专利名称：I型干扰素诊断的制作方法
技术领域：
本发明涉及可由I型干扰素(如干扰素(IFN) a )诱导的药物动力学(PD)标记物，检测该ro标记物的探针和试剂盒及使用该ro标记物的方法。本发明还涉及由自身免疫性疾病诱导的ro标记物。本发明还涉及其表达可用作对患有自身免疫性疾病(如SLE、DM、PM、SSc、RA、干燥综合症(Sjogrens)和狼疮性肾炎)的患者进行诊断的基因。本发明还涉及其表达可用于鉴定患有自身免疫性疾病的患者的基因，所述患者将对调节I型干扰素活性的治疗剂(如抗干扰素a抗体)应答。
背景技术：
本发明包括由IFN a诱导的TO标记物。所述TO标记物可用于利用调节I型干扰素活性的治疗剂(如结合和调节IFNa活性的药剂)治疗患者的方法、将患者鉴定为调节I型干扰素活性的治疗剂的候选者的方法、将患者诊断为患有与I型干扰素或IFNa水平升高相关的疾病的方法、监测接受利用调节I型干扰素活性的治疗剂(如结合和调节IFNa活性的治疗剂)治疗的患者疾病进展的方法以及鉴定用于治疗IFNa-介导的疾病的候选治疗剂的方法。本发明还包括以其它方式涉及自身免疫性疾病(如SLE、DM、PM、SSc、RA、干燥综合症和狼疮性肾炎)的ro标记物。发明概述本发明的一个实施方案包括将患者鉴定为调节I型干扰素活性的治疗剂(如结合和调节IFN a活性的治疗剂和结合I型干扰素或IFNa受体的药剂)的候选者的方法。在来自所述患者的样品中检测是否存在IFNa诱导型ro标记物表达谱。该ro标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b)IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c)IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ；或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的另一个实施方案包括治疗患有I型IFN或IFNa-介导的疾病或病症的患者的方法。将调节I型IFN或IFNa活性的药剂施用给该患者。在一个实施方案中，该药剂结合和中和IFN或IFNa活性。在另一个实施方案中，该药剂结合I型干扰素或IFNa的受体。该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱。该标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e)IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的又一实施方案包括治疗自身免疫性疾病患者的方法，该患者包括中或强I型IFN或IFN a PD标记物谱。将调节I型IFN或IFN a活性的药剂施用给该患者。在一个实施方案中，该药剂结合和中和IFN或IFNa活性。在另一个实施方案中，该药剂结合I型干扰素或IFNa的受体。该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱。该PD标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。
本发明的另一个实施方案包括中和有需要的患者的I型IFN或IFNa诱导型PD标记物表达谱的方法。将调节I型IFN或IFN a活性的药剂施用给该患者。在一个实施方案中，该药剂结合和中和IFN或IFNa活性。在另一个实施方案中，该药剂结合I型干扰素或IFNa的受体。该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱。该标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c)IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的另一个实施方案包括将患者诊断为患有与IFNa水平升高相关的疾病的方法。在来自该患者的样品中检测是否存在IFNa诱导型ro标记物表达谱。该ro标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e)IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的另一个实施方案包括监测患者疾病进展的方法，该患者接受利用结合和调节IFNa活性的治疗剂的治疗。在来自该患者的第一样品中获得第一 IFNa诱导型标记物表达谱。将调节I型IFN或IFNa活性的药剂施用给该患者。在一个实施方案中，该药剂结合和中和IFN或IFNa活性。在另一个实施方案中，该药剂结合I型干扰素或IFNa的受体。在来自该患者的第二样品中获得第二 IFNa诱导型标记物表达谱。比较该第一与该第二 IFNa诱导型ro标记物表达谱。该ro标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的另一个实施方案包括一种鉴定用于治疗IFNa -介导的疾病的候选治疗剂的方法。使包含IFN a诱导型标记物表达谱的细胞与药剂接触。检测该细胞的IFNa诱导的F1D标记物表达谱中是否存在变化。该F1D标记物表达谱包括一组基因的表达或活性上调。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的另一个实施方案包括一组寡核苷酸。这一组寡核苷酸可包括特异性检测一组基因表达的寡核苷酸。在一个具体实施方案中，所述一组基因可为(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b)IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c)IFI27、IFI44L、IFI6 和RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本发明的又一实施方案包括特异性检测18S、ACTB和GAPDH的寡核苷酸。本发明的另一个实施方案是一种试剂盒，其包括特异性检测IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四者以及18S、ACTB和GAPDH的寡核苷酸、以及适于该检测的试剂。 本发明的另一个实施方案包括检测样品中的IFN活性的方法。利用样品培养包含多核苷酸序列的细胞，所述多核苷酸序列含有在IFN刺激应答元件控制下的报道基因。检测该报道基因的表达。本发明的又一实施方案包括一种监测患者自身免疫性疾病进展或消退的方法。从来自该患者的第一样品获得第一 ro标记物表达谱。从来自该患者的第二样品获得第二 ro标记物表达谱。比较第一与第二 ro标记物表达谱。第一与第二 ro标记物表达谱中的变化指示疾病进展或消退。附图简述图I :用于诊断的四个基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)特征的接受者工作特征(ROC)曲线。此图示出采用第182天和第196天主要临床终点的经治疗的SLE患者的灵敏度(真阳性率)与I-特异度(假阳性率)之间的平衡。图2A和B :使用基于四个基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)特征的测试确定诊断测试阳性和阴性SLE患者之间的明确界线。(A)显示平均Iog2倍数变化-使用测试阴性和测试阳性患者的AppliedBiosystem的qRT-PCR TaqMan低密度阵列(TLDA)平台。(B)经药物治疗的SLE患者的基因特征值的平均log2倍数变化密度曲线。图3A和B:在安慰剂或0.3/l/3/10mg/kg的MEDI-545群组中，4个基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)特征(A)阳性或(B)阴性SLE患者的曲线下减去基线的SLEDAI得分的时间调整后面积。所有数据均来自Ib期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，该研究用来评估中度至重度活动期SLE患者中的多剂量静脉注射的MEDI-545。在预先筛查时，所有SLE受试者均具有> 6的SLEDAI得分。图4A和B :SELDAI应答，减少(改善)彡4分。A :诊断阳性。B :诊断阴性。所有数据均来自Ib期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，该研究用来评估中度至重度活动期SLE患者中的多剂量静脉注射的MEDI-545。在预先筛查时，所有SLE受试者均具有彡6的SLEDAI得分。图5A和B :SLEDAI应答，减少(改善)> 4分，在Dx+受试者中，具有> 50%的减少对基线后Dx中< 50 %的减少。所有数据均来自Ib期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，该研究用来评估中度至重度活动期SLE患者中的多剂量静脉注射的MEDI-545。在预先筛查时，所有SLE受试者均具有> 6的SLEDAI得分。图6A和B:综合应答。A)4个基因特征的阳性患者的综合应答。B)4个基因特征的阴性患者的综合应答。所有数据均来自Ib期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，该研究用来评估中度至重度活动期SLE患者中的多剂量静脉注射的MEDI-545。在预先筛查时，所有SLE受试者均具有> 6的SLEDAI得分。图7A和B :曲线下减去基线的SLEDAI面积。A) 4个基因特征阳性的受试者。B) 4个基因特征阴性的受试者。所有数据均来自Ib期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，该研究用来评估中度至重度活动期SLE患者中的多剂量静脉注射的MEDI-545。在预先筛查时，所有SLE受试者均具有> 6的SLEDAI得分。图8A和B =SLEDAI距基线变化值。A) 4个基因特征的阳性受试者。B) 4个基因特征的阴性受试者。所有数据均来自Ib期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，该研究用来评估中度至重度活动期SLE患者中的多剂量静脉注射的MEDI-545。在预先筛查 时，所有SLE受试者均具有> 6的SLEDAI得分。图9A至C :具有>50%抑制的I型IFN特征的受试者具有较高的SLEDAI应答(减少>4 分)。A) lmg/kg IV q2wks B) 3mg/kg IV q2wksC) lOmg/kg IV q2wks。图IOA至C :具有<50%抑制的I型IFN特征的受试者有较低的SLEDAI应答(减少>4 分)。A) lmg/kg IV q2wks B) 3mg/kg IV q2wksC) lOmg/kg IV q2wks。图IlA和B :各种疾病中的五个基因特征。A)来自正常、SLE、SM、PM、RA及SSc的全血中的基因特征。B)正常皮肤、SLE皮肤、SSc皮肤、正常肌肉、DM肌肉、PM肌肉、正常滑膜组织中的基因特征。
