呼吸系统的合胞体病毒复制抑制剂的制作方法

专利名称：呼吸系统的合胞体病毒复制抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明是有关具抗病毒活性的苯并咪唑及咪唑并吡啶，具体讲，其对呼吸系统合胞体病毒的复制具有抑制活性。本发明还涉及其制法及含其的组合物，及其用为医药的用途。
人类RSV或呼吸系统合胞体病毒为一种大型RNA病毒，属于副粘病毒科的成员，与牛RSV病毒同属肺病毒亚科。人类RSV与全世界所有年龄层人类多种呼吸道疾病有关。其为婴幼儿期的下呼吸道疾病地主要原因。超过半数以上婴儿在第一年生命期中会遭遇到RSV，而且几乎头两年无一幸免。幼儿的感染可能造成肺部伤害而持续数年，以后可能导致慢性肺病(慢性哮鸣、气喘)。年长一些的儿童及成人感染RSV时，经常罹患(严重)普通感冒。老年人的敏感度再度提高，且RSV经常涉及许多老年人罹患的肺炎，而造成高死亡率。
感染到特定亚族病毒时并无法在下一个冬天提供保护免于继续感染。尽管只有二种亚型A与B，但重复感染RSV仍为常见的情形。
目前只批准三种药物用于对抗RSV感染。利巴韦林为一种核苷类似物，以气溶胶形式治疗住院病童的严重RSV感染。气溶胶给药途径的用途受到毒性(畸胎形成的危险性)、成本及效力变化程度大的限制。另二种药物，RespiGam及帕利兹麻(palivizumab)，多株及单株抗体免疫刺激剂则以预防方式使用。
目前尝试发展安全且有效的RSV疫苗的其他方法均失败。失活性疫苗无法保护人类抵抗疾病，事实上有时候在后来感染期间使疾病恶化。生存期短的疫苗经过尝试后的成功率有限。显然仍需要有效无毒且方便给药的抗RSV复制药物。
EP-A-0,005,318，EP-A-0,099,139，EP-A-0,145,037，EP-A-0,144,101，EP-A-0,151,826，EP-A-0,151,824，EP-A-0,232,937，EP-A-0,295,742，EP-A-0,297,661，EP-A-0,307,014，WO 9201697说明苯并咪唑及咪唑并吡啶取代的哌啶与哌嗪衍生物作为抗组胺剂、抗过敏剂或5-羟色胺拮抗剂。
本发明是有关化合物在制造治疗病毒感染用药物方面的用途，其中该化合物为下式化合物
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式二价基团
-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-CH＝N-CH＝CH-(a-3)；
-CH＝CH-N＝CH-(a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N-(a-5)；其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)基团中各氢原子可任选地被下列基团置换卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基，或如下式基团
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q为下式基团
其中Alk为C1-6亚烷基；
Y1为式-NR2或-CH(NR2R4)-二价基；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、
CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4
或-NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；且Alk与(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)基团
中所定义碳环与杂环中各氢原子可任选地被R3置换；但其条件是
当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能置换氮原子α位置上的氢
原子；G为直接键或C1-10亚烷基；R1为选自下列的单杂环哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、
嘧啶基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硙唑基、噻唑
基、咪唑基、吡唑基、异硙唑基、硙二唑基、及异噻唑基；且各
杂环可任选地被1个或可能时被多个(如2、3或4个)选自下
列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6
烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、
芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、
单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基
羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、
-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6
烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或
二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；各n分别为1、2、3或4；R2为氢、甲酰基、C1-6烷羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶
基、被N(R6)2取代的C3-7环烷基、或被N(R6)2取代的C1-10烷基，
其可任选地被第二个、第三个或第四个选自下列的取代基取代
氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5亚烷基、哌啶基、单-或二(C1-6
烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、芳基及芳氧基；R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6烷
氧基；R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c及R5d分别为氢或C1-6烷基；或R5a与R5b、或R5c与R5d共同形成-(CH2)s-二价基，其中s为4或5；R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰
基；芳基为苯基或被1个或多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取
代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷
基、C1-6烷氧基；及Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
本发明亦涉及治疗罹患或容易罹患病毒感染，特别是RSV感染的温血动物的方法。该方法包括给药治疗有效量与可药用载体混合的式(I)化合物或其前药，N-氧化物形式、药学上可接受的酸或碱加成盐、季铵、金属配合物或立体化学异构形式。
本发明另一项具体实施例包括式(I′)化合物
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式基团
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；
-CH＝N-CH＝CH- (a-3)；
-CH＝CH-N＝CH- (a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N- (a-5)；其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)基团中各氢原子可任选地被下列基团置换卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基，或如下式基团
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；Q为下式基团
其中Alk为C1-6亚烷基；
Y1为如式-NR2-或-CH(NR2R4)-二价基；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、
CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4
或-NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；且Alk与(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)基团 中所定义碳环与杂环中各氢原子可任选地被R3置换；但其条件为 当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能置换氮原子的α位置上的 氢原子；G为直接键或C1-10亚烷基；R1为选自下列的单环系杂环吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡
咯基、咪唑基与吡唑基；且各杂环可任选地被1个或可能时被多
个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨
基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧
基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6
烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6
烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、
芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-
、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基
