碱各自与miRNA或其前体的18个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的19个连续核碱各自与miRNA或其前体的19个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的20个连续核碱各自与miRNA或其前体的20个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的22个连续核碱各自与miRNA或其前体的22个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的23个连续核碱各自与miRNA或其前体的23个连续核碱互补。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的24个连续核碱各自与miRNA或其前体的24个连续核碱互补。本文所记载的核碱序列，包括但不限于见于实施例和序列表中的核碱序列，与核酸的任何修饰无关。因此，由SEQIDNO限定的核酸可独立包含对一个或多个糖部分、对一个或多个核苷间键和/或对一个或多个核碱的一种或多种修饰。尽管本文档随附的序列表按需要将每个核碱序列标为“RNA”或“DNA”，实际上，这些序列可以用化学修饰的任何组合进行修饰。本领域技术人员将容易地认识到，用“RNA”或“DNA”这种命名来描述修饰寡核苷酸有些武断。例如，包含含有2’-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可被描述为具有修饰糖的DNA(相对于天然DNA2’-H为2’-0H)或具有修饰碱基的RNA(相对于RNA的天然尿嘧啶为胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶))。因此，本文提供的核酸序列，包括但不限于序列表的核酸序列，意在包括含有天然或修饰的RNA和/或DNA的任何组合的核酸，包括但不限于具有修饰核碱的这类核酸。作为示例而非限制性的方式，具有核碱序列“ATCGATCG”的寡聚化合物包括具有这类不论修饰还是未修饰的核碱序列的任何寡聚化合物，包括但不限于包含RNA碱基的这类化合物，例如具有序列“AUCGAUCG”的化合物，和具有一些DNA碱基和一些RNA碱基例如“AUCGATCG”的化合物，以及具有其它修饰碱基例如“ATmTGAUCG”的寡聚化合物，其中meC表示在5位包含甲基的胞嘧啶碱基。本文通过Isis编号(IsisNO.)所述的核酸包含核碱序列和某些已鉴定的修饰的组合。某些修饰寡核苷酸在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由15-30个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由19-24个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由21-24个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由15个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由17个连接核苷30组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由18个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由19个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由22个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由24个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由25个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由26个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由27个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由28个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由29个连接核苷组成。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由30个连接核苷组成。某些修饰本发明的修饰寡核苷酸包含对核碱、糖和/或核苷间键的一种或多种修饰。由于所需要的性质，例如细胞摄取增加、对其它寡核苷酸或核酸靶的亲和力提高和在核酸酶的存在下稳定性提高，可以选择优于未修饰形式的修饰的核碱、糖和/或核苷间键。在某些实施方案中，本发明的修饰寡核苷酸包含一个或多个修饰核苷。在某些这类的实施方案中，修饰核苷是稳定性核苷。稳定性核苷的实例是糖被修饰的核苷。在某些实施方案中，修饰核苷是糖被修饰的核苷。在某些这类的实施方案中，糖被修饰的核苷可还包含天然或修饰的杂环碱基部分和/或天然或修饰的核苷间键，并可另包括独立于糖修饰的修饰。在某些实施方案中，糖被修饰的核苷是2’-修饰核苷，其中糖环在天然核糖或2’-脱氧-核糖的2’碳上被修饰。在某些实施方案中，2’_修饰核苷具有双环糖部分。在某些这类的实施方案中，双环糖部分是α构型的D糖。在某些这类的实施方案中，双环糖部分是β构型的D糖。在某些这类的实施方案中，双环糖部分是α构型的L糖。在某些这类的实施方案中，双环糖部分是β构型的L糖。在某些实施方案中，双环糖部分在2’碳原子和4'碳原子之间包含桥基(bridgegroup)。在某些这类的实施方案中，桥基包含1-8个连接的二价基团。在某些实施方案中，双环糖部分包含1-4个连接的二价基团。在某些实施方案中，双环糖部分包含2个或3个连接的二价基团。在某些实施方案中，双环糖部分包含2个连接的二价基团。在某些实施方案中，连接的二价基团选自-0-、-S-、-N(R1)-,-C(R1)(R2)-,-C(R1)=C(R1)-,-C(R1)=N-、-C(=NR1)-,-Si(R1)(R2)-,-S(O)2-,_S(=0)-、_C(=0)-和_C(=S)-；其中每个R1和R2独立地为H、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C2tl芳基、取代的C5-C2tl芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、C5-C7脂环基、取代的C5-C7脂环基、商素、取代氧基(-0-)、氨基、取代氨基、叠氮基、羧基、取代羧基、酰基、取代酰基、CN、巯基、取代巯基、磺酰基(S(=0)2-H)、取代磺酰基、亚磺酰基(S(=0)-H)或取代亚磺酰基；且每个取代基独立地为卤素、C1-C12烷基、取代的c「c12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、氨基、取代氨基、酰基、取代酰基、C1-C12氨基烷基、C1-C12氨基烷氧基、取代的C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷氧基或保护基。