图12A和B :各种疾病中的四个基因特征。A)来自正常、SLE、SM、PM、RA及SSc的全血中的基因特征。B)正常皮肤、SLE皮肤、SSc皮肤、正常肌肉、DM肌肉、PM肌肉、正常滑膜组织中的基因特征。发明详述本发明包括鉴定、诊断、治疗和监测患者的疾病进展的方法。患者包括患有I型IFN或IFNa诱导型疾病、病症或病状的任何动物。患者包括患有自身免疫性疾病或病症或病状的任何动物。自身免疫性疾病/病症/病状包括系统性红斑狼疮(SLE)、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠道疾病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和腹腔的疾病)、多发性硬化症、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病(schleroderma)、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、特发性炎症性肌炎、干燥综合征、血管炎、包涵体肌炎(IBM)、皮肌炎(DM)、多发性肌炎(PM)、结节病、硬皮病(scleroderma)和狼疮性肾炎。该患者可患有作为实验研究结果的疾病、病症或病状，例如，该实验研究可能是针对该疾病、病症或病状所开发的实验模型。或者，该患者可患有在无实验操作下的疾病、病症或病状。患者包括人类、小鼠、大鼠、马、猪、猫、狗和用于研究的任何动物。该患者可包括I型IFN或IFN a诱导型TO标记物表达谱。该I型IFN或IFN a诱导型ro标记物表达谱可能是强谱、中等谱或弱谱。可以通过鉴定该患者的I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱相对于对照样品或对照患者的调节异常的倍数(例如，患者中上调的I型IFN或IFN a诱导型标记物表达增加的倍数)，并将患者的调节异常的倍数与具有I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱的其它患者进行比较，从而很容易地将I型IFN或IFN a诱导型TO标记物表达谱指定为强、中或弱型。可通过本领域中所熟知的方法计算调节异常的倍数，并可进行比较。参见例如，国际申请No. PCT/US2007/024947的实施例8。在一个实施方案中，调节异常的倍数是计算为mRNA表达水平变化倍数。类似地，可产生非特异性I型IFN或IFNa诱导型的基因的强、中或弱谱。可通过本领域中所熟知的方法，计算包括I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱的一组基因的上调或下调。在一个实施方案中，上调或下调是计算为至少四个选自IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的一组基因的mRNA表达水平的平均变化倍数。在另一个实施方案中，该上调或下调是计算为至少4个靶基因(IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2)的平均Ct (循环阈值)与三个对照基因的平均Ct之间的差。
I. I型IFN或IFN a诱导型TO标记物表达谱A.诊断基因该患者的I型IFN或IFN a诱导型F1D标记物表达谱中所包括的一组基因是(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L、RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。在一个具体实施方案中，该患者的I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱中所包括的一组基因包括IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2。在另一具体实施方案中，该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱中所包括的一组基因由IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2组成。在另一具体实施方案中，该患者的I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱中所包括的一组基因包括IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。在另一具体实施方案中，该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱中所包括的一组基因由IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 组成。表达谱中的IFNa诱导型PD标记物可包括(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。表达谱中的IFNa诱导型PD标记物可由以下组成(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。B.血清蛋白表达谱中的IFN a诱导型TO标记物可包括任一种或多种以下各者的血清蛋白水平改变脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、^ -2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、趋化因子、FABP、凝血因子 VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-lra、IL_3、MCP_1、MMP-3、肌红蛋白、SG0T、组织因子、HMP-1、TNF RII,TNF-a、VCAM_l、vWF、BDNK、补体 3、CD40配体、EGF, ENA-78、EN-RAGE, IGF-I、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或促血小板生成素。表达谱中的IFN a诱导型TO标记物可包括任一种或多种以下各者的血清蛋白水平改变脂连蛋白、甲胎蛋白、载脂蛋白CIII、^ -2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、趋化因子、FABP、凝血因子 VII、铁蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-lra, IL_3、MCP_1、MMP-3、肌红蛋白、SGOT、组织因子、TMP-UTNF RH、TNF-a , VCAM-I 或 vWF。表达谱中的IFN a诱导型TO标记物可包括任一种或多种以下各者的血清蛋白水平改变BDNK、补体 3、CD40 配体、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-I、MDC、髓过氧化物酶、RANTES或促血小板生成素。IFNa诱导型标记物表达谱可包括接触高于基线水平的IFNa细胞中基因的表达或活性上调。基因的表达或活性上调包括来自基因的mRNA表达增加、由基因编码的蛋白质表达增加或由基因编码的蛋白质的活性增加。基因表达或活性的上调可能是对IFNa的直接或间接应答。C.干扰素亚型包括该I型IFN或IFN a诱导型F1D标记物表达谱的患者可进一步具有任何数量的IFNa或I型IFN亚型的表达上调。该IFNa或I型IFN亚型可包括任何多于I种、多于2种、多于3种、多于4种、多于5种、多于6种、多于7种、多于8种、多于9种、多于10 种的IFNa或I型IFN亚型。这些亚型可包括IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFN a 8、IFN a 10、IFN a 14、IFN a 17、IFN a 21、IFN @ 或 IFNw。患者可具有 IFN 亚型 IFNa I、IFNa 2、IFNa 8 和 IFNa 14 的表达上调。或者，在本发明所涵盖方法中治疗的患者可能只是被鉴定为包含具有任意数量的IFNa或I型IFN亚型表达上调的基因表达谱的患者。该IFNa或I型IFN亚型可包括任意多于I种、多于2种、多于3种、多于4种、多于5种、多于6种、多于7种、多于8种、多于9种、多于10种的IFNa或I型IFN亚型。这些亚型可包括IFNa l、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFNP 或 IFNw。这些亚型可包括 IFNa I、IFNa 2、IFNa 8 和 IFNa 14。D. IFN- a 受体包括该I型IFN或IFNa诱导型F1D标记物表达谱的患者可进一步包括IFN a受体(或 IFNARl 或 IFNAR2 或两者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受体(IFNGR1、IFNGR2 或 IFNGRl和IFNGR2两者)的表达上调。该患者可能只是被鉴定为包括IFNa受体(或IFNARl或IFNAR2 或两者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受体(IFNGR1、IFNGR2 或 IFNGRl 和 IFNGR2 两者)的表达上调的患者。II.上调该患者表达谱中的I型IFN或IFN a诱导型F1D标记物的上调或下调可能是相对于来自对照(其可能是来自该患者非疾病组织的样品(例如，牛皮癣患者的非皮损皮肤)或来自没有感染该疾病或病症的健康人)样品的任何程度，或可能是相对于来自该患者的基因，该基因的表达不由该疾病改变(所谓的“看家”基因)。上调或下调程度可能是该对照或对照样品的至少10%、至少15%、至少20%、至少25 %、至少30 %、至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少75 %、至少80 %、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少125%、至少150%或至少200%或至少300%或至少400%或至少500%或更多。I型IFN或IFN a诱导型TO标记物表达谱可计算为一组由该标记物组成的基因表达或活性的平均增加倍数。该I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱也可计算为四个靶基因的平均Ct (循环阈值)与三个对照基因的平均Ct之间的差。
该组基因表达或活性的平均增加倍数可介于至少约2与至少约15之间、介于至少约2与至少约10之间或介于至少约2与至少约5之间。该组基因表达或活性的平均增加倍数可为至少约2、至少约2. 5、至少约3、至少约3. 5、至少约4、至少约4. 5、至少约5、至少约5. 5、至少约6、至少约6. 5、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。表达增加的程度允许鉴定用于鉴定特征阳性和特征阴性患者(该患者患有自身免疫性疾病)的变化倍数截断值。在一个实施方案中，该截断值为至少约2。在另一个实施方案中，该截断值为至少约2. 5。在另一个实施方案中，该截断值为至少约3。在另一个实施方案中，该截断值为至少约3. 5。在另一个实施方案中，该截断值为至少约4。在另一个实施方案中，该截断值为至少约4. 5。在另一个实施方案中，该截断值选自至少3. 5、3. 6、3. 7,3. 8,3. 9,4. 0,4. 1,4. 2,4. 3,4. 4和4. 5。在另一个实施方案中，该截断值是介于约2与约8之间。在一个实施方案中，该截断值是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少4者的平均增加表达水平。在另一个实施方案中，该截断值是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少4者的增加的表达水平的中位数。 表达增加的程度也允许鉴定用于鉴定特征阳性和特征阴性患者(该患者患有自身免疫性疾病)的ACt截断值。在一个实施方案中，该截断值为至少约7.6。在另一个实施方案中，该截断值是7. 56。该变化倍数截断值可用于鉴定适当的ACt截断值(例如，I<该变化倍数的Iog2 <3对应于8. 65至6. 56的A Ct范围)。