C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-
CH2-O)n-；各n分别为1、2、3或4；R2为氢、甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、被N(R6)2取代的
C3-7环烷基、或被N(R6)2取代的C1-10烷基，其可任选地被第二个、
第三个或第四个选自下列的取代基取代氨基、羟基、C3-7环烷基、
C2-5亚烷基、哌啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨
基、芳基及芳氧基；R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6烷
氧基；R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c及R5d分别为氢或C1-6烷基；或R5a与R5b、或R5c与R5d共同形成式-(CH2)s-二价基，其中s为4或5；R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰
基；芳基为苯基或被1个或多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取
代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷
基、和C1-6烷氧基；
但其条件为当G为亚甲基、且R1为2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-吡嗪基或5-甲基-咪唑-4-基，且-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-或-N＝CH-CH＝CH-时，则Q不为
本发明另一具体实施方案包括下列化合物
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-5-氯-7-甲基-H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐四水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
4-[[3-[[5-(甲氧甲基)-2-呋喃基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺单水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；
4-[[3-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-噻唑基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-苯基-1，2，4-硙二唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐；
5-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-硙唑甲醇四盐酸盐二水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(3-甲基-5-异硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
4-[[1-[2-(二甲氨基)-4-噻唑基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺四盐酸盐单水合物2-丙酸盐(1∶1)；
5-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-甲基-4-硙唑羧酸乙酯；
4-[[1-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-3-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-[[3-[(3-羟基-6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
4-[[1-[[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
4-[[1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；及
N-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶羰基)-4-哌啶胺，
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体。
该类化合物在下文中称为(I″)类化合物。
本文采用的前药一词意指医药上可接受的衍生物，例如酯类与酰胺类，可使所得到衍生物的生物转化反应产物为如式(I)化合物所定义的活性药物。一般说明前药的参考文献Goodman and Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，8th ed.McGraw-Hill，Int-Ed.1992“Biotransformation of Drugs”，p.13～15)已并入作为本文参考文献。
本文采用C1-3烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基，等等；C1-4烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如C1-3烷基所定义的基团及丁基，等等；C2-4烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为具有2至4个碳原子的直链或支链饱和烃基如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、等等；C1-6烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基如C1-4烷基所定义的基团及戊基、己基、2-甲基丁基，等等；C1-9烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为具有1至9个碳原子的直链或支链饱和烃基，如C1-6烷基所定义的基团及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基，等等；C1-10烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，如C1-9烷基所定义的基团及癸基、2-甲基壬基，等等。C3-7环烷基通指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基；C2-5亚烷基的定义为具有2至5个碳原子的二价直链与支链饱和烃基，如，例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丙基、2，3-亚丁基、1，5-亚戊基，等等，C2-5亚烷基按照R2的定义取代在C1-10烷基上时，表示取代在其中一个碳原子上而形成螺环部分；C1-4亚烷基的定义为具有1至4个碳原子的二价直链与支链饱和烃基，如，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基，等等；C1-6亚烷基包括C1-4亚烷基及具有5至6个碳原子的其高碳同系物，如，例如1，5-亚戊基、1，6-亚己基，等等；C1-10亚烷基包括C1-6亚烷基及具有7至10个碳原子的更高碳同系物，如，例如1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、1，9-亚壬基、1，10-亚癸基，等等。
上文中采用的(＝O)一词当连接在碳原子上时，则形成羰基部分，当连接硫原子时，形成亚砜部分，当二个这种名词连接一个硫原子时，则形成磺酰基部分。(＝N-OH)一词当连接碳原子时，则形成羟亚胺部分。
“卤”一词通指氟、氯、溴及碘。上文及下文采用多卤代C1-6烷基作为基团或基团的一部分时，其定义为单卤或多卤取代的C1-6烷基，特别是具有一个或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。若有超过一个卤原子连接多卤代C1-4烷基定义范围内的烷基时，该卤原子可相同或不同。
当任何变量(例如芳基、R2、R2、R4、R5a、R5b，等等)以任何组成分出现一次以上时，各定义分别独立。
应当理解，有些式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物及其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体可包含一个或多个手性中心且出现立体化学异构体形式。
上文采用的“立体化学异构体”一词的定义为式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物及其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物、或生理功能衍生物可具有的所有可能立体异构体。除非另有说明或指示，否则化合物的化学式代表所有可能立体化学异构体的混合物，该混合物含该基本分子结构的所有非对映异构物及对映异构物，及式(I)、(I′)或(I″)类化合物的单一异构物及其前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺、金属配合物，其实质上不含其他异构物，亦即其他异构物占10％以下，5％以下较佳，特别是2％以下，以1％以下最佳。式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物的立体化学异构体当然包括在本发明范围内。下文中采用的反式、顺式、R或S等名词均为本领域技术人员熟知的。