在一些实施方案中，双环糖部分在2’和4’碳原子之间被选自以下的二价基团桥接-0-(CH2)P-、-O-CH2-,-O-CH2CH2-,-O-CH(烷基)-、-NH-(CH2)P-、_N(烷基)_(CH2)P-、-O-CH(烷基)_、-(CH(烷基))-(CH2)p-、-NH-O-(CH2)P-、-N(烷基)-O-(CH2)P-或-O-N(烷基)-(CH2)P-，其中P为1、2、3、4或5，每个烷基可被进一步取代。在某些实施方案中，P为1、2或3。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’-取代基卤素、烷基、氨基、叠氮基、SH、CN、OCN、CF3>OCF3>0_、S-或N(Rm)-烷基；0_、S-或N(Rm)-烯基；0_、S-或N(Rm)-炔基；0-亚烷基-0-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、0-烷芳基、0-芳烷基、0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和每个Rn独立地为H、氨基保护基或者取代或未取代的C1-Cltl烷基。这些2’-取代基可被独立选自以下的一个或多个取代基进一步取代羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2)、巯基、硫代烷氧基(S-烷基)、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’_取代基F、NH2、N3、0CF3、O-CH3、0(CH2)3NH2、CH2-CH=CH2^O-CH2-CH=CH2、0CH2CH20CH3、0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、-0(CH2)20(CH2)2N(CH3)2和N-取代的乙酰胺(O-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和每个Rn独立地为H、氨基保护基或者取代或未取代的C1-Cltl烷基。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’-取代基F、0CF3、O-CH3>OCH2CH2OCH3^2'-O(CH2)2SCH3^O-(CH2)2-O-N(CH3)2^-O(CH2)2O(CH2)2N-(CH3)2和O-CH2-C(0)-N(H)CH3。在某些实施方案中，2’-修饰核苷包含选自以下的2’-取代基F、0_013和OCH2CH2OCH3。在某些实施方案中，糖被修饰的核苷是4’-硫代修饰核苷。在某些实施方案中，糖被修饰的核苷是4’-硫代_2’-修饰核苷。4’-硫代修饰核苷具有β-D-核糖核苷，其中4’-0被4’-S置换。4’-硫代_2’-修饰核苷是2’-OH被2’-取代基置换的4’-硫代修饰核苷。合适的2，-取代基包括2，-0CH3、2，-O-(CH2)2-OCH3和2’-F。在某些实施方案中，本发明的修饰寡核苷酸包含一个或多个核苷间酸间修饰。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间键都是修饰核苷间键。在某些实施方案中，修饰核苷间键包含磷原子。在某些实施方案中，本发明的修饰寡核苷酸包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。在某些实施方案中，修饰核苷间键不含磷原子。在某些这类的实施方案中，核苷间键由短链烷基核苷间键构成。在某些这类的实施方案中，核苷间键由环烷基核苷间键构成。在某些这类的实施方案中，核苷间键由混合的杂原子和烷基核苷间键构成。在某些这类的实施方案中，核苷间键由混合的杂原子和环烷基核苷间键构成。在某些这类的实施方案中，核苷间键由一个或多个短链杂原子核苷间键构成。在某些这类的实施方案中，核苷间键由一个或多个杂环核苷间键构成。在某些这类的实施方案中，核苷间键具有酰胺主链。在某些这类的实施方案中，核苷间键具有混合的N、0、S和CH2组成部分。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个修饰核碱。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个胞嘧啶都包含5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰核碱选自5-羟甲基胞嘧啶、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺32嘌呤。在某些实施方案中，修饰核碱选自7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。在某些实施方案中，修饰核碱选自5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶及N-2、N-6和0_6取代嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰核碱包含多环杂环。在某些实施方案中，修饰核碱包含三环杂环。在某些实施方案中，修饰核碱包含吩噁嗪衍生物。在某些实施方案中，吩噁嗪可被进一步修饰形成本领域称为G封条(G-clamp)的核碱。某些寡核苷酸基序用于本发明的修饰寡核苷酸的合适基序包括但不限于完全修饰、一致修饰、位置修饰和gapmer。可设计具有完全修饰基序(包括一致修饰基序)的修饰寡核苷酸以靶向成熟miRNA。或者，可设计具有完全修饰基序(包括一致修饰基序)的修饰寡核苷酸以靶向pri-miRNA或pre_miRNA的某些位点，以阻断miRNA前体加工成成熟miRNA。具有完全修饰基序或一致修饰基序的修饰寡核苷酸是miRNA活性的有效抑制剂。在某些实施方案中，完全修饰寡核苷酸包含每个核苷上的糖修饰。在某些这类的实施方案中，多个核苷是2’-0-甲氧基乙基核苷，其余核苷是2’-氟核苷。在某些这类的实施方案中，多个核苷中的每一个都是2’-0-甲氧基乙基核苷，且多个核苷中的每一个都是双环核苷。在某些这类的实施方案中，完全修饰寡核苷酸还包含至少一个修饰核苷间键。在某些这类的实施方案中，糖完全修饰的寡核苷酸的每个核苷间键都是修饰核苷间键。在某些实施方案中，糖完全修饰的寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键。在某些这类的实施方案中，糖完全修饰的寡核苷酸的每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。在某些实施方案中，完全修饰寡核苷酸在每个核苷间键上被修饰。在某些这类的实施方案中，完全修饰寡核苷酸的每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。在某些实施方案中，一致修饰寡核苷酸在每个核苷上都包括同样的糖修饰。在某些这类的实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷都包含2’-0-甲氧基乙基糖修饰。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷都包含2’-0_甲基糖修饰。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷都包含2’-氟糖修饰。在某些这类的实施方案中，一致修饰寡核苷酸还包含至少一个修饰核苷间键。在某些这类的实施方案中，糖一致修饰的寡核苷酸的每个核苷间键都是修饰核苷间键。