因此，在另一个实施方案中，该ACt截断值是介于约6. 56至8. 56之间。此外，该患者可能过度表达或具有过度表达I型IFN亚型的组织，该过度表达该对照的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少100%、至少125%、至少150%或至少200 %或至少300 %或至少400 %或至少500 %。该I型IFN亚型可以是IFN a I、IFN a 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFN^ 或IFNw中的任一种。该I型IFN亚型可包括所有IFNa I、IFNa 2、IFNa 8和IFNa 14。在IFNa诱导型标记物表达谱中，通过探针或通过试剂盒中的探针在样品中检测到的任何基因的上调表达或活性可能是相对于对照细胞(例如，健康志愿者的细胞或对照动物的细胞或培养时未接触IFNa的细胞)的基线水平的至少I. 2倍、至少I. 25倍、至少I. 3倍、至少I. 4倍、至少I. 5倍、至少2.0倍、至少2. 25倍、至少2. 5倍、至少2. 75倍、至少3. 0倍、至少3. 5倍、至少4. 0倍、至少4. 5倍、至少5. 0倍、至少6. 0倍、至少7. 0倍、至少8. 0倍、至少9. 0倍、至少10. 0倍、至少15. 0倍、至少20. 0倍、至少25. 0倍或至少50. 0倍。该IFNa诱导型标记物表达谱中的所有基因可能有以相同倍数提高的上调表达或活性。或者，在该ro标记物表达谱中的基因可能有不同程度的上调表达或活性。A.测量上调IFNa诱导型I3D标记物的基因表达或活性的上调或下调可通过本领域中已知的任何方法来测定。例如，可通过测定mRNA水平检测基因表达的上调或下调。可通过Northern印迹、槽印迹、定量逆转录酶聚合酶链式反应或基因芯片杂交技术来鉴定mRNA表达。参见美国专利第5，744，305和5，143，854号关于制备用于基因芯片杂交技术的核酸阵列的实例。参见“表达自动荧光标记的￠-肌动蛋白(pEYFP-ACTIN)及神经激肽I型受体(NKl-R)的HEK-293细胞系的构建和功能特征化”(Establishing and functionalcharacterization of anHEK—293 cell line expressing autofluorescently tagged3-actin (pEYFP-ACTIN)and the neurokinin type I receptor (NKl-R))，Hrovat，A、Zavec，AB、Pogacnik，A、Frangez, R，Vrecl，M 2010 Cellular&Molecular BiologyLetters 1,55-69 增殖基因和抗凋亡基因在分散和结肠炎相关小鼠结肠癌模型中的表达谱，，(Expression profiles of proliferative and antiapoptotic genes in sporadicand colitis-related mouse colon cancer models),Svec,J、Ergang,P、Mandys,V、Kment,M, Pacha, J 2010 International Journal of Experimental Pathology 1,44-53;和“蛋白质激酶抑药剂大黄素及二氯呋喃核糖基苯并咪唑以时间表依赖性方式调节细胞累积和顺钼细胞毒性，，(Protein kinase inhibitors emodin and dichloro-ribofuranosylbenzimidazole modulate the cellular accumulation and cytotoxicity of cisplatin in aschedule-dependent manner)Kurokawa, T>He,GA>Siddik,ZH 2010 Cancer Chemotherapyand Pharmacology 3，427-436，关于如何利用TAQMA 方法以测量基因表达的实例。选择性结合聚合酶链式反应(PCR)中的目标的引物可通过对PCR反应中进行杂交并产生足够信号以检测背景中目标的引物进行经验性确定来加以选择，或可以使用该 引物目标双链体的熔融温度进行预测，如Maniatis等，Molecular Cloning,第二版,第
11.46章，1989中所述。类似地，在TAQMAN 或相关方法中用于检测PCR产物的探针可以经验加以选择或预测。该类引物和探针(统称为“寡核苷酸”)长度可为10至30个核苷酸或更多。可通过检测蛋白质水平，测定IFNa诱导型标记物的基因表达或活性的上调或下调。用于检测蛋白质表达水平的方法包括基于免疫的试验(如酶联免疫吸附试验)、西方印迹法、蛋白质阵列和银染色法。IFNa诱导型F1D标记物表达谱可包括蛋白质活性谱。可通过检测蛋白质活性,包括但不限于可检测磷酸化活性、去磷酸化活性或裂解活性，测定IFN a诱导型标记物的基因表达或活性的上调或下调。此外，可通过检测这些基因表达水平或活性的任何组合，测定IFNa诱导型标记物的基因表达或活性的上调或下调。III. I型IFN或IFNa诱导型的疾病、病症或病状I型IFN或IFNa诱导型的疾病、病症或病状是任何表现出I型IFN或IFNaPD标记物表达谱或基因特征的任何疾病、病症或病状。ro标记物表达谱和基因特征将被理解为是等效的。这些疾病、病症或病状包括那些有自身免疫性组分的疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠道疾病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和腹腔的疾病)、多发性硬化症、牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、特发性炎症性肌炎、干燥综合征、血管炎、包涵体肌炎(IBM)、皮肌炎、多发性肌炎、狼疮性肾炎和结节病。其它疾病、病症或病状包括移植物抗宿主病和移植排斥反应。A.患者症状患者也可能表现出如(例如)国际申请No. PCT/US2007/024941中所述的多种症状中的任一种，或可能具有如其中所述的临床SLEDAI评分或BILAG评分。这些症状可包括疲劳、器官损伤、面颊疹和脱发。可使用已知的临床评分系统Hf^nSLEDAI)对患者进行评分，SLEDAI是在最后10天内测量和评估的SLE疾病活动指数(Bombardier C、GladmanD D、Urowitz M B、Caron D、Chang C H 和 Committee on Prognosis Studies in SLE Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients. Arthritis Rheum 35:630-640,1992)。在SLEDAI评分系统下的疾病活动范围可以从0到105。已经定义以下几类SLEDAI活动没有活动(SLEDAI = 0);轻度活动(SLEDAI = 1-5);中度活动(SLEDAI = 6-10);高活动(SLEDAI = 11-19);非常高活动(SLEDAI = 20 或更高)。(Griffiths 等，Assessmentof Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus DiseaseActivity Indices)。另一种疾病评分指数是BILAG指数,它是基于8个器官系统的具体临床表现的SLE活动指数，即一般、粘膜皮肤、神经、肌肉骨骼、心血管、呼吸系统、肾和血液结果。评分基于字母系统，但也可以将加权数值分数分配给每一个字母，使得可在0-72范围内计算 BILAG 得分。(Griffiths 等，Assessment of Patients with Systemic LupusErythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。其它评分指数包括PGA评分、综合应答指数(CRI)和ANAM4 测试。本文所述例如治疗自身免疫性疾病的方法可用于以本领域中已知的任何分类方法鉴定为具有任何疾病活动水平(例如，轻度、中度、高或非常高)的任何受试者。本文所述例如治疗自身免疫性疾病的方法可导致患者的症状减轻或可导致该患者的I型IFN或IFNa诱导型的疾病、病症或病状的疾病评分提高。IV.治疗剂 可将治疗剂施用给患者,或患者可被鉴定为药剂或治疗剂施用的候选者。治疗剂可以调节I型干扰素或IFNa活性。合适的治疗剂包括结合和调节I型IFN或IFNa活性的分子。合适的治疗剂包括结合和调节I型干扰素或IFNa受体活性的分子。该治疗剂可能是小分子或生物药剂。如果该治疗剂是小分子，则它可被合成或从天然来源鉴定和分离。如果该治疗剂是生物药剂，则它可能是特异性针对I型IFN或IFNa的任何亚型的抗体。例如，该抗体可能是特异性针对IFNa l、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFNP 或 IFNw 中任一种的抗体。或者，该抗体可能是特异性针对任何2种、任何3种、任何4种、任何5种、任何6种、任何7种、任何8种、任何9种、任何10种、任何11种、任何12种I型IFN或IFN a亚型的抗体。如果该抗体是特异性针对多于I种I型IFN亚型，那么该抗体可能是特异性针对IFN a I、IFN a 2、IFN a 4、IFNa 5、IFNa 8、IFNa 10 和 IFNa 21 ;或它可能是特异性针对 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 8 和 IFNa 10 ;或它可能是特异性针对 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 8 和 IFNa 21 ;或它可能是特异性针对 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 10 和IFNa 21。抗体特异性针对I型IFN或IFNa的抗体包括MEDI-545或除MEDI-545以外的任何生物抗体、美国专利申请11/009，410 (2004年12月10日提交)和11/157，494 (2005年6月20日提交)中所述的抗体、9F3和美国专利No. 7，087，726中所述的其它抗体(实例I和实例2、表3和表4所公开的抗体和/或在题为"D印osit of Material "的表中第25-54行，56 列所公开的抗体)、NK-2 和 Y0K5/19 (W0 84/03105)、L0-22 (美国专利 4，902，618)、144BS (美国专利 4，885，166)和 EBI-U EBI 的-2 和 EBI-3 (EP 119476)。调节 IFNa 活性的治疗剂可能中和IFNa活性。本领域的技术人员熟知所述生物药剂的制备和调配及其施用方法。MEDI-545是全人源147，000道尔顿IgGlk单克隆抗体(Mab)，其结合大多数干扰素-a (IFN- a )亚型。MEDI-545是由100%人类蛋白质序列制成，从而使它成为全人源单克隆抗体。全人源单克隆抗体可具有超过其它形式的单克隆抗体(如嵌合和人源化抗体)的优势，因为其可能有更有利的安全性且可从人体不太快地消除，从而可能降低用药频率。MEDI-545源自IgG4ic抗体(13H5)，它是基于功能分析而被选定，因为它具有用于潜在治疗剂的最令人满意属性。13H5随后转换为IgGl抗体同型，在CHO细胞中产生，并选择作进一步表征和临床前开发，其中开始被指定为MDX-1103，现在被称为MEDI-545。