对有些式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季铵或金属配合物及其制法所使用的中间体来讲，它们的绝对立体化学构型并不由实验决定。此等情况下，首先分离的立体异构体称为“A”，第二个称为“B”，不再提及真正的立体化学构型。然而，当“A”与“B”立体异构体具有对映异构关系时，可简单地利用例如其旋光性判别。本领域技术人员可采用相关专业已知的方法如，例如X-射线衍射法，决定此等化合物的绝对构型。若“A”与“B”为立体异构体混合物时，可进一步分离，相应地先分离出部分称为“A1”与“B1”，第二个称为“A2”与“B2”，不再提及其真正立体化学构型。
医疗用的式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物为这些其中抗衡离子为医药上可接受者。然而，非医药上可接受的酸及碱的盐类亦可用于例如制备或纯化医药上可接受的化合物。所有盐类，不论是否医药上可接受，均包括在本发明范围内。
上述医药上可接受的酸及碱加成盐包括式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物可形成的治疗活性无毒性酸及碱加成盐型。医药上可接受的酸加成盐宜由这些适当酸处理该碱型制得。适当酸包括例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等类似酸类；或有机酸如，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(亦即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、二环己胺磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸及类似酸类等。
反之，可以适当碱处理该盐型，转化成游离碱型。
含有酸性质子的式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物亦可经适当有机及无机碱处理，转化成其无毒性金属或胺加成盐。适当碱盐型包括例如铵盐、碱金属与碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐，等等，与有机碱，例如双苄基乙二胺、N-甲基-D-葡萄胺、哈胺青霉素盐类，及与氨基酸，如，例如精氨酸、赖氨酸，等等形成的盐类。
上文采用的加成盐一词亦包括式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物及其可形成的溶剂化物。此等溶剂化物为例如水合物、醇盐，等等。
上文采用的“季铵”一词的定义为(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物可形成的季铵盐，其是由式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物的碱性氮与适当季铵试剂(如，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，例如甲基碘或苄基碘)反应形成。亦可使用具有良好离去基团的其他反应物，如烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯及烷基对甲苯磺酸酯。季铵具有带正电荷的氮。医药上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。所选用的抗衡离子可利用离子交换树脂引入。
应了解，式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物可具有金属结合、螯合、配合性质，因此可出现金属配合物或金属螯合物。式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物的此等金属化衍生物均涵括在本发明范围内。
有些式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物亦可能出现其互变异构体。上列化学式中虽未明白指示这些形式，但仍包括在本发明范围内。
一组特殊化合物为这些式(I)或(I′)化合物中，适用下列一项或多项限制条件-Q为式(b-1)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或
(b-8)基团；-X2为直接键、CH2或C(＝O)；-R1为选自下列的单环系杂环吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、
吡咯基、咪唑基及吡唑基；且各杂环可任选地被1个或可能时
被多个(如2、3或4)选自下列的取代基取代卤素、羟基、
氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6
烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟
基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)
氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基-SO2-
NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、
HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-
O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)
氨基(-CH2-CH2-O)n-；-R2为氢、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、被NHR6取代的C3-7环烷
基、或被NHR6取代的C1-10烷基，其可任选地被第二个、第三
个或第四个选自下列的取代基取代氨基、羟基、C3-7环烷基、
C2-5亚烷基、哌啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰
氨基、芳基及芳氧基；-R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基C1-6烷基；-R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基。
一组特殊化合物为这些式(I′)化合物，其中适用下列限制条件
当Q为
其中X1为NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
当Q为
其中X1为NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、被1或2个C1-6烷氧基取代的吡啶基、吡嗪基、吡咯基、被C1-6烷基取代的吡咯基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
当Q为
其中X1为NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
当Q为
时，则R1不为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基；
当Q为
其中X2为CH2或直接键时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
或一组特殊化合物为那些式(I′)化合物，其中适用下列一项限制条件
Q为式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-5)；(b-6)；(b-7)；(b-8)；(b-4)基团；其中u为1，3，4或5；(b-4)，其中u为2，其中Y1为-CH(NR2R4)-，其中X1为CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2，且其中R1为吡啶基或咪唑基，各该杂环被一个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各该杂环可能时，被2、3或4个C1-6烷基取代；或其中R1为嘧啶基或吡嗪基，各该杂环可任选地被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各所述杂环可能时，被2、3或4个C1-6烷基取代；或其中R1为嘧啶基或吡嗪基，各所述杂环被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中R1为吡咯基或吡唑基，所述杂环各自可任选地被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q为式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-6)；(b-7)；(b-8)；(b-5)基团，其中v为3；或(b-5)，其中v为2，其中Y1为-CH(NR2R4)-，其中X1为CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2，且其中R1为吡咯基或咪唑基，所述杂环各自被一个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或所述杂环各自在可能时，被2、3或4个C1-6烷基取代；或其中R1为吡啶基，其被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或被2，3或4个C1-6烷基或3或4个C1-6烷氧基取代的吡啶基；或其中为R1为吡嗪基，其可被一个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中R1为哒嗪基或嘧啶基或吡唑基，各所述杂环可任选地被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q为式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-6)；(b-7)；(b-8)；(b-5)基团，其中v为2；或(b-5)，其中v为3，其中Y1为-CH(NR2R4)-，其中X1为CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2，且其中R1为吡啶基或咪唑基，各所述杂环可被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各所述杂环可能时，被2、3或4个C1-6烷基取代；或其中R1为嘧啶基或吡嗪基，各所述杂环被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中为R1为吡咯基或吡唑基，各该杂环可任选地被一个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q为式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-5)；(b-7)；(b-8)；(b-6)基团，其中v为3；或(b-6)，其中v为2，其中Y1为-CH(NR2R4)-，其中X2为一直接键或C(＝O)，或X2为一直接键，C(＝O)、NR4，C1-4-烷基-NR4，NR4-C1-4-烷基，其中R1为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各所述杂环被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中为R1为咪唑基，其可被一个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或为被2或3个C1-6烷基取代的咪唑基；或其R1为哒嗪基、吡咯基或吡唑基，各所述杂环可任选地被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或