在某些实施方案中，糖一致修饰的寡核苷酸还包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键。在某些这类的实施方案中，糖一致修饰的寡核苷酸的每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。在某些实施方案中，一致修饰寡核苷酸始终包含同样的核苷间键修饰。在某些这类的实施方案中，一致修饰寡核苷酸的每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。表1表示与本文所述的miRNA互补的某些一致修饰寡核苷酸。每个核苷都包含2’-0-甲氧基乙基糖，每个核苷间键都是硫代磷酸酯，每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。权利要求一种用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由1530个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有与选自SEQIDNO1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列互补的核碱序列；或与同其有至少约80％同一性的序列互补。2.权利要求1的方法，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。3.权利要求1或2的方法，其中所述肝癌是肝细胞癌。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述对象是人。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列的错配不超过两个。6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列的错配不超过一个。7.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列有一个错配。8.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸的核碱序列与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列没有错配。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中至少一个核苷间键是修饰核苷间键。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中每个核苷间键是修饰核苷间键。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中至少一个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中至少一个核苷包含修饰糖。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中多个核苷中的每一个包含修饰糖。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中每个核苷都包含修饰糖。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中每个核苷都包含2’-0-甲氧基乙基糖。17.权利要求1-15中任一项的方法，其中多个核苷中的每一个都包含2’-0_甲氧基乙基糖，且多个核苷中的每一个都包含2’-氟糖修饰。18.权利要求15的方法，其中每个修饰糖独立选自2’-0-甲氧基乙基糖、2’-氟糖、0-甲基糖或双环糖部分。19.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由15个连接核苷组成。20.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由16个连接核苷组成。21.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由17个连接核苷组成。22.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由18个连接核苷组成。23.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉δ由19个连接核苷组成。24.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由20个连接核苷组成。25.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由21个连接核苷组成。26.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由22个连接核苷组成。27.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由23个连接核苷组成。28.权利要求1-18中任--项的方法，其中所述修饰3S核苷酉I由24个连接核苷组成。29.权利要求1-28中任--项的方法，其中所述给药包含静脉内给药、皮下给药、肿瘤内给药或化疗栓塞。30.权利要求1-29中任一项的方法，还包括给予至少一种另外的疗法。31.权利要求30的方法，其中至少一种另外的疗法是化疗药物。32.权利要求31的方法，其中所述化疗药物选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、多柔比星、丝裂霉素C、索拉非尼、依托泊苷、卡钼、表柔比星、伊立替康和奥沙利钼。33.权利要求30-32中任一项的方法，其中至少一种另外的疗法与所述修饰寡核苷酸同时给予。34.权利要求30-32中任一项的方法，其中给予至少一种另外的疗法比给予所述修饰寡核苷酸较不频繁。35.权利要求30-32中任一项的方法，其中给予至少一种另外的疗法比给予所述修饰寡核苷酸更频繁。36.权利要求1-35中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸按选自以下的剂量给予50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg和800mg。37.权利要求1-36中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸每天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给予。38.权利要求1-37中任一项的方法，其中所述给药导致肿瘤大小减小。39.权利要求1-38中任一项的方法，其中所述给药引起肿瘤数减少。40.权利要求1-39中任一项的方法，其中所述给药防止肿瘤大小增大。41.权利要求1-40中任一项的方法，其中所述给药防止肿瘤数增加。42.权利要求1-41中任一项的方法，其中所述给药阻止转移进程。43.权利要求1-42中任一项的方法，其中所述给药减慢或中止转移进程。44.权利要求1-43中任一项的方法，其中所述给药延长对象的总体生存时间。45.权利要求1-44中任一项的方法，其中所述给药延长对象的无进展生存期。46.权利要求1-45中任一项的方法，还包括选出患有肝病变的对象。47.