此外，参见美国专利申请公开案 No. 2007/0014724 ；PCT 申请 PCT/US2008/058133 (2008 年 3 月 25 日提交)，题为“具有降低脱酸氨基性的抗体(Antibodies with Decreased Deamidation Profiles)”和PCT申请PCT/US2008/058132(2008年3月25日提交)，其中每个申请据此以引用的方式全文并入本文以用于所有目的。该治疗剂可能是抗干扰素受体的抗体，其包括美国专利No. 7，619，070和7,662, 381和国际申请No. PCT/US2009/033358中所公开的治疗剂。A.抗体抗体可以是合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组产生的抗体、胞内抗体、多特 异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、BiTE分子、单链抗体、Fab片段、F(ab’ )片段、二硫键连接的Fv (sdFv)或上述任一种的表位结合片段。该抗体可能是任何免疫球蛋白分子或免疫球蛋白分子的免疫活性部分。此外，该抗体可能具有任何同型。例如，它可能是同型IgGl、IgG2、IgG3或IgG4中的任一种。该抗体可能是包括可变区和恒定区的全长抗体，或其抗原结合片段，如单链抗体或Fab或Fab' 2片段。该抗体也可结合或连接治疗剂,如细胞毒素或放射性同位素。在治疗方法中，可将除结合和调节IFNa活性的药剂、结合和调节I型干扰素或IFNa受体活性的药剂以外的第二药剂施用给该患者。第二药剂包括但不限于非甾体类消炎药，如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、双氯芬酸(diclofenac)、卩比罗昔康(piroxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)、萘丁美酮(nabumetone)、依托度酸(etodolac)和奥沙普秦(oxaprozin)、消炎痛(indomethacin);抗_疾药物,如轻氯喹(hydroxychloroquine);皮质类固醇激素,如强的松(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)和地塞米松(dexamethasone);甲氨蝶呤；免疫抑药剂，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；和生物药剂，例如革巴向T细胞的生物药剂(如Alefacept、Efalizumab)或革巴向TNF a的生物药剂(如Enbrel、Remicade 和 Humira)。B.鉴定候选治疗剂用于治疗IFNa介导疾病的候选治疗剂可由本发明所涵盖的方法鉴定。候选治疗剂可为任何类型的分子，包括小分子或生物药剂。本发明所涵盖方法鉴定的候选治疗剂可立即被鉴定为适于用作疾病、病症或病状的治疗剂。或者，本发明所涵盖的方法鉴定的候选治疗剂可能需要进一步的测试和/或改良，然后选择用于治疗患者。或者，本发明所涵盖方法鉴定的候选治疗剂在进一步测试之后可取消作为治疗患者的分子的选择。在鉴定候选治疗剂的方法中，使包括IFN a诱导型TO标记物表达谱的细胞与药剂接触。这些细胞可能是任何类型的细胞，如包括IFNa诱导型F1D标记物表达谱的市售永生化细胞系，已经IFNa处理以诱导IFNa诱导型TO标记物表达谱的市售永生化细胞系、从具有IFNa诱导型F1D标记物表达谱的患者中分离的细胞或从健康患者中分离且经IFNa处理以诱导IFNa诱导型标记物表达谱的细胞。
使细胞与药剂接触后，检测细胞的IFN a诱导型TO标记物表达谱是否存在变化。存在变化可能是IFN a诱导型TO标记物表达谱中的任何变化，包括IFN a诱导型TO标记物表达谱中至少I种基因的上调表达或活性至少减少10%、至少I种上调基因至少减少20%、至少I种上调基因至少减少30%、至少I种上调基因至少减少40%、至少I种上调基因至少减少50%、至少I种上调基因至少减少60%、至少I种上调基因至少减少70%、至少I种上调基因至少减少75%、至少I种上调基因至少减少80%、至少I种上调基因至少减少85%、至少I种上调基因至少减少90%、至少I种上调基因至少减少95%、至少I种上调基因至少减少96%、至少I种上调基因至少减少97%、至少I种上调基因至少减少98%、至少I种上调基因至少减少99%、至少I种上调基因减少100%。V.患者中I型IFN或IFNa诱导型谱的中和利用该药剂的治疗可导致中和该I型IFN或IFNa诱导型谱。利用该药剂的治疗可导致该I型IFN或IFNa -介导的疾病或病症的一种或多种症状减轻。利用该药剂的治疗可导致更少与该I型IFN或IFNa -介导的疾病或病症相关的疾病加剧减少。利用该药 剂的治疗可导致患有I型IFN或IFNa-介导的疾病或病症的患者预后改善。利用该药剂的治疗可导致该患者的更高生活品质。利用该药剂的治疗可能会减小共同施用第二药剂的需要，或可能减少施用给该患者的第二药剂剂量。利用该药剂的治疗可能会减少与该I型IFN或IFNa -介导的疾病或病症相关的患者入院治疗次数。结合和调节I型IFN或IFN a活性的药剂可中和I型IFN或IFN a诱导型谱。该I型IFN或IFNa诱导型谱的中和可能是在至少I种、至少2种、至少3种、至少4种基因中的减少。该I型IFN或IFNa诱导型谱的中和是该I型IFN或IFNa诱导型谱中上调的任何至少I种、至少2种、至少3种、至少4种基因的至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少75 %、至少80 %或至少90 %的减少。或者，该I型IFN或IFN a诱导型谱的中和是指上调的I型IFN或IFNa诱导型基因的表达减少，该减少是在对照样品中那些I型IFN或IFNa诱导型基因的表达水平的最多50%、最多45%、最多40%、最多35%、最多30%、最多25%、最多20%、最多15%、最多10%、最多5%、最多4%、最多3%、最多2%或最多1%以内。如果结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂是生物药剂(如抗体)，那么该药剂可在0. 3至30mg/kg、0. 3至10mg/kg、0. 3至3mg/kg、0. 3 至 lmg/kg、I 至 30mg/kg、3 至 30mg/kg、5 至 30mg/kg、10 至 30mg/kg、l 至 10mg/kg、3 至10mg/kg或I至5mg/kg的剂量时中和该I型IFN或IFN a谱。结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂可进一步或替代性地中和一种或多种I型IFN或IFNa亚型的表达。该I型IFN或IFNa亚型可包括任何多于I种、多于2种、多于3种、多于4种、多于5种、多于6种、多于7种、多于8种、多于9种、多于10种的 IFNa 或 I 型 IFN 亚型。这些亚型可包括 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFNP 或 IFNw。这些亚型可包括所有 IFNa l、IFNa 2、IFNa 8 和 IFNa 14。或者，这些亚型可包括 IFNa I、IFN a 2、IFN a 4、IFNa 5、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 21。该IFNa或I型IFN亚型的中和可以是任何至少I种、至少2种、至少3种、至少5种、至少7种、至少8种、至少10种该亚型的至少2%、至少3%、至少4%至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%，或至少90%的减少。该IFN a或I型IFN亚型的中和可以是IFNa或I型IFN亚型基因表达的减少，该减少是在对照样品中那些IFNa或I型IFN亚型基因的表达水平的最多50%、最多45%、最多40%、最多35%、最多30%、最多25%、最多20%、最多15%、最多10%、最多5%、最多4%、最多3%、最多2%或最多1%以内。如果结合和调节IFNa活性或I型IFN活性的药剂是生物药剂(如抗体)，则该药剂可在0. 3至30mg/kg、0. 3至10mg/kg、0. 3至3mg/kg、0. 3 至 lmg/kg、I 至 30mg/kg、3 至 30mg/kg、5 至 30mg/kg、10 至 30mg/kg、l 至 IOmg/kg、3至10mg/kg或 I至5mg/kg的剂量时中和该IFN a或I型IFN亚型。结合和调节I型IFN或IFN a活性的药剂可能进一步或替代性地中和IFN a受体(或 IFNARl 或 IFNAR2 或两者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受体(IFNGR1、IFNGR2 或 IFNGRl和IFNGR2两者)的表达。IFN a受体(或IFNARl或IFNAR2或两者)或TNF a或IFN Y或IFNy受体(IFNGR1、IFNGR2或IFNGRl和IFNGR2两者)表达的中和可以是任意至少I种、至少2种、至少3种、至少5种或至少6种该基因的至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%或至少90%的减少。IFNa受体(或 IFNARl 或 IFNAR2 或两者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受体(IFNGR1、IFNGR2 或IFNGRl和IFNGR2两者)表达的中和可以是在对照样品中该基因表达水平的最多50%、最多45%、最多40%、最多35%、最多30%、最多25%、最多20%、最多15%、最多10%、最多5%、最多4%、最多3%、最多2%或最多1%的表达减少。如果结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂是生物药剂(如抗体)，则该药剂可在0. 3至30mg/kg、0. 3至10mg/kg、0. 3至3mg/kg、0. 3 至 lmg/kg、I 至 30mg/kg、3 至 30mg/kg、5 至 30mg/kg、10 至 30mg/kg、l 至 IOmg/kg、3至10mg/kg或I至5mg/kg的剂量时中和IFNa受体(IFNAR1或IFNAR2)或TNF a或IFNy 或 IFNy 受体(IFNGR1 或 IFNGR2)的表达。C.患者样品在本发明方法中，样品也可从患者获得。样品包括任何生物液体或组织，如全血、唾液、尿液、滑液、骨髓、脑脊液、鼻腔分泌物、痰液、羊水、支气管肺泡灌洗液、外周血液单核细胞、全白血细胞、淋巴结细胞、脾细胞、扁桃体细胞或皮肤。可通过本领域已知的任何方法获得所述样品。VI.监测疾病进展的方法在监测患者疾病进展的方法中，可在施用药剂(例如，结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂或结合但不调节I型IFN或IFNa活性的药剂或可包含或不包含结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂的组合药剂)之前和之后从患者获得样品。在所述(施用该药剂之前和之后)样品中，获得I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱。比较在该样品中获得的I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱。该比较可以是该样品中存在的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的数量或可以是该样品中存在的I型IFN或IFNa诱导型I3D标记物的数量或其任何组合。如果上调的I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的数量或水平(或其任何组合)在施用该治疗剂之后所获得样品中相对于在施用该治疗剂之前所获得样品降低，则可预示指示该治疗剂疗效的变化。该上调的I型IFN或IFNa诱导型标记物的数量可减少至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。任何给定上调I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的水平可降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。具有降低水平的上调I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的数量可以是至少I个、至少2个、至少3个或至少4个。上调I型IFN或IFNa诱导型F1D标记物的减少数量和降低水平的任何组合可以预示疗效。如果下调I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的数量或水平(或其任何组合)在施用该治疗剂之后所获得样品中相对于在施用该治疗剂之前所获得样品降低，则可预示指示该治疗剂疗效的变化。可在第一次施用药剂之前从患者获得样品，S卩，该患者未曾接触过该药剂。或者，可在治疗过程中施用药剂之后从患者获得样品。例如，可在启动监测方案之前施用该药剂。施用药剂之后，可从该患者获得其它样品，并比较这些样品中的I型IFN或IFNa诱导型标记物。这些样品可能是相同或不同类型，例如，所获得的各样品可以是血液样品，或所获得的各样品可以是血清样品。各样品中检测到的I型IFN或IFNa诱导型标记物可能相同、可能基本重叠或可能相似。