Q为式(b-1)；(b-2)；(b-3)；(b-4)；(b-5)；(b-7)；(b-8)；(b-6)基团，其中v为2；或(b-6)，其中v为3，Y1为-CH(NR2R4)-，其中X2为C(＝O)或X2为C(＝O)、NR4，C1-4-烷基-NR4，NR4-C1-4-烷基，且其中R1为吡啶基或咪唑基，各所述杂环被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或各所述杂环可能时，被2、3或4个C1-6烷基取代；或其中R1为嘧啶基或吡嗪基，各该杂环被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或其中R1为吡咯基或吡唑基，所述各杂环可任选地被1个或若可能时，被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-。
优选化合物为
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐单水合物，
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-3-吡啶醇；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺单水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-2-[[2-[(3-氨基-2-羟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-乙氧乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐二合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐三水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-氯乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐三水合物；
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体。
最优选为
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐2-丙酸盐(1∶1)；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐三水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐二水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐单水合物；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；及
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺，
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体。
通常，式(I′)化合物的制法为由式(II-a)或(II-b)中间体，其中P代表保护基团，如，例如C1-4烷氧羰基，或那些述于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”by T.Greene and P.Wuyts(John Wiley& Sons Inc.，1991)第7章的保护基团，与式(III)中间体，其中W1为合适的离去基团，如卤原子，例如氯、溴，于合适碱(如，例如氢化钠、碳酸二钠)的存在下反应。该反应可在反应惰性溶剂中进行，如N，N-二甲基甲酰胺。
式(I′)化合物中，Q的定义中，R2或至少一个R6取代基为氢，该Q由H-Q1代表，且该化合物由式(I′-a)代表，其制法为脱保护式(IV)中间体，其中P代表保护基，例如C1-4烷氧羰基、苄基、或那些述于“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.Greene andP.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)的第7章中的保护基团。
当P代表例如C1-4烷氧羰基时，该脱保护反应的进行方法可为例如于合适酸存在下，如氢溴酸、盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或该酸类的混合物，进行酸水解法，或于合适碱存在下，如，例如氢氧化钾，进行碱水解法，其是于合适溶剂中进行，如水、醇、水-醇的混合物、二氯甲烷。合适醇类为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇，等等。为了加快反应速率，宜加热反应混合物，特别是达到回流温度。或者，当P代表例如苄基时，脱保护反应可在氢及适当催化剂的存在下，于反应惰性溶剂中，进行催化氢化反应。上述反应中的合适催化剂为例如Pt/C，Pd/C，等等。适合该反应的惰性溶剂为例如醇类、例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等，酯类，例如乙酸乙酯，等等，酸类，例如乙酸，等等。
上述催化氢化反应亦可用于制备式(I′-a)化合物，其通过脱除保护，还原式(IV)中间体完成，其中Q1包括不饱和键，该Q1由Q1a(CH＝CH)代表，且该中间体由式(IV-a)代表
式(I′)化合物中，Q的定义中，二个R6取代基均为氢，或R2与R4均为氢，该Q由H2N-Q代表，且该化合物由式(I′-a-1)代表，其亦可由式(V)中间体脱除保护基制成。
该脱保护反应可于合适碱存在下，如，例如肼，或于合适酸存在下，如盐酸，等等，于合适溶剂中进行，如醇、乙酸，等等。
式(I′-a-1)化合物亦可根据式(I′-a)化合物的制法，由式(VI)中间体脱保护制得。
式(I′-a)或(I′-a-1)化合物中，Q1或Q2包括羟基取代基，该Q1或Q2由Q1′(OH)或Q2′(OH)代表，且该化合物由式(I′-a-1)或(I′-a-1-1)代表，其可由式(VII)或(VIII)中间体依上述制备式(I′-a)化合物的方法脱保护制得。
式(I′)化合物中，Q的定义中，二个R6均为氢，或R2与R4均为氢，且与带着R6或R2及R4取代基的氮相邻的碳含有至少一个氢，该Q用H2N-Q3H代表，且该化合物由式(I′-a-1-2)代表，其制法亦可由式(IX)中间体，于合适胺化试剂存在下，如，例如氨、羟胺、或苄胺，及其合适还原剂，例如，氢，及适当催化剂存在下进行还原性胺化反应。适合上述反应的催化剂为例如Pd/C、Pt/C、Rh/Al2O3，等等，可视需要于催化毒物如噻吩溶液的存在下进行。适合上述反应的惰性溶剂为例如醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
式(I′)化合物，其中Q包括-CH2NH2部分，该Q由H2N-CH2-Q4代表，且该化合物由式(I′-a-1-3)代表，其可通过还原式(X)中间体制得。
该还原反应可使用合适还原剂如氢化锂铝，或氢，可任选地于合适催化剂如阮氏镍存在下进行。适合上述反应的溶剂为例如四氢呋喃，或氨的醇溶液。合适醇类为甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。亦可采用含氨的醇溶液进行该还原反应来制备式(I′-a-1-3)化合物，其中R1为被C1-6烷氧基C1-6烷基取代，该R1由R1′-C1-6烷氧基C1-6烷基代表，且该化合物由式(I′-a-1-3-1)代表，以式(X-a)中间体为起始物。
式(I′)化合物，式中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，该Q由H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4′代表，且该化合物由式(I′-a-1-3-2)代表，其制法可由式(XI)中间体与氨，与合适的反应惰性溶剂中(如，例如醇类，例如甲醇)反应。
式(I′)化合物中，Q的定义中，R2或一个R6取代基为甲酰基，该Q由H-C(＝O)-Q1代表，且该化合物由式(I′-b)代表，其制法可由式(XII)中间体与甲酸、甲酰胺及氨反应。
式(I′)化合物中，Q的定义中，R2不为氢，该R2由R2a代表，R4为氢，且与带着R2及R4取代基的氮原子相邻的碳原子亦带有至少一个氢原子，该Q由R2a-NH-HQ5代表，且该化合物由式(I′-c)代表，其制法为由式(XIII)中间体与式(XIV)中间体于合适还原剂(如氢)及合适催化剂如Pd/C、Pt/C，等等的存在下进行还原性胺化反应制得。适合上述反应的反应惰性溶剂为例如醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