权利要求1-46中任一项的方法，还包括选出患有血清甲胎蛋白升高或血清脱_Y_羧基凝血酶原升高的对象。48.权利要求1-47中任一项的方法，其中所述给药降低血清甲胎蛋白或血清脱-γ-羧基凝血酶原。49.权利要求1-48中任一项的方法，还包括选出患有肝功能异常的对象。50.权利要求1-49中任一项的方法，其中所述给药改善对象的肝功能。51.一种化合物，所述化合物包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸，具有与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的核碱序列互补的核碱序列；或与同其有至少约80%同一性的序列互补。52.权利要求51的化合物，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。53.权利要求51或52的化合物，其中所述修饰寡核苷酸与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的序列的错配不超过两个。54.权利要求51或52的化合物，其中所述修饰寡核苷酸与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的序列的错配不超过一个。55.权利要求51或52的化合物，其中所述修饰寡核苷酸与选自SEQIDNO:1、2、3、4、'5、6、7和8的序列有一个错配。56.权利要求51或52的化合物，其中所述修饰寡核苷酸与选自SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7和8的序列没有错配。57.权利要求51-56中任一项的化合物，其中至少一个核苷间键是修饰核苷间键。58.权利要求51-57中任一项的化合物，其中每个核苷间键是修饰核苷间键。59.权利要求51-58中任一项的化合物，其中至少一个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。60.权利要求51-59中任一项的化合物，其中每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。61.权利要求51-60中任一项的化合物，其中至少一个核苷包含修饰糖。62.权利要求51-61中任一项的化合物，其中多个核苷中的每一个都包含修饰糖。63.权利要求51-62中任一项的化合物，其中每个核苷都包含修饰糖。64.权利要求51-63中任一项的化合物，其中每个核苷都包含2’-0-甲氧基乙基糖。65.权利要求51-63中任一项的化合物，其中多个核苷中的每一个都包含2’-0-甲氧基乙基糖，且多个核苷中的每一个都包含2’-氟糖。66.权利要求62或63的化合物，其中每个修饰糖都独立选自2’-0-甲氧基乙基糖、2’_氟糖、2’-0-甲基糖或双环糖部分。67.权利要求51-66中任一项的化合物，其中至少一个核苷包含修饰核碱。68.权利要求67的化合物，其中所述修饰核碱是5-甲基胞嘧啶。69.权利要求51-68中任一项的化合物，其中至少一个核苷包含胞嘧啶，其中所述胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。70.权利要求69的化合物，其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。71.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由15个连接核苷组成。72.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成。73.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由17个连接核苷组成。74.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由18个连接核苷组成。75.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由19个连接核苷组成。76.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。77.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成。78.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由22个连接核苷组成。79.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成。80.权利要求51-70中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由24个连接核苷组成。81.一种用于治疗肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少15个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。82.权利要求81的方法，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。83.权利要求81或82的方法，其中所述肝癌是肝细胞癌。84.权利要求81-83中任一项的方法，其中所述对象是人。85.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少16个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。86.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少17个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。87.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少18个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。88.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少19个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。89.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少20个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。90.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少21个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。91.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少22个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。92.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含核碱序列选自以下核碱序列中所记载的至少23个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。