可在施用该治疗剂之前和之后的任何时间获得样品。在施用该治疗剂之后所获得的样品可以是在施用该治疗剂至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少12天或至少14天之后获得。在施用该治疗剂之后所获得的样品可以是在施用该治疗剂至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周之后获得。在施用该治疗剂之后所获得的样品可以是在施用该治疗剂至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月之后获得。更多样品可以在施用该治疗剂之后从该患者中获得。可从该患者获得至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少15个、至少20个、至少25个样品，以监测该疾病或病症随时间的进展或消退。可在至少I周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少I年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年的时期内或在该患者寿命期内监测疾病进展。可定期(如以每月一次、每两个一次、每季度一次、每年两次或每年一次的间隔)从该患者获得更多样品。可在施用该药剂之后，定期从该患者获得该样品。例如，可在每次施用该药剂I周后或在每次施用该药剂2周后或在每次施用该药剂3周后或在每次施用该药剂I个月后或在每次施用该药剂2个月后，从该患者获得样品。或者，可在每次施用该药剂后，从该患者获得多个样品。在不施用药剂的情况下，可以类似的方式监测患者的疾病进展。可定期从患有该疾病或病症的患者获得样品。如果在后期获得样品中的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的数量相对于早期获得样品增加，则可鉴定为疾病进展。该I型IFN或IFNa诱导型标记物的数量可增加至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个。如果任何给定上调I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的水平增加至少10 %、至少20 %、至少25 %、至少30 %、至少35 %、至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %或至少95 %，则可鉴定为疾病进展。如果任何给定下调I型IFN或IFNa诱导型I3D标记物的水平降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%，就可鉴定为疾病进展。具有增加水平的上调I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的数量可能是至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。具有降低水平的下调I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的数量可能是至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。上调I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的增加数量和升高水平的任何组合可以预示疾病进展。或者，下调I型IFN或IFNa诱导型ro标记物的减少数量和降低水平的组合、任何组合可预示疾病进展。也可以鉴定患有疾病或病症但未用药剂治疗的患者的疾病消退。在这种情况下，如果在后期获得样品中的I型IFN或IFN a诱导型标记物的数量相对于早期获得样品减少，则可鉴定为消退。该I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的数量可减少至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个。如果任何给定上调I型IFN或IFNa诱导型标记物的水平降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%，就 可鉴定为疾病消退。如果任何给定下调I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的水平升高至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%，就可鉴定为疾病消退。具有降低水平的上调I型IFN或IFN a诱导型TO标记物的数量可能是至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。具有提高水平的下调I型IFN或IFNa诱导型TO标记物的数量可能是至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个。可通过在任何一段时间内且在任何时间间隔下获得的样品监测疾病进展或疾病消退。可通过在至少I周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少I年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年期间或在该患者的寿命期间获得样品监测疾病进展或疾病消退。可通过至少每月I次、每两个月I次、每季度I次、每年2次或每年I次获得样品，监测疾病进展或疾病消退。该样品无需按严格时间间隔获得。VII.试剂盒和探针本发明还包括试剂盒和探针。探针可以是检测IFNa诱导型TO标记物表达谱中可能包含的任何基因的任何表达或活性的任何分子。VIII 检测IFN活性的方法本发明还包括检测IFN活性的方法。这些方法可以使用包含多核苷酸序列的细胞，所述多核苷酸序列包含干扰素刺激应答元件控制下的报道基因。包含多核苷酸序列的细胞可以是任何适合用多核苷酸序列转染或转化且可保持在培养中的任何细胞。这些细胞包括动物细胞、细菌细胞、酵母细胞、昆虫细胞或植物细胞。这些细胞可为贴壁或悬浮生长的细胞。如果细胞是动物细胞，那么它们可能来自已知细胞系，如HeLa、COS、NIH3T3、AGS、293、CH0、Huh-7、HUVEC、MCF-7、C6、BHK-21、BNL CL 2、C2C12、IfepG2 和 ATDC5。无数其它细胞系是已知的并且可由本领域的技术人员获得。或者，这些细胞可为经过或未经经永生化的原代细胞。这些细胞可包括包含在干扰素刺激应答元件控制下的报道基因的多核苷酸序列。该核苷酸序列可稳定整合在细胞DNA中或可稳定或瞬时进入该细胞中的染色体外(extrachomosomal)元件。可将多核苷酸作为裸多核苷酸分子、与脂质或其它分子复合的多核苷酸分子或在病毒粒子中的多核苷酸引 入细胞中。如果该多核苷酸是作为裸多核苷酸分子引入，那么该多核苷酸可能已经是线性或环状分子。环状多核苷酸分子的非限制性实例包括质粒和人工染色体。例如，这些载体可以用酶裂解，以生成线性多核苷酸分子。此外，如果该多核苷酸是作为裸多核苷酸引入，那么它可以通过本领域中所熟知的多种技术中任一种被引入到细胞中。这些技术包括但不限于电穿孔、显微注射和基因枪粒子递送。另外，参见例如，Loeffler 和 Behr, 1993,Meth. Enzymol. 217 :599-618 ；Cohen等，1993,Meth. Enzymol. 217 :618-644 ；Clin. Pharma. Ther. 29 :69-92(1985) ;Sambrook 等,Molecular Cloning A Laboratory Manual.第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. ,1989 ;和 Ausubel等编，Current Protocols in Molecular Biology, John ffiley&Sons, Inc., N. Y.,N. Y. (1987-2001)。如果该多核苷酸是作为与脂质或脂质体的复合物引入，那么它可以通过本领域的技术人员已知的多种技术中的一种引入。脂质或脂质体包括结合DNA或RNA的脂肪颗粒或脂质的混合物，以提供疏水涂层的递送载体。合适的脂质体可包括任何常规的合成或天然磷脂脂质体物质，包括来自天然来源的磷脂(如蛋)、来自动物或植物来源的磷脂，如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇。也可使用合成磷脂，例如，二肉豆蘧酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱和相应的合成磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油。可与载体结合的脂质或脂质体可以由本领域的技术人员购得。本领域的技术人员已知的市售脂质或脂质体转染试剂的实例包括LIPOFECTAMINE (Invitrogen)、GENE JUICE , (Novagen)、GENEJAMMER (Stratagene)、FUGENE HD (Roche)、MEGAFECTIN (Qbiogene)、SUPERFECT (Qiagen)和 EFFECTENE (Qiagen)。如果该多核苷酸是作为与其它分子的复合物引入，那么可将其压缩或放在在纳米球中。压缩多核苷酸复合物是描述于美国专利5，972，901、6，008，336和6，077，835中。纳米球是描述于美国专利No. 5，718，905和6，207，195。这些复合核酸的压缩多核苷酸复合物和纳米球利用聚合物阳离子。典型的聚合物阳离子包括明胶、聚-L-赖氨酸和壳聚糖。或者，该多核苷酸可能已经与DEAE-葡聚糖复合,或使用诸如磷酸1丐共沉淀或氯化1丐共沉淀的技术转染。如果该多核苷酸是与病毒结合引入，那么该病毒可能是适合用于多核苷酸递送的任何熟知病毒。可作为载体的实例病毒包括腺病毒、腺伴随病毒、慢病毒、逆转录病毒、疱疹病毒(如单纯性疱疹病毒)、牛痘病毒、乳多空病毒、仙台病毒、SV40病毒、呼吸道合胞病毒