式(I′-c)化合物中，R2a代表被N(R6)2以及被羟基取代的C1-10烷基，且带有羟基的碳原子亦带有二个氢原子，该R2a由[(C1-9烷基)CH2OH]-N(R6)2代表，且该化合物由式(I′-c-1)代表，其制法为由式(XV)中间体，于合适还原剂如氢化锂铝的存在下，于合适的反应惰性溶剂中，如四氢呋喃，进行还原反应制得。
式(I′)化合物中，Q的定义中，R2或一个R6取代基为氢，该Q由H-Q1代表，且其中R1为被1个或多个选自羟基、羟基C1-6烷基、或HO(-CH2-CH2-O)n的取代基取代的单环系杂环，该取代基由式A-OH代表，该R1由R1a-(A-OH)w代表，w为R1a上取代基数目，由1至4，且该化合物由式(I′-d)代表，其制法为以合适酸如盐酸，等等，任选地于合适溶剂的存在下，如醇，脱除式(XVI)中间体的保护。合适醇类为甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
或者，一个保护基团亦可保护R1a上一个以上取代基，该保护基由P1代表，如式(XVI-a)所代表。保护R1a的取代基的二种方式，亦即独立(如式(XVI))或结合(如式(XVI-a))的保护基，亦可在相同中间体中结合，如式(XVI-b)所代表。
式(I′)化合物，式中Q为式(b-2)基团，该化合物由式(I′-e)代表，其制法可由式(XVII)中间体与式(XVIII)中间体于氰化钠及合适的反应惰性溶剂如醇类，例如甲醇，等等存在下反应。
式(I′)化合物，式中Q的定义中，X2为C2-4烷基-NR4，该Q由Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4代表，且该化合物由式(I′-p)代表，其制法可由式(XIX)中间体与式(XX)中间体，于钛酸异丙酯(IV)及合适还原剂(如NaBH3CN)存在下，及合适的反应惰性溶剂(如二氯甲烷或醇类，例如乙醇)的存在下反应。
式(I′)化合物可按照本领域已知的官能团转化反应相互转化，包括下文说明的反应。
式(I′)化合物可按照本领域已知用于转化三价氮形成N-氧化物形式的方法，转化成相应的N-氧化物形式。该N-氧化反应的一般进行方式为由式(I′)起始物与适当有机或无机过氧化物反应。适当无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过氧酸如，例如过苯甲酸，或卤素取代的过苯甲酸，例如3-氯过苯甲酸、过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适溶剂例如水、低碳数醇类，例如乙醇，等等，烃类，例如甲苯，酮类，例如2-丁酮，卤化烃类，例如二氯甲烷，及这些溶剂的混合物。
式(I′)化合物中，式中R1为被C1-6烷氧羰基取代的单环系杂环，该R1由R1′-C(＝O)OC1-6烷基代表，且该化合物由式(I′-f)代表，其制法为由式(I′-g)化合物于合适醇类的存在下，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇，等等，及于合适酸的存在下，如盐酸，等等的存在下进行酯化反应制得。
式(I′-a)化合物可转化成式(I′)化合物，式中，Q的定义中，R2或至少一个R6取代基不为氢，该R2或R6由Z1代表，该Q由Z1-Q1代表，且该化合物由式(I′-h)代表，其制法系与式(XXI)试剂，其中W2为合适离去基团如卤原子，例如溴，或4-甲基苯磺酸根，于合适碱存在下，如，例如碳酸二钠、碳酸二钾、氢氧化钠、等等，于反应惰性溶剂中，例如3-甲基-2-丁酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺中反应。
式(I′-h)化合物，式中，Z1的定义中，R2为被N(R6)2取代的CH2-C1-9烷基，该化合物由式(I′-h-1)代表，其制法亦可由式(I′-a)化合物，其中H-Q1的定义中，R2为氢，该H-Q1由H-Q1b代表，且该化合物由式(I′-a-3)代表，与式(XXII)中间体，于合适还原剂的存在下，如氰基氢硼化钠，于合适的反应惰性溶剂中如醇类中反应。
式(I′-h)化合物中，Z1包括甲酰基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基，该Z1由Z1a代表，且该化合物由式(I′-h-2)代表，其可于合适酸存在下如氢溴酸、盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或这些酸的混合物，进行酸性水解，或于合适碱的存在下如例如氢氧化钾，进行碱性水解，转化成式(I′-a)化合物，其系于合适溶剂中进行，如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷。合适醇类为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、仲丁醇，等等，为了加快反应速率，宜在加温下操作。
式(I′-b)化合物可由式(I′-a)化合物与甲酸反应制得。
式(I′)化合物，式中R1为被羟基取代的单环系杂环，该R1由HO-R1代表，且该化合物由式(I′-i)代表，其制法为由式(I′-j)化合物脱保护，其中R1为被C1-6烷氧基或芳基C1-6烷氧基取代的单环系杂环，该C1-6烷基或芳基C1-6烷基由Z2代表，且该R1由Z2-O-R1′代表。该脱保护反应可于反应惰性溶剂中，如，例如二氯甲烷，于合适的脱保护试剂的存在下，例如三溴硼烷的存在下进行。
式(I′)化合物，式中R1为被卤(-CH2-CH2-O)n取代的单环系杂环，该化合物由式(I′-k)代表，其可与式(XXIII)或(XXIV)适当胺，于合适的反应惰性溶剂中，例如四氢呋喃中反应，转化成式(I′-1-1)或(I′-1-2)化合物。
式(I′)化合物，其中R1为被卤素取代的单环系杂环，该化合物由式(I′-m)代表，其可与1-丁硫醇，于Pd/C及CaO存在下，于合适反应惰性溶剂中，如四氢呋喃中反应，转化成式(I′)化合物。
式(I′)化合物，式中式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)基团中氢原子被硝基置换，该化合物由式(I′-n)代表，其可于合适还原剂(如氢)的存在下，于合适催化剂(如Pt/C)存在下，及视需要于合适催化毒物(例如噻吩溶液)存在下，还原成式(I′-O)化合物。该反应可于合适的反应惰性溶剂中，如醇中进行。
亦可采用上述制备式(I′)化合物的反应来制备(I″)类化合物。
下列章节中，将说明制备上述制法的中间体的数种方法。多种中间体及起始物可自商品取得，或为已知化合物，可根据相关领域一般已知的常用反应方法或类似EP-A-0,005,318，EP-A-0,099,139，EP-A-0,151,824，EP-A-0,151,826，EP-A-0,232,937，EP-A-0,295,740，EP-A-0,297,661，EP-A-0,539,420，EP-A-0,539,421，US 4,634,704，US 4,695,569的方法制备。
上述及下列制法中，按照相关领域已知的方法处理反应混合物，并分离且若必要时，进一步纯化反应产物。
式(III)中间体的制法可由式(XXV)中间体，与合适的离去基团(亦即W1)引入剂，例如1-卤素-2，5-吡咯烷二酮，于二苯甲酰过氧化物的存在下，于反应惰性溶剂中，例如四氯甲烷中反应。
式(XXV)中间体，式中R1为被氯取代的单环系杂环，该R1由Cl-R1′代表，且该中间体由式(XXV-a)代表，其制法可由式(XXVI)中间体，其中(O＝)R1bH定义为，R1′的羰基衍生物，其中与羰基相邻的一个碳或氮带有至少一个氢，与磷酰氯反应，式(XXVI)中间体亦可以其烯醇互变异构体形式反应。
式(III)中间体，其中W1为氯，其连接在带有至少一个氢的碳原子上，该G由G1H代表，且该中间体由式(III-a)代表，其制法亦可由式(XXVII)中间体与亚硫酰氯，于反应惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
式(XXVII)中间体的制法为由式(XXVIII)中间体于反应惰性溶剂中(例如醇)，于合适还原剂(例如硼氢化钠)的存在下还原。
或者，式(XXVII)中间体亦可由式(XXIX)中间体，其中P为合适保护基团，例如C1-4烷羰基，于反应惰性溶剂中(如醇)，于合适碱存在下(例如氢氧化钠)脱除保护基团制得。
或者，式(XXVIII)中间体，式中G1(＝O)为CH(＝O)，该中间体由式(XXVIII-a)代表，其制法为由式(XXX)中间体，其中W3为合适离去基团，如卤原子，例如溴，与N，N-二甲基甲酰胺，于丁基锂存在下，于反应惰性溶剂中，例如四氢呋喃、乙醚或其混合物中反应。
式(IV)中间体的制法为由式(XXXI-a)或(XXXI-b)，其中P代表合适的保护基团，如，例如C1-4烷氧羰基，与式(III)中间体，根据式(I′)化合物的一般制法所述反应进行。
式(IV)中间体的制法亦可由式(XXXI-a)中间体与已与甲磺酰氯反应的式(XXXII)中间体，于合适碱(如氢化钠)存在下，及于合适的反应惰性溶剂的存在下(例如N，N-二甲基甲酰胺)反应。
式(IV)中间体的制法亦可由式(XXXIII)中间体，于反应惰性溶剂中，例如醇或N，N-二甲基甲酰胺，于氧化汞及硫的存在下进行环化反应。
式(IV)中间体，其中Q1包括不饱和键，该Q1由Q1a(CH＝CH)代表，且该中间体由式(IV-a)代表，其制法可由式(XXXIV)中间体与式(III)中间体，于合适碱的存在下(如碳酸二钾)反应。
式(IV)中间体，式中，Q1的定义中，式(b-1)至(b-8)基团中X1或X2部分代表NH，该Q1由Q1c-NH代表，且该中间体由式(IV-b)代表，其制法亦可由式(XXXV)中间体与式(XXXVI)中间体反应。
式(IV)中间体，式中R1为被氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基取代的单环系杂环，该R1由R5aR5bN-R1′代表，其中R5a与R5b如上述定义，且该中间体由式(IV-c)代表，其制法可由式(XXXVII)中间体与式(XXXVIII)所代表的适当胺，于适当催化剂(例如钯)，及(R)-(+)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘的存在下，于合适的反应惰性溶剂中(例如四氢呋喃)反应。