93.权利要求81-84中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列由选自SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列的核碱序列组成。94.权利要求81-93中任一项的方法，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。95.权利要求81-94中任一项的方法，其中至少一个核苷间键是修饰核苷间键。96.权利要求81-95中任一项的方法，其中每个核苷间键都是修饰核苷间键。97.权利要求81-96中任一项的方法，其中至少一个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。98.权利要求81-97中任一项的方法，其中每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。99.权利要求81-98中任一项的方法，其中至少一个核苷包含修饰糖。100.权利要求81-99中任一项的方法，其中多个核苷中的每一个都包含修饰糖。101.权利要求81-100中任一项的方法，其中每个核苷都包含修饰糖。102.权利要求81-101中任一项的方法，其中每个核苷都包含2’-0-甲氧基乙基糖。103.权利要求81-102中任一项的方法，其中多个核苷中的每一个都包含2’-0-甲氧基乙基糖，且多个核苷中的每一个都包含2’-氟糖。104.权利要求100或101的方法，其中每个修饰糖都独立选自2’-0-甲氧基乙基糖、2’_氟糖、2’-0-甲基糖或双环糖部分。105.权利要求81-104中任一项的方法，其中至少一个核苷包含修饰核碱。106.权利要求81-105中任一项的方法，其中所述修饰核碱是5-甲基胞嘧啶。107.权利要求81-106中任一项的方法，其中至少一个核苷包含胞嘧啶，其中所述胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。108.权利要求81-107中任一项的方法，其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。109.权利要求81-108中任一项的方法，其中所述给药包括静脉内给药、皮下给药、肿瘤内给药或栓塞。110.权利要求81-109中任一项的方法，其还包括给予至少一种另外的疗法。111.权利要求110中的方法，其中至少一种另外的疗法是化疗药物。112.权利要求111的方法，其中所述化疗药物选自5-氟尿嘧啶、吉西他滨、多柔比星、丝裂霉素C、索拉非尼、依托泊苷、卡钼、表柔比星、伊立替康和奥沙利钼。113.权利要求110-112中任一项的方法，其中至少一种另外的疗法与所述寡核苷酸同时给予。114.权利要求110-112中任一项的方法，其中给予至少一种另外的疗法比给予所述寡核苷酸较不频繁。115.权利要求110-112中任一项的方法，其中给予至少一种另外的疗法比给予所述寡核苷酸更频繁。116.权利要求81-115中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸按选自以下的剂量给予50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg禾口800mgo117.权利要求81-116中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸每天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给予。118.权利要求81-117中任一项的方法，其中所述给药导致肿瘤大小减小。119.权利要求81-118中任一项的方法，其中所述给药引起肿瘤数减少。120.权利要求81-119中任一项的方法，其中所述给药防止肿瘤大小增大。121.权利要求81-120中任一项的方法，其中所述给药防止肿瘤数增加。122.权利要求81-121中任一项的方法，其中所述给药阻止转移进程。123.权利要求81-122中任一项的方法，其中所述给药减慢转移进程。124.权利要求81-123中任一项的方法，其中给药延长动物的总体生存时间。125.权利要求81-124中任一项的方法，其中给药延长动物的无进展生存期。126.权利要求81-125中任一项的方法，还包含选出患有肝病变的动物。127.权利要求81-126中任一项的方法，还包括选出患有血清甲胎蛋白升高或血清脱_Y_羧基凝血酶原升高的动物。128.权利要求81-127中任一项的方法，其中所述给药降低血清甲胎蛋白或血清脱-Y-羧基凝血酶原。129.权利要求81-128中任一项的方法，还包括选出患有肝功能异常的动物。130.权利要求81-129中任一项的方法，其中给药改善动物的肝功能。131.一种化合物，所述化合物包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸，并且具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少15个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。132.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少16个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。133.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少17个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。134.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少18个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。135.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少19个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。136.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少20个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。137.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少21个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。138.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少22个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。139.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自以下核碱序列中所记载的核碱序列的至少23个连续核碱SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。