坐寸o多核苷酸序列可包括报道基因和干扰素刺激应答元件。报道基因可能是荧光素酶、氯霉素乙酰转移酶、3 -半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白、3 -葡萄糖醛酸酶或分泌型胎盘碱性磷酸酶中的任一种。许多这些报道基因(例如，绿色荧光蛋白和荧光素酶(Iuceriferase))的变化是已知的，并且本领域的技术人员可以很容易地鉴定和/或产生这些变化。除所列的那些以外的报道基因也是本领域的技术人员所已知的并且可容易获得。干扰素刺激应答元件也是本领域的技术人员所已知的。它们可以从商业供应商，如Stratagene>Clonetech 和 Biomyx 获得。它们也曾有报道，例如在 Alcantara 等(Nuc. Acid.Res. 30(2002) :2068-2075 和 Kirchhoff■等(Oncogene 18(1999) :3725-3736)中。该测定中所采用的细胞可与样品一起培养。样品可获自患者、获自患者样品供货商或用于校准或作为对照的对照样品获得。如果该样品是从患者获得，那么它可能是任何生物液体或组织，如全血、唾液、尿液、滑液、骨髓、脑脊液、鼻腔分泌物、痰液、羊水、支气管肺泡灌洗液、外周血液单核细胞、全白血细胞、淋巴结细胞、脾细胞、扁桃体细胞或皮肤。可通过本领域中任何熟知方法检测报道基因的表达。该表达即使为“0”也表示样品中的IFN活性。本领域的技术人员可一步定量该报道基因的任何表达水平，然后与样品中的IFN活性水平相关联。 申请人:提供一组非限制性实施方案，以描述本发明的某些方面。实施方案实施方案I : 一种治疗患有I型IFN或IFN a-介导的疾病或病症的患者的方法，其包括施用结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂；其中该患者具有I型IFN或IFN a诱导型TO标记物表达谱；其中该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱。实施方案2 :—种治疗包括中或强I型IFN或IFNa PD标记物谱的自身免疫性疾病患者的方法，其包括施用结合和调节I型IFN或IFNa活性的药剂；其中该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱。实施方案3 :—种中和患有疾病或病症患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱的方法，其包括施用结合和调节I型IFN或IFN a活性的药剂给该患者；其中该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型TO标记物表达谱。实施方案4 :如实施方案I至3中任一项的方法，其进一步包括检测该患者的I型IFN或IFN a诱导型TO标记物表达谱的中和。实施方案5 :如实施方案I至4中任一项的方法，其中该I型IFN或IFN a诱导型PD标记物表达谱包括F1D标记物基因的转录。实施方案6 :如实施方案I至4中任一项的方法，其中该I型IFN或IFNa诱导型PD标记物表达谱包括从ro标记物基因表达的多肽。实施方案7 :如实施方案I至6中任一项的方法，其中该I型IFN或IFN a诱导型PD标记物表达谱包括一组选自以下的基因的上调表达或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；
(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案8 :如实施方案I至6中任一项的方法，其中该I型IFN或IFN a诱导型PD标记物表达谱由一组选自以下的基因的上调表达或活性组成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；
(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案9“如实施方案7或8的方法，其中一组基因的上调表达或活性是计算为该组基因的表达或活性的平均增加倍数。实施方案10 :如实施方案9的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数介于至少约3与至少约15之间、介于至少约3与至少约10或介于至少约3与至少约5之间。实施方案11 :如实施方案9的方法,其中该组基因的表达或活性平均增加倍数为至少约2、至少约2. 5、至少约3、至少约3. 5、至少约4、至少约4. 5、至少约5、至少约5. 5、至少约6、至少约6. 5、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。实施方案12 :如实施方案I至11中任一项的方法，其中该药剂是生物药剂。实施方案13 :如实施方案12的方法，其中该药剂是抗体。实施方案14 :如实施方案13的方法，其中该抗体是MEDI-545。实施方案15 :如实施方案13的方法，其中该抗体特异性针对一种或多种I型IFN或IFNa亚型，但不是MEDI-545。实施方案16 :如实施方案I至15中任一项的方法，其中施用该药剂减轻该疾病或病症的一种或多种症状。实施方案17 :如实施方案13至16中任一项的方法，其中该抗体是以约0. 03至30mg/kg的剂量施用。实施方案18 :如实施方案17的方法，其中该抗体是以约0. 3至3mg/kg或0. 03至lmg/kg的剂量施用。实施方案19 :如实施方案I至18中任一项的方法，其中该药剂中和该患者的I型IFN或IFNa诱导型标记物表达谱的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。实施方案20 :如实施方案I至19中任一项的方法，其中该疾病或病症是狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、牛皮癣、硬皮病(SSc)、血管炎、结节病、干燥综合征或特发性炎症性肌炎中的一种。实施方案21 :如实施方案20的方法，其中该疾病或病症是狼疮。实施方案22 :如实施方案20的方法，其中该疾病或病症是牛皮癣。实施方案23 :如实施方案I至22中任一项的方法，其中该I型IFN或IFNa诱导型ro标记物表达谱包括至少IFNa亚型1、2、8和14的上调表达或活性。实施方案24 :—种监测或预测患者的自身免疫性疾病进展的方法，其包括从来自患者的第一样品获得第一 IFNa诱导型F1D标记物表达谱。实施方案25 :如实施方案24的方法，其中该第一 IFNa诱导型标记物表达谱是强谱，及该患者预后是疾病进展。实施方案26 :如实施方案25的方法，其中该自身免疫性疾病是SLE及该进展是SLE病情加剧。实施方案27 :如实施方案26的方法，其中该第一 IFNa诱导型标记物表达谱是弱谱，及该患者预后是疾病消退。实施方案28 :如实施方案24的方法，其进一步包括 从来自患者的第二样品获得第二 IFN a诱导型TO标记物表达谱；其中在该第二表达谱中的I型IFN或IFN a诱导型TO标记物数量或水平相对于该第一表达谱增加预测疾病进展；或其中在该第二表达谱中的I型IFN或IFN a诱导型TO标记物数量或水平相对于该第一表达谱减少预测疾病消退。实施方案29 :如实施方案26至28中任一项的方法，其中该I型IFN或IFNa诱导型F1D标记物表达谱包括F1D标记物基因的转录。实施方案30 :如实施方案24至28中任一项的方法，其中该I型IFN或IFNa诱导型ro标记物表达谱包括从ro标记物基因表达的多肽。实施方案31 :如实施方案24至28中任一项的方法，其中该I型IFN或IFN a诱导型ro标记物表达谱包括一组选自以下的基因的表达或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案32:如实施方案24至28中任一项的方法，其中该I型IFN或IFNa诱导型ro标记物表达谱由一组选自以下的基因的表达或活性组成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案33:—种监测患者的疾病进展的方法，该患者接受利用结合和调节IFNa活性的治疗剂的治疗，该方法包括在来自该患者的第一样品获得第一 IFNa诱导型F1D标记物表达谱；施用结合和调节IFNa活性的治疗剂；
在来自该患者的第二样品获得第二 IFN a诱导型TO标记物表达谱；和比较该第一与第二 IFNa诱导型TO标记物表达谱，其中在该第一与该第二 IFNa诱导型TO标记物表达谱中的变化指示该结合和调节IFNa活性的治疗剂的疗效水平。实施方案34:如实施方案33的方法，其中该第一 I型IFN或IFN a诱导型标记物表达谱包括一组选自以下的基因的上调表达或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；
(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案35:如实施方案33的方法，其中该第一 I型IFN或IFN a诱导型标记物表达谱由一组选自以下的基因的上调表达或活性组成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案36 :如实施方案34或35的方法，其中该变化是该基因活性水平的上调表达减少。实施方案37 :如实施方案33至35中任一项的方法，其中该疾病或病症是狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、牛皮癣、硬皮病、血管炎、结节病、干燥综合征或特发性炎症性肌炎中的一种。实施方案38 :如实施方案37的方法，其中该疾病是狼疮。实施方案39 :如实施方案33至38中任一项的方法，其中该治疗剂是小分子或生物药剂。实施方案40 :如实施方案39的方法，其中该生物药剂是抗体。实施方案41 :如实施方案40的方法，其中该抗体是MEDI-545及/或特异性针对一种或多种I型IFN或IFNa亚型的抗体但不是MEDI-545。实施方案42 :如实施方案33至41中任一项的方法，其中该第一 IFN a诱导型标记物表达谱是在施用该治疗剂之前获得。实施方案43 :如实施方案33至41中任一项的方法，其中该第一 IFN a诱导型标记物表达谱是在施用该治疗剂时获得。实施方案44 :如实施方案33至43中任一项的方法，其中该第一和该第二样品是全血或血清。实施方案45 :如实施方案33至44中任一项的方法，其进一步包括在来自该患者的第三样品中获得第三IFNa诱导型标记物表达谱。
实施方案46 :如实施方案45的方法，其进一步包括在该患者的第四样品中获得第四IFNa诱导型标记物表达谱。实施方案47 :如实施方案46的方法，其进一步包括在该患者的第五样品中获得第五IFN a诱导型F1D标记物表达谱。实施方案48 :如实施方案47的方法，其进一步包括在该患者的第六样品中获得第六IFN a诱导型TO标记物表达谱。实施方案49 :如实施方案33至48中任一项的方法，其中该第二样品是在施用该治疗剂至少I周、至少2周、至少3周、至少I个月或至少2个月之后获得。实施方案50 :如实施方案45的方法，其中该第三样品是在获得该第二样品至少2天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I个月或至少2个月之后获得。