式(IV)中间体，式中R1为被C(＝O)-NR5aR5b取代的单环系杂环，其中R5a与R5b如上述定义，该R1由R5aR5bN-C(＝O)-R1′代表，且该中间体由式(IV-d)代表，其制法可由式(XXXVII)中间体与式(XXXVIII)所代表的适当胺，于一氧化碳气氛下，于合适催化剂(例如乙酸钯(II))及1，3-双(二苯膦基)丙烷的存在下，于合适反应惰性溶剂中，例如四氢呋喃中反应。
式(IV)中间体，式中P-Q1包括被NR6-P取代的C1-10烷基或C3-7环烷基，该C1-10烷基或C3-7环烷基由Z3代表，该P-Q1由P-NR6-Z3-Q1b代表，且该中间体由式(IV-e)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物与式(XXXIX)中间体反应，其中W4代表合适离去基团，如对甲苯磺酸根。该反应可于反应惰性溶剂(例如乙腈)中，于合适碱的存在下(例如碳酸二钾)反应。
式(IV-e)中间体，其中R6为羟基C1-6烷基，该中间体由式(IV-e-1)代表，其制法可由式(XL)中间体与式(XLI)中间体，于合适碱的存在下(例如碳酸二钾)及于合适溶剂中(例如乙腈)反应。
式(XXXI-a)或(XXXI-b)中间体的制法可使用合适保护基团，如，例如C1-4烷氧羰基，于反应惰性溶剂中，如二氯甲烷或醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，等等，于合适试剂的存在下(例如二碳酸二-C1-4烷基酯)，可视需要于合适碱的存在下(例如乙酸钠)，保护式(XLII)中间体。
或者，式(XXXI-a)或(XXXI-b)中间体可与合适酸，如，盐酸或氢溴酸，等等，或其混合物，于合适溶剂(例如水)的存在下反应，转化成式(XLII)中间体。
式(XXXI-a)或(XXXI-b)中间体，式中Q1的定义中，式(b-1)至(b-8)基团中X1或X2部分代表NH，该Q1由Q1c-NH代表，且该中间体由式(XXX-a-1)或(XXX-b-1)代表，其制法可由式(XLIII-a)或(XLIII-b)中间体，其中W5代表合适离去基团如，例如卤原子，例如氯，与式(XLIV)中间体反应。
(XLIII-a)或(XLIII-b)中间体的制法可由式(XLV-a)或(XLV-b)中间体与H2P(＝O)(W5)3，于合适酸的存在下(例如盐酸)反应。
式(XLV-a)或(XLV-b)中间体的制法可由式(XLVI-a)或(XLVI-b)中间体与式(XLVII)中间体反应。
式(XXXI-a)中间体的制法亦可由式(XLVI-a)中间体与P-Q1-C(＝NH)-O-CH2-CH3于反应惰性溶剂中(如醇)反应。
式(XXXIII)中间体的制法可由式(XLVIII)中间体与式P-Q1＝C＝S中间体(其系依EP 0005318所述方法合成)，于反应惰性溶剂中(如醇，例如乙醇)反应。为了提高反应速率，可在加温下进行反应。
式(XLVIII)中间体的制法为由式(IL)中间体于反应惰性溶剂中(例如醇)，于合适还原剂(例如氢)及适当催化剂(例如阮氏镍)的存在下还原。
式(IL)中间体的制法可由式(L)中间体与式(LI)中间体反应，其中W6代表合适离去基团，如卤原子，例如氯。该反应可在反应惰性溶剂中(例如乙腈)，于合适碱的存在下(例如碳酸二钾)进行。
式(L)中间体的制法为由式(LII)中间体与合适酸(如盐酸)，于合适溶剂的存在下(例如醇，例如乙醇)反应。
式(LII)中间体可由式(III)中间体与NaN[C(＝O)H2反应制得。
式(IL)中间体亦可由式(LI)中间体与式(LIII)中间体(J.Org.Chem.，25，p.1138，1960)，于反应惰性溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺)，于适当碱的存在下(例如氢化钠)反应制备。
式(XXXIV)中间体的制法为由式(LIV)中间体经合适酸(如硫酸)干燥。
式(LIV)中间体，式中Q1a的定义中，X1或X2部分为CH2，该Q1a由Q1a′代表，且该中间体由式(LIV-a)代表，其制法可由式(LV)羰基部分与式(LVI)中间体，于N，N-二异丙胺及丁基锂的存在下，于合适的反应惰性溶剂中(例如四氢呋喃)反应。
式(V)中间体的制法可由(LVII)中间体与1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，于三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯的存在下反应。
式(V)中间体的制法可由式(LVIII)中间体与1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，于合适碱(如氢化钠)及合适溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)的存在下反应。
式(LVIII)中间体的制法可由式(LVII)中间体与式(LIX)中间体，其中W7代表合适离去基团如，卤原子，例如氯，于合适碱的存在下(如N，N-二乙基乙胺)及合适溶剂中(如二氯甲烷)反应。
式(V)中间体，式中Q2的定义中，R2为C1-10烷基，该Q2由C1-10烷基-Q1b代表，且该中间体由式(V-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物与式(LX)中间体，其中W8为合适离去基团(如卤原子，例如氯)，于合适碱的存在下(如碳酸二钾)及合适溶剂中(如乙腈)反应。
式(LVII)中间体，式中，Q2的定义中，带有羟基的碳原子亦带有二个氢原子，该HO-Q2由HO-CH2-Q2′代表，且该中间体由式(LVII-a)代表，其制法可由式(LXI)中间体，于合适还原剂的存在下(如氢化锂铝)，于合适的反应惰性溶剂中(例如四氢呋喃)还原。
式(LVII)中间体，式中，Q2的定义中，带有羟基的碳原子亦带有至少一个氢，该HO-Q2由HO-Q3H代表，且该中间体由式(LVII-b)代表，其制法可由式(IX)中间体被合适还原剂(例如硼氢化钠)，于反应惰性溶剂中(例如醇)还原。
式(VI)中间体，式中Q2的定义中，R2为被N(P)2取代的C1-10烷基且与带有R2取代基的碳原子相邻的氨原子亦带有至少一个氢原子，该Q2由(P)2-N-C1-10烷基-NH-Q2aH代表，且该中间体由式(VI-a)代表，其制法可由式(LXII)中间体与式(LXIII)中间体，于合适还原剂(如氢)及合适催化剂(如Pt/C、Pt/C，等等)的存在下，及视需要于合适的催化毒物(如噻吩溶液)的存在下进行还原性胺化反应。适合此反应的溶剂为反应惰性溶剂，如醇。
式(LXII)中间体的制法为由式(LXIV)中间体，于合适酸的存在下(如盐酸，等等)，于合适溶剂中(例如水)脱除保护基团。
式(IX)中间体可由式(LXV)中间体于合适酸的存在下(如盐酸，等等)脱除保护基团制得。
式(LXV)中间体的制法可由式(LXVI)中间体与式(III)中间体，于合适碱的存在下(例如碳酸二钾)，于合适的反应惰性溶剂中(例如乙腈)反应。
式(LXVI)中间体，式中，Q3的定义中，式(b-1)至(b-8)基团的X1或X2部分代表NH，该Q3由Q3′-NH代表，且该中间体由式(LXVI-a)代表，其制法可由式(LXVII)中间体于氧化汞及硫的存在下，于合适的反应惰性溶剂中(例如醇)环化。
式(LXVII)中间体的制法为由式(LXVIII)中间体于合适还原剂(如氢)的存在下，及于合适催化剂的存在下(如Pd/C、Pt/C，等等)，于合适溶剂中(例如含氨的醇混合物)还原。合适醇为甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
式(LXVIII)中间体的制法可由式(LXIX)中间体与式(LXX)中间体于合适的反应惰性溶剂中(例如乙醇)反应。
式(IX)中间体，式中，Q3的定义中，R2包括C1-10烷基，该Q3由C1-10烷基-Q1b代表且该中间体由式(IX-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物与(LXXI)试剂，其中(O＝)C1-10烷基代表C1-10烷基的羰基衍生物且其中W9为合适离去基团如卤原子，例如溴，于反应惰性溶剂中(例如乙腈)，于合适碱的存在下(例如碳酸二钾)反应。
式(X)中间体，式中Q4包括C1-9烷基，该Q4由C1-9烷基-Q1b代表，且该中间体由式(X-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物与式(LXXII)试剂，其中W10代表合适离去基团(如卤原子，例如氯)，于反应惰性溶剂中(例如3-甲基-2-丁酮)，于合适碱(例如碳酸二钾、碳酸二钠，等等)的存在下反应。
式(X)中间体，式中NC-Q4代表NC-(C1-9烷基)(R4)N-C(＝O)-Alk-X′，该中间体由式(X-b)代表，其制法可由式(LXXIII)中间体与式(LXXIV)中间体，于二-1H-咪唑-2-基甲酮，合适碱(如N，N-二乙基乙胺)及合适溶剂(如二氯甲烷)的存在下反应。
式(XI)中间体，式中Q4′代表Q1b，该中间体由式(XI-a)代表，其制法可由式(I′-a-3)化合物与式(LXXV)中间体，其中W11代表合适离去基团(如卤原子，例如氯)，于合适碱(如碳酸二钠)的存在下，及于合适溶剂(如3-甲基-2-丁酮)的存在下反应。
式(XIX)中间体可由式(LXXVI)中间体与合适酸(如盐酸)反应制得。
式(I)化合物的纯立体化学异构体可采用本领域已知的方法制得。非对映异构体可依物理方法分离，如选择性结晶法及层析技术，例如逆流分布法、液相层析法，等等。
依上述方法制备的式(I)化合物通常为对映异构体的外消旋混合物，可依本领域已知的析分法互相分离。具有充足碱性或酸性的式(I)外消旋性化合物可分别与合适的手性酸及手性碱反应而转化成相应的非对映异构体盐形式。
该非对映异构体型再经例如选择性或分级结晶法分离，利用碱或酸释出对映异构体，另一种分离式(I)化合物的对映异构体的方法涉及液相层析法，特别是使用手性固定相的液相层析法。该纯立体化学异构体亦可衍生自适当起始物的相应纯立体化学异构体，但其限制条件为该反应需为立体专一性反应。优选的是，若需要专一性立体异构体时，则可利用立体专一性制法合成该化合物。这些方法宜使用纯对映异构体起始物。
