专利名称：合成2′,3′-双脱氢-2′,3′-双脱氧核苷的改进方法和工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及生产2’，3’ -双脱氢-2’，3’ -双脱氧核苷(d4N)的合成方法。政府许可权利的声明本发明是在由美国国家科学基金会提供的资助号为MCB-0517092的政府资助下 做出的。政府拥有本发明中的某些权利。
背景技术：
FDA已批准在抗HIV药物中使用几种2’，3’ -双脱氧核苷(ddN)和2’，3’ -双脱 氢_2’，3’ -双脱氧核苷(d4N)。这些化合物是重要的抗病毒化合物，在它们由逆转录酶掺 入之后终止病毒DNA聚合。具体而言，FDA已批准在抗HIV治疗中使用2’，3’_双脱氧胞苷 (ddC)、2，，3，-双脱氢_3，-脱氧胸苷(d4T，司他呋啶)、3，-叠氮-3，-脱氧胸苷(AZT)、 2’，3’ -双脱氧肌苷(ddl)、β-3’ -脱氧-3’ -硫代胞苷(3TC)、阿巴卡韦(ABC)以及恩曲 他滨(Emtricitabine)。目前，可使用几种常用方法合成d4N。例如，这些方法包括经由环状硫代碳酸 酯的Corey-Winter反应，经由环状原甲酸酯的Eastwood烯烃化作用，经由溴乙酸酯的 Mattocks反应以及经由环闭合反应的烯烃复分解反应。此外，2’，3’ -脱水-2’ -脱氧-尿 苷和2’，3’ -脱水-2’ -脱氧-胸苷经过碱催化的消除反应可转化为d4N。而且，通过核苷 α-苯基-硒亚砜的氧化消除反应以及通过硒化物二价阴离子和碲化物二价阴离子取代二 甲磺酸核苷也可合成d4N。在一些情况下，这些方法昂贵，在复杂性和易用性方面这些方法 可不同，并且不理想地，这些方法可增加疾病治疗的成本。因此，需要可为制备d4N提供其他选择的d4N的新合成方法。也需要具有降低疾 病治疗成本潜力的其他的合成方法并且需要发现新型类似物/药物。
发明内容
本发明提供合成d4N的新方法，所述方法为制备抗HIV药物提供了其他选 择，并且所述方法可以是相对低成本并且高效率的。已表明通过甲基硒化钠(sodium methylselenide，用NaBH4从二甲基二硒化物还原)和2，2_脱水核苷的反应可将硒官能团 成功地引入α-2位(方案1)。该反应生成2-SeMe-核苷。与硒的引入不同，碲化物的引入 没有生成期望的2-Te-核苷。相反，碲化物的加入导致经消除的1，2_烯烃产物和经消除的 2，3_烯烃产物的形成。通过调节3位基团的SN2离去能力(例如，乙酰化作用)，碲化物介 导(Telluride-mediated)的消除反应可仅生成2，3_烯烃(或d4N)。
权利要求
一种合成2’，3’ 双脱氢 2’，3’ 双脱氧核苷的方法，所述方法包括(a)提供2，2’ 脱水核苷；(b)使2，2’ 脱水核苷与亲核试剂接触以形成产物或中间体，所述亲核试剂例如碲化物二价阴离子或具有1个至24个碳原子的烷基或芳基碲化物单价阴离子；以及(c)如果需要或必需的话，使步骤(b)所得产物或中间体与氧化剂、还原剂或亲核试剂接触以促进从所述产物或中间体中消除亲核试剂衍生的取代基，所述亲核试剂衍生的取代基例如碲化物二价阴离子衍生的取代基、烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基或者另外的离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述2，2’-脱水核苷具有如下结构
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述2，2’ -脱水核苷具有如下结构
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述烷基或芳基碲化物单价阴离子是甲基碲化物 单价阴离子或苯基碲化物单价阴离子。
5.如权利要求1所述的方法，其中，通过还原具有通式R1-Te-Te-R2的二碲化物试剂产 生所述烷基或芳基碲化物单价阴离子，其中，R1和R2独立地选自具有1个至24个碳原子的 烷基或芳基。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述二碲化物试剂由硼氢化钠、LiAlH4、LiBH4、B2H6、 NaHS、NaHS03、Zn、Fe、Al 或 H2 还原。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述氧化剂选自碘/水、空气、02、妝104或!1202。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述还原剂选自硼氢化钠、LiAlH4,LiBH4, B2H6, NaHS、NaHS03、Zn、Fe、Al 或 H2。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述亲核试剂在2，2’-脱水核苷的α-2’位发生 反应以形成步骤(b)的产物，所述亲核试剂例如碲化物二价阴离子或者烷基或芳基碲化物 单价阴离子。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述亲核试剂衍生的取代基的消除在2，2’_脱水 核苷的1’ _2’化学键上发生，所述亲核试剂衍生的取代基例如碲化物二价阴离子衍生的取 代基或者烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述亲核试剂衍生的取代基的消除在2，2’_脱水 核苷的2’ -3’化学键上发生，所述亲核试剂衍生的取代基例如碲化物二价阴离子衍生的取 代基或者烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基。
12.—种具有如下通式的化合物其中，R1是二甲氧基三苯甲基、三苯甲基(Tr)、具有1个至12个碳原子的烷基(Ak)、具 有多达14个碳原子的芳基(Ar)、苄基(Bn)、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、 三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、乙酰基、具有1个至12个碳原子的酰 基或具有3个至24个碳原子的硅烷基。
全文摘要
本发明公开了一种通过亲核试剂介导的消除反应(例如碲化物介导的消除反应)来合成2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧核苷(d4N)的方法。用亲核试剂(例如碲化物单价阴离子)取代2，2’-脱水核苷之后，形成碲化物中间体，并且该碲化物中间体的消除反应导致烯烃产物(d4N)的形成。本发明描述了碲化物辅助(或亲核试剂辅助)的反应以及为了形成d4N如何促进取代反应和消除反应。
文档编号C12P19/40GK101977611SQ200980110310
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月21日
发明者盛佳, 黄震 申请人:北京康钰垚生物科技有限公司