140.权利要求131的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列由选自SEQIDNO17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30中所记载的核碱序列的核碱序列组成。141.权利要求131-140中任一项的化合物，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。142.权利要求131-141中任一项的化合物，其中至少一个核苷间键是修饰核苷间键。143.权利要求131-142中任一项的化合物，其中每个核苷间键都是修饰核苷间键。144.权利要求131-143中任一项的化合物，其中至少一个核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。145.权利要求131-144中任一项的化合物，其中每个核苷间键都是硫代磷酸酯核苷间键。146.权利要求131-145中任一项的化合物，其中至少一个核苷包含修饰糖。147.权利要求131-146中任一项的化合物，其中多个核苷中的每一个都包含修饰糖。148.权利要求131-147中任一项的化合物，其中每个核苷都包含修饰糖。149.权利要求131-148中任一项的化合物，其中每个核苷都包含2，-0-甲氧基乙基糖。150.权利要求131-149中任一项的化合物，其中多个核苷中的每一个都包含2’-0_甲氧基乙基，多个核苷中的每一个都包含2’-氟糖。151.权利要求147或148的化合物，其中每个修饰糖都独立选自2’-0-甲氧基乙基糖、2’_氟糖、2’-0-甲基糖或双环糖部分。152.权利要求131-151中任一项的化合物，其中至少一个核苷包含修饰核碱。153.权利要求152中任一项的化合物，其中所述修饰核碱是5-甲基胞嘧啶。154.权利要求131-153中任一项的化合物，其中至少一个核苷包含胞嘧啶，其中所述胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。155.权利要求154的化合物，其中每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。156.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求51-80中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的载体或稀释剂。157.权利要求156的药物组合物，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。158.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求131-155中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的载体或稀释剂。159.权利要求158的药物组合物，其中所述化合物由修饰寡核苷酸组成。160.权利要求1-50中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自以下的核碱序列互补SEQIDNO:1的核碱8-29区域；SEQIDNO:2的核碱15-37区域；SEQIDNO2的核碱15-38区域；SEQIDNO3的核碱16-37区域；SEQIDNO4的核碱66-87区域；SEQIDNO5的核碱69-89区域；SEQIDNO5的核碱69-91区域；SEQIDNO6的核碱43-63区域；SEQIDNO6的核碱44-65区域；SEQIDNO7的核碱53-75区域；SEQIDNO7的核碱53-74区域；和SEQIDNO8的核碱16-40区域。161.权利要求1-50中任一项的方法，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自以下核碱序列中所记载的核碱序列互补SEQIDNO9、10、11、12、13、14、15和16。162.权利要求51-80中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自以下核碱序列互补:SEQIDNO:1的核碱8-29区域；SEQIDNO2的核碱15-37区域；SEQIDNO2的核碱15-38区域；SEQIDNO3的核碱16-37区域；SEQIDNO4的核碱66-87区域；SEQIDNO5的核碱69-89区域；SEQIDNO5的核碱69-91区域；SEQIDNO6的核碱43-63区域；SEQIDNO6的核碱44-65区域；SEQIDNO7的核碱53-75区域；SEQIDNO7的核碱53-74区域；和SEQIDNO8的核碱16-40区域。163.权利要求51-80中任一项的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDNO9、10、11、12、13、14、15和16的核碱序列中所记载的核碱序列互补。164.一种用于治疗二恶英诱发的肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDNO:31、32、33、34、35、36、37、38、39或40的序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补。165.一种用于预防二恶英诱发的肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列与选自SEQIDNO:31、32、33、34、35、36、37、38、39或40的序列互补；或与同其有至少约80%同一性的序列互补。166.一种用于预防二恶英诱发的肝癌的方法，所述方法包括给予有需要的对象包含由15-30个连接核苷组成的修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有的核碱序列包含选自SEQIDNO38、39和40的核碱序列所记载的核碱序列的至少15个连续核碱；或与之有至少约80%同一性。167.权利要求164-166中任一项的方法，其中所述二恶英诱发的肝癌是肝细胞癌。168.权利要求164-167中任一项的方法，其中所述对象是人。169.权利要求164-168中任一项的方法，其中所述给药包括静脉内给药、皮下给药、肿瘤内给药或化疗栓塞。全文摘要本文提供用于治疗肝癌的方法。这些方法包括给予包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸靶向miRNA。本文还提供用于治疗肝癌的组合物。这类组合物包括包含修饰寡核苷酸的化合物，其中所述修饰寡核苷酸靶向miRNA。某些miRNA被鉴定为在肝癌(例如肝细胞癌)中过量表达，因此被选择为由修饰寡核苷酸靶向。此外，某些miRNA被鉴定为在暴露于二恶英的肝细胞癌细胞中过量表达，因此被选择为由修饰寡核苷酸靶向。已经发现反义抑制这些miRNA中的某一些将抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。文档编号C12N15/113GK101980712SQ200880121316公开日2011年2月23日申请日期2008年10月29日优先权日2007年10月29日发明者A·查朱特,C·F·本内特,C·埃索,E·G·马库森,N·耶鲁沙尔米申请人:雷古拉斯治疗公司;罗塞塔金诺米克斯有限公司