式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物或其任何亚组化合物均显示出抗病毒性质。可采用本发明化合物及方法治疗的病毒感染包括这些由正粘病毒及副粘病毒引起的感染，特别是由人类及牛呼吸系统合胞体病毒(RSV)引起的感染。
本说明书的实验部分描述的试验法将测试本发明化合物体外对抗RSV的抗病毒活性，且亦可以病毒产量减少分析法证明。本化合物对抗RSV的体内抗病毒活性可于Wyde等人(Antiviral Research(1998)，38，31-42)所述的棉鼠(Cotton rats)的试验模型中证明。
由于式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物或其任何亚组化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属配合物及立体化学异构体具有抗病毒性质，特别是抗RSV性质，因此适用于治疗感染病毒，特别是感染RSV的个体，以及用于预防这些感染。通常，本发明化合物适用于治疗感染病毒，特别是呼吸系统合胞体病毒的温血动物。
因此式(I′)化合物或(I″)类化合物或其任何亚组化合物可用为医药。特别是，式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物可用于制造供治疗或预防病毒感染，尤指RSV感染的医药，其作为医药的用途或治疗方法包括对已罹患或容易罹患病毒感染的个体全身给药有效量，以对抗与病毒感染，特别是RSV感染有关的病症。
本发明化合物或其任何亚组化合物可依给药目的配制成不同医药形式。适当组合物可述及常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，由有效量特定化合物，可任选地为加成盐或金属配合物形式，作为活性成分，与药学上可接受的载体均匀混合，该载体可呈多种不同形式，依所需给药制剂形式而定。这些药物组合物，最好为单位剂型形式，特别是适合经口、直肠、经皮层给药、或非肠道注射的单位剂型。例如制备口服剂型组合物时，任何常用的药物介质均可使用，如，例如水、甘醇、油、醇类，等等用于口服液体制剂如，悬浮液、糖浆、酊剂、乳液及溶液；或以固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂、等等，用于粉剂、丸剂、胶囊及片剂。由于片剂与胶囊用药方便，因此代表最方便的口服单位剂型，此时当然使用固体药物载体。非肠道给药用组合物的载体通常包含无菌水，至少占大部分，但亦可使用其他成分，例如助溶剂。可制备例如注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。亦可制备可注射悬浮液，此时可使用适当液体载体、悬浮剂，等等。亦包括固体形式制剂，临用前方转化成液体形式制剂。适合经皮层给药的组合物中，载体可任选地包含促渗透剂和/或合适的湿润剂，并任选地与少量任何性质的合适添加物组合，该添加物不会对皮层造成显著不良影响。
本发明化合物亦可利用本领域常用于经口吸入或吹入给药的方法及制剂依此方式给药。因此，通常本发明化合物可呈溶液、悬浮液或干粉形式给药于肺部，以溶液较佳，为了经口吸入或吹入给药溶液、悬浮液或干粉而研制的任何方式均适合给药本发明化合物。
因此，本发明亦提供一种适用于经口吸入或吹入给药的药物组合物，其包含式(I′)化合物或(I″)类化合物及药学上可接受的载体。优选的是，本发明化合物系经由吸入气化或雾化剂量的溶液进行给药。
上述药物组合物特别宜配制成容易给药且剂量均一的单位剂型。本文采用的单位剂型指适合单位给药的物理分离单位，各单位含有经计算可产生所需医疗效果的预定量活性成分及所需的医药载体。这些单位剂型实例为片剂(包括划线或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包、栓剂、糯米纸包、注射溶液或悬浮液，等等，及其多剂量的单独包装物。
通常，抗病毒有效的日剂量为0.01毫克/公斤至500毫克/公斤体重，更优选0.1毫克/公斤至50毫克/公斤体重。所需剂量宜在一天内分二、三、四或更多个分剂量，依适当间隔给药。这些分剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000毫克，特别是5至200毫克活性成分。
抗病毒有效的日剂量宜在一天内，分成二、三、四或多个分剂量，依适当间隔给药。该等分剂量可配制成单位剂型。
给药的确切剂量及频率依使用的特定式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物、待治疗的特定病症、待治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、病变程度及一般身体状况，及该个体可能正在服用的其他药物，等等本领域技术人员熟知的条件而定。此外，该有效日剂量当然可依接受治疗个体的反应及/或依开药本发明化合物的医师的评估降低或提高剂量。上述有效日剂量范围仅供参考。
此外，可使用另一种抗病毒剂与式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物组合给药。因此，本发明亦有关含有(a)式(I)、(I′)化合物或(I″)类化合物与(b)另一种抗病毒化合物的产物，作为同时、分开或依序用于抗病毒治疗法的组合制剂。不同的药物可在单一制剂中与医药上可接受的载体组合。例如本发明化合物可与β-干扰素或肿瘤坏死因子-α组合，以治疗或预防RSV感染。
下列实例说明本发明。实验部分
下文中，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定义为二异丙基醚，“DMSO”定义为二甲亚砜，且“THF”定义为四氢呋喃。中间化合物的制法实例A1a)添加NaOCH3(0.2摩尔)至含N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑 -2-胺二氢溴酸盐(0.1摩尔)的甲醇(389毫升)混合物中，混 合物于冰浴上冷却，搅拌2小时。添加双(1，1-二甲基乙基)二 碳酸酯(0.1摩尔)至冰浴上的冷却混合物中，然后于室温下搅拌 18小时。混合物蒸发，悬浮于水/DIPE中。过滤残留物，以水/DIPE 洗涤及干燥。残留物于CH3OH中煮沸。收量17.46克4-(1H -苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯 (55.2％)(中间体1)。b)下式化合物的制备
(中间体2)
依序添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.055摩尔)及过氧化二苯甲酰(催化量)至含2，6-二甲基吡嗪(0.05摩尔)的CCl4(100毫升)混合物中。混合物搅拌及回流4小时，于室温及N2气流下搅拌一夜，于冰浴上冷却及过滤。滤液蒸发，产生残留物1。添加NaH(0.04摩尔)至含中间体(1)(0.04摩尔)的DMF(150毫升)溶液中。混合物于室温及N2流下搅拌1小时。残留物1溶于DMF(50毫升)中，滴加至混合物中。混合物于50℃下搅拌一夜。蒸发DMF。残留物溶于H2O中，以CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯净馏分，蒸发溶剂。收量6.82克(中间体2)(32％)。实例A2如下式化合物的制备
(中间体3)
于N2流下进行反应。添加NaH(60％)(0.02摩尔)至含(±)-6-甲基-3-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙氧基]-2-吡啶甲醇(0.02摩尔)的DMF(75毫升)混合物中。添加甲磺酰氯(0.02摩尔)。于室温下添加混合物至含中间体(1)(0.02摩尔)与NaH(0.022摩尔)的DMF(100毫升)混合物(已预先于40℃下搅拌1小时)中。混合物于室温下搅拌一夜，蒸发溶剂，残留物溶于H2O与CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯净馏分，蒸发溶剂。收量3.52克中间体(3)(31％)。实例A3如下式化合物的制备
(中间体4)
取2-氯-1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑(0.0615摩尔)及4-氨基六氢-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯(0.123摩尔)于160℃下搅拌3小时。加水，以CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣(13.6克)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)。收集纯净馏分，蒸发溶剂。收量10.5克中间体(4)(43％)。实例A4a)如下式化合物的制备
(中间体5)
取3-氨基-4-[[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基]苯甲酸乙酯(0.166摩尔)与4-异硫氰酸根合-1-(苯甲基)哌啶(0.166摩尔)的乙醇(500毫升)混合物搅拌及回流8小时，于室温下搅拌一夜。滤出沉淀，不再纯化即使用。得到中间体(5)。b)如下式化合物的制备
(中间体6)
取含中间体(5)(0.16摩尔)、HgO(0.192摩尔)与S(药匙尖端量)的DMF(100毫升)混合物于80℃下搅拌4小时，趁热经硅藻土过滤，以温DMF洗涤，再度加热，趁热经硅藻土过滤。蒸发溶剂，残渣溶于CH2Cl2中。以H2O洗涤混合物，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残留物与甲苯共蒸发。残渣自CH3CN中结晶。滤除沉淀，干燥。收量53.5克中间体(6)(70％)。实例A5a)如下式化合物的制备
(中间体7)