实施方案51 :如实施方案46的方法，其中该第四样品是在获得该第二样品至少2天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I个月或至少2个月之后获得。实施方案52 :如实施方案47的方法，其中该第五样品是在获得该第四样品至少2天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I个月或至少2个月之后获得。实施方案53 :如实施方案33至52中任一项的方法，其中该变化是该基因的上调表达或活性减少。实施方案54 :如实施方案53的方法，其中该减少是至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。实施方案55 :—种鉴定患者作为结合和调节IFNa活性的治疗剂候选者的方法，其包括在来自该患者的样品中检测是否存在IFNa诱导型标记物表达谱，其中检测到存在该IFNa诱导的标记物表达谱鉴定该患者作为结合和调节IFNa活性的治疗剂的候选者。实施方案56 :如实施方案55的方法，其中该IFNa诱导型TO标记物表达谱包括一组选自以下的基因的上调表达或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案57 :如实施方案55的方法，其中该IFNa诱导型TO标记物表达谱由一组选自以下的基因的上调表达或活性组成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和
(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案58 :如实施方案56或57的方法，其中一组基因的上调表达或活性是计算为该组基因的表达或活性平均增加倍数。实施方案59 :如实施方案58的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数为至少约2、至少约3和至少约4。实施方案60 :如实施方案59的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数为至少约2、至少约2. 5、至少约3、至少约3. 5、至少约4、至少约4. 5、至少约5、至少约5. 5、至少约6、至少约6. 5、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。实施方案61 :如实施方案55至60中任一项的方法，其中该患者已被诊断为患有选自狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、牛皮癣、硬皮病、血管炎、结节病、干燥综合征或特发性炎症性肌炎的疾病。
实施方案62 :如实施方案61的方法，其中该疾病是狼疮。实施方案63 :如实施方案55至62中任一项的方法，其中该治疗剂是小分子或生物药剂。实施方案64 :如实施方案63的方法，其中该生物药剂是抗体。实施方案65 :如实施方案64的方法，其中该抗体是MEDI-545。实施方案66 :如实施方案64的方法,其中该抗体是特异性针对一种或多种I型IFN或IFN a亚型，但不是MEDI-545。实施方案67 :如实施方案55至66中任一项的方法，其中该上调表达或活性包括一个或多个该基因的mRNA水平升高。实施方案68 :如实施方案55至66中任一项的方法，其中该上调表达或活性包括一个或多个该基因的蛋白质水平升高。实施方案69 :如实施方案55至66中任一项的方法，其中该上调表达或活性包括从一个或多个该基因表达的蛋白质的酶活性增加。实施方案70 :如实施方案55至69中任一项的方法，其中该样品是全血。实施方案71 :—种将患者诊断为患有与增加IFNa水平相关的疾病的方法，其包括在来自该患者的样品中检测是否存在IFNa诱导型标记物表达谱，其中检测到存在该IFNa诱导的标记物表达谱可鉴定该患者患有与增加IFNa水平相关的疾病。实施方案72 :如实施方案71的方法，其中该IFNa诱导型TO标记物表达谱包括一组选自以下的基因的上调表达或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案73 :如实施方案71的方法，其中该IFNa诱导型TO标记物表达谱由一组选自以下的基因的上调表达或活性组成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案74 :如实施方案72或73的方法，其中一组基因的上调表达或活性是计算为该组基因的表达或活性平均增加倍数。 实施方案75 :如实施方案74的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数是介于至少约2、至少约3和至少约4之间。实施方案76 :如实施方案74的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数为至少约2、至少约2. 5、至少约3、至少约3. 5、至少约4、至少约4. 5、至少约5、至少约5. 5、至少约6、至少约6. 5、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。实施方案77 :如实施方案72至76中任一项的方法，其中该疾病或病症是狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、牛皮癣、硬皮病、血管炎、结节病、干燥综合征或特发性炎症性肌炎中的一种。实施方案78 :如实施方案77的方法，其中该疾病是狼疮。实施方案79 :如实施方案72至78中任一项的方法，其中该上调表达或活性包括一个或多个该基因的mRNA水平升高。实施方案80 :如实施方案72至78中任一项的方法，其中该上调表达或活性包括一个或多个该基因的蛋白质水平升高。实施方案81 :如实施方案72至78中任一项的方法，其中该上调表达或活性包括从一个或多个该基因表达的蛋白质的酶活性提高。实施方案82。一种鉴定用于治疗IFNa-介导的疾病的候选治疗剂的方法，其包括使包括IFN a诱导型TO标记物表达谱的细胞与药剂接触；和检测是否存在该细胞IFN a诱导的PD标记物表达谱中的变化，其中存在变化表明该药剂是候选治疗剂，该变化包括该IFN a诱导型TO标记物表达谱的该基因的上调减少。实施方案83 :如实施方案82的方法，其中该IFNa诱导型TO标记物表达谱包括一组选自以下的基因的上调表达或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案84 :如实施方案82的方法，其中该IFNa诱导型TO标记物表达谱由一组选自以下的基因的上调表达或活性组成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI 44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案85 :如实施方案83或84的方法，其中一组基因的上调表达或活性是计算为该组基因的表达或活性平均增加倍数。实施方案86 :如实施方案85的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数是介于至少约3与至少约15之间、介于至少约3与至少约10之间或介于至少约3与至少约5之间。实施方案87 :如实施方案85的方法，其中该组基因的表达或活性平均增加倍数为至少约2、至少约2. 5、至少约3、至少约3. 5、至少约4、至少约4. 5、至少约5、至少约5. 5、至少约6、至少约6. 5、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。实施方案88 :如实施方案83至87中任一项的方法，其中该细胞是从患有与增加IFNa水平相关疾病的患者获得。实施方案89 :如实施方案83至87中任一项的方法，其中该细胞是经IFNa处理的细胞，以诱导该IFNa诱导型TO标记物表达谱。实施方案90 :如实施方案83至89中任一项的方法，其中该IFNa诱导型标记物表达谱的该基因上调包括一个或多个该基因的mRNA水平升高。实施方案91 :如实施方案83至89中任一项的方法，其中该IFNa诱导型标记物表达谱的该基因上调包括一个或多个该基因的蛋白质水平升高。实施方案92 :如实施方案83至89中任一项的方法，其中该IFNa诱导型标记物表达谱的该基因上调包括从一个或多个该基因表达的蛋白质的酶活性提高。实施方案93 :—组引物，其包括特异性扩增和检测下列任一组基因的多核苷酸(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案94 :如实施方案93的一组引物，其进一步包括用于扩增和检测18S、ACTB和GAPDH的引物。实施方案95 : —组引物，其由特异性检测下列任一组基因的表达的多核苷酸组成(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或
(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。实施方案96 :实施方案93及94，其中该组引物的序列为SEQ ID NO 1-24 0实施方案96 :实施方案I至95中任一项，其中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的序列为 SEQ ID NO :25-32。 实施方案97 :—种试剂盒，其包括如实施方案93至96的引物。实施方案98 :实施方案I至96中任一项，其中该增加表达是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA水平增加表达的平均值或中位值。实施方案99 :一种鉴定适于利用调节I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的方法，其包括检测该受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，其中至少约4倍的mRNA的增加表明受试者适于利用该药剂治疗。实施方案100 :如实施方案99的方法，其中该mRNA是相对于来自健康患者的合并样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2至少四者的mRNA增加。实施方案101 :如实施方案99或100中任一项的方法，其中该增加mRNA是相对于该样品中存在的一个或多个对照基因的mRNA而言。实施方案102 :如实施方案99至101中任一项的方法，其中该一个或多个对照基因选自 ACTB、GAPDH 和 18S rRNA。实施方案103 :如实施方案99至102中任一项的方法，其中检测到IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 的 mRNA 增加。实施方案104 :如实施方案99至103中任一项的方法，其中该药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。实施方案105 :如实施方案99至104中任一项的方法，其中该抗干扰素抗体是西法木单抗。实施方案106 :如实施方案99至105中任一项的方法，其中该抗干扰素抗体不是西法木单抗。实施方案107 :如实施方案99至106中任一项的方法，其中检测至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 的 mRNA 包括I)从获自该受试者的样品中分离RNA ；2)由该 RNA 合成 cDNA ；3)使该cDNA和与核酸序列SEQ ID NO :25_32杂交的寡核苷酸杂交；和4)扩增该cDNA，并检测扩增产物。实施方案108 :如实施方案99至107中任一项的方法，其中该寡核苷酸选自序列为SEQ ID NO 13-24的寡核苷酸。实施方案109 :—种鉴定适于利用调节I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的
方法，其包括检测该受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加
mRNA,其中根据以下算法计算该增加mRNA
(CtIF!44 — Ct) + (CtIF144L — CtREF) + {CtIFI11 — CtREF) + (Ctrsad2 ~ CtREF)L0333」 ACt1FN ----;其中ACtREF = CtACTB +Ct g^pdh +Ctn-S-并且其中约7. 6的A CtIFN表明受试者适于利用该药剂进行治疗。实施方案110 :如实施方案99至109中任一项的方法，其中该药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。实施方案111 :如实施方案99至110中任一项的方法，其中该抗干扰素抗体是西法木单抗。实施方案112 :如实施方案99至111中任一项的方法，其中该抗干扰素抗体不是西法木单抗。实施方案113 :如实施方案99至112中任一项的方法，其中检测至少IFI27、 IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 的 mRNA 包括I)从获自该受试者的样品中分离RNA ；2)由该 RNA 合成 cDNA ；3)使该cDNA和与杂交的核酸序列SEQ ID NO :25_35寡核苷酸杂交；和4)扩增该cDNA，并检测扩增产物。实施方案114 :如实施方案99至113中任一项的方法，其中该寡核苷酸选自序列为SEQ ID NO 1-24的寡核苷酸。实施方案115 :—种利用调节I型干扰素活性的治疗剂治疗受试者的方法，其包括a)通过检测该受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，来鉴定适于治疗的受试者，其中至少约4倍的mRNA的增加表明受试者适于治疗；和b)施用该治疗剂。实施方案116 :如实施方案99至115中任一项的方法，其中增加mRNA是相对于来自健康患者的合并样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的mRNA。实施方案117 :如实施方案99至116中任一项的方法，其中该增加的mRNA是相对于该样品中存在的一个或多个对照基因的mRNA而言。实施方案118 :如实施方案99至117中任一项的方法，其中该一个或多个对照基因选自 ACTB、GAPDH 和 18S rRNA。实施方案119 :如实施方案99至118中任一项的方法，其中检测到IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 的增加 mRNA。实施方案120 :如实施方案99至119中任一项的方法，其中该药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。实施方案121 :如实施方案99至120中任一项的方法，其中该抗干扰素抗体是西法木单抗。实施方案122 :如实施方案99至121中任一项的方法，其中该抗干扰素抗体不是西法木单抗。实施方案123 :如实施方案99至122中任一项的方法，其中检测至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 的 mRNA 包括I)从获自该受试者的样品中分离RNA ；2)由该 RNA 合成 cDNA ；3)使该cDNA和与核酸序列SEQ ID NO :25_32杂交的寡核苷酸杂交；和4)扩增该cDNA，并检测扩增产物。实施方案124 :如实施方案99至123中任一项的方法，其中该寡核苷酸选自序列为SEQ ID NO 13-24的寡核苷酸。实施方案125 :—种鉴定适于利用调节I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的方法，其包括a)检测该受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加mRNA,其中根据以下算法计算该增加mRNA
权利要求
1.一种鉴定适于利用调节I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的方法，其包括检测所述受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，其中至少约4倍的mRNA的增加表明受试者适于利用所述治疗剂进行治疗。
2.根据权利要求I所述的方法,其中所述mRNA相对于来自健康患者的合并样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 中至少四者的 mRNA 增加。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述增加的mRNA是相对于所述样品中存在的一个或多个对照基因的mRNA而言。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述一个或多个对照基因选自ACTB、GAPDH和18SrRNA。
5.根据权利要求I所述的方法，其中检测到IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的增加的mRNA o
6.
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗干扰素抗体是西法木单抗。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗干扰素抗体不是西法木单抗。
10.根据权利要求I所述的方法，其中检测至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 1)从获自所述受试者的样品中分离RNA; 2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和与核酸序列SEQID NO :25-32杂交的寡核苷酸杂交；和 4)扩增所述cDNA，并检测扩增产物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述寡核苷酸选自序列为SEQID NO :13-24的寡核苷酸。
12.一种鉴定适于利用调节I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的方法，其包括检测所述受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，其中根据以下算法计算所述增加的mRNA
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗干扰素抗体是西法木单抗。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗干扰素抗体不是西法木单抗。
16.根据权利要求12所述的方法，其中检测至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 I)从获自所述受试者的样品中分离RNA ；2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和与核酸序列SEQID NO :25-35杂交的寡核苷酸杂交；和 4)扩增所述cDNA，并检测扩增产物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述寡核苷酸选自序列为SEQID NO :1-24的寡核苷酸。
18.一种利用调节I型干扰素活性的治疗剂来治疗受试者的方法，其包括 a)通过检测所述受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，鉴定适于治疗的受试者，其中至少约4倍的mRNA的增加表明受试者适于治疗；和 b)施用所述治疗剂。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述增加的mRNA是相对于来自健康患者的合并样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的mRNA而言。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述增加的mRNA是相对于所述样品中存在的一个或多个对照基因的mRNA而言。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一个或多个对照基因选自ACTB、GAPDH和18S rRNA。
22.根据权利要求18所述的方法，其中检测到IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的增加的 mRNA。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗干扰素抗体是西法木单抗。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗干扰素抗体不是西法木单抗。
26.根据权利要求18所述的方法，其中检测至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 1)从获自所述受试者的样品中分离RNA； 2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和与核酸序列SEQID NO :25-32杂交的寡核苷酸杂交；和 4)扩增所述cDNA，并检测扩增产物。
27.根据权利要求20所述的方法，其中所述寡核苷酸选自序列为SEQID NO :13-24的寡核苷酸。
28.一种鉴定适于利用调节I型干扰素活性的治疗剂来治疗的受试者的方法，其包括 a)检测所述受试者样品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA,其中根据以下算法计算所述增加的mRNA
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述药剂选自抗干扰素a抗体和抗干扰素a受体抗体。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗干扰素抗体是西法木单抗。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗干扰素抗体不是西法木单抗。
32.根据权利要求28所述的方法，其中检测至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 1)从获自所述受试者的样品中分离RNA； 2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和与核酸序列SEQID NO :25-35杂交的寡核苷酸杂交；和 4)扩增所述cDNA，并检测扩增产物。
33.根据权利要求16所述的方法，其中所述寡核苷酸选自序列为SEQID NO :1-24的寡核苷酸。
全文摘要
本发明包括I型IFN和IFNα诱导的PD标记物表达谱、用于鉴定此类IFNα诱导的PD标记物表达谱的试剂盒和方法。所述I型IFN和IFNα诱导的PD标记物表达谱也可用于(例如)治疗患有I型IFN和IFNα-介导的疾病的患者的方法、监测接受利用调节1型干扰素活性的治疗剂治疗的患者的疾病进展的方法、将患者鉴定为接受结合和中和IFNα活性的治疗剂的候选者、以及对患有IFNα-诱导疾病的患进行诊断或提供预后。
文档编号C12Q1/68GK102753704SQ201080044756
公开日2012年10月24日 申请日期2010年9月2日 优先权日2009年9月3日
发明者B·加莱, B·希格斯, B·怀特, C·莫尔豪斯, Y·姚, 朱蔚 申请人:米迪缪尼有限公司