取含N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.098摩尔)的THF(100毫升)混合物于-40℃及N2气流下搅拌。滴加1.6 M BuLi的己烷溶液(0.098摩尔)。混合物于-40℃下搅拌30分钟，冷却至-70℃。滴加含1-(二乙氧甲基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(0.098摩尔)的THF(50毫升)混合物，混合物搅拌45分钟。于-70℃下，滴加六氢-1-(苯甲基)-4H-吖庚因-4-酮(0.049摩尔)的THF(50毫升)混合物。混合物于低温下水解，以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯净馏分，蒸发溶剂(收量7.5克)。取部分残渣(3.5克)用EtOAc结晶。滤除沉淀，干燥。收量2.3克中间体(7)。b)如下式化合物的制备
(中间体8)
取含中间体(7)(0.029摩尔)的1，1′-氧双[2-甲氧乙烷](300毫升)与浓H2SO4(20毫升)的混合物于160℃下搅拌24小时。加冰水。以K2CO3固体碱化混合物，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤，及蒸发溶剂。收量18克二种化合物的混合物，其中一种化合物为中间体(8)(75％)。c)如下式化合物的制备
(中间体9)
取含中间体(8)2-(氯甲基)吡啶(0.047摩尔)与K2CO3(0.0775摩尔)的乙腈(500毫升)混合物搅拌及回流24小时。加水，以CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥，过滤，及蒸发溶剂。收量15.4克二种化合物的混合物，其中一种为中间体(9)。实例A6如下式化合物的制备
(中间体10)
依序添加N，N-二乙基乙胺(16毫升)及2-氯甲基-6-甲基-3-吡啶醇(0.0376摩尔)至含4-[(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯(0.0376摩尔)的DMF(550毫升)混合物中。混合物于室温下搅拌3小时，于50℃搅拌一夜。蒸发溶剂。残留物倒至H2O与CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤，及蒸发溶剂。残留物经硅胶HPLC(洗脱液CH2Cl2/C2H5OH 95/5至70/30)。收集所需馏分，蒸发溶剂，收量2.1克中间体(10)。实例A7a)如下式化合物的制备
(中间体11)
取1，4-二氧杂螺环[4，5]癸烷-8-胺(0.28摩尔)与1-异硫氰酸根合-2-硝基苯(0.28摩尔)的乙醇(300毫升)混合物于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。产物未再纯化即使用。收量90克中间体(11)。b)如下式化合物的制备
(中间体12)
取含中间体(11)(0.178摩尔)的NH3/CH3OH(500毫升)与THF(100毫升)混合物于室温及3巴压力下，以Pd/C(52克)为催化剂进行氢化24小时。吸收H2(3当量)后，经硅藻土过滤催化剂，以CH3OH洗涤，滤液蒸发，产物未再纯化即使用。收量44克中间体(12)。c)如下式化合物的制备
(中间体13)
取含中间体(12)(0.071摩尔)、HgO(0.142摩尔)与S(0.56克)的乙醇(300毫升)混合物搅拌及回流4小时，经硅藻土过滤，以CH2Cl2洗涤，滤液蒸发。使用相同用量再反应一次，合并残留物，经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5；20-45微米)。收集纯净馏分，蒸发溶剂。收量14.5克中间体(13)(43％)，mp＞260℃。d)如下式化合物的制备
(中间体14)
取含中间体(13)(0.049摩尔)、2-(氯甲基)吡啶(0.0735摩尔)与K2CO3(0.196摩尔)的乙腈(325毫升)混合物搅拌及回流4小时后，使之回到室温。使用同量再进行反应一次。合并混合物，加水，以EtOAc萃取混合物，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1；20-45微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。取部分此馏分(0.6克)自乙醚中结晶。滤除沉淀及干燥。收量0.46克中间体(14)；mp136℃。e)如下式化合物的制备
中间体(15)
取中间体(14)(0.077摩尔)的3N HCl(350毫升)混合物搅拌及回流1小时，倒至冰水中，以K2CO3固体碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，以H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂，取部分残留物(1.5克)自CH3CN及乙醚中结晶。滤除沉淀，干燥，收量0.5克中间体(15)；mp 148℃。实例A8a)如下式化合物的制备
(中间体16)
于5℃下，分批添加LiAlH4(0.023摩尔)至含(±)-α-乙基-4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]]-1-哌啶乙酸乙酯(0.021摩尔)的THF(100毫升)溶液中。混合物于5℃下搅拌1小时。添加EtOAc。混合物经冰水水解，经硅藻土过滤，以EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。收量7.2克中间体(16)(88％)。b)如下式化合物的制备
(中间体17)
至室温下，缓缓添加偶氮二羧酸二乙酯(0.028摩尔)至中间体(16)(0.019摩尔)、1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.028摩尔)与三苯膦(0.028摩尔)的THF(200毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌8小时。蒸发溶剂至干。残渣溶于CH2Cl2中。以3N HCl酸化溶液，以NH4OH碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残渣(12克)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；20-45微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量5.5克中间体(17)(57％)。实例A9a)如下式化合物的制备
(中间体18)
取含8-[[1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1，4，8-二氧杂-8-氮杂螺环[4，5]癸烷(0.0196摩尔)的6N HCl(55毫升)及H2O(55毫升)混合物搅拌及回流6小时。添加甲苯。混合物倒至冰上，以NaOH溶液碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。取部分此馏分悬浮于DIPE中，过滤及干燥。收量0.32克中间体(18)(91％)。b)如下式化合物的制备
(中间体19)
取含中间体(18)(0.008摩尔)与N，N-二苄基乙二胺(0.01摩尔)的甲醇(15毫升)混合物以Pd/C(10％)(1克)为催化剂，于噻吩溶液(0.5毫升)的存在下氢化。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂，蒸发滤液。收量5.39克中间体(19)(定量)。实例A10a)如下式化合物的制备
(中间体20)
取含(±)-N-(4-哌啶基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.026摩尔)、2-氯丙腈(0.039摩尔)与K2CO3(0.052摩尔)的乙腈(100毫升)混合物搅拌及回流8小时。加水，以EtOAc萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣(8.5克)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 96/4；20-45微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量4.5克中间体(20)(46％)。b)如下式化合物的制备
(中间体22)
取含化合物49(0.0164摩尔)、1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.03摩尔)与K2CO3(0.06摩尔)的CH3CN(100毫升)混合物搅拌及回流数小时。加水。蒸发溶剂。添加4-甲基-2-戊酮。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集所需馏分，蒸发溶剂。收量2.75克中间体(22)(40％)。实例A11如下式化合物的制备
(中间体21)
取含化合物90(0.015摩尔)(氯甲基)环氧乙烷(0.008摩尔)与Na2CO3(1.59克)的4-甲基-2-戊酮(150毫升)的混合物缓缓加热至100℃(于一小时内至40℃，于一小时内至70℃)，于100℃下搅拌一夜，然后搅拌及回流20小时。蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集二份馏分，蒸发溶剂。馏分1自DIPE中结晶。滤出沉淀，干燥。收量0.18克中间体(21)。实例A12a)如下式化合物的制备
(中间体23)
于0℃与N2气流下滴加甲磺酰氯(0.0512摩尔)至含4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶乙醇(0.0256摩尔)的N，N-二乙基乙胺(0.0512摩尔)的CH2Cl2(200毫升)混合物中。混合物于室温下搅拌90分钟。蒸发溶剂至干。收量中间体(23)。b)如下式化合物的制备
(中间体24)
取含中间体(23)(0.028摩尔)、2-[(苯甲基)氨基]乙醇(0.034摩尔)与K2CO3(0.112摩尔)的CH3CN(200毫升)混合物于60℃下搅拌4小时。加水，以乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣(13.5克)经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5；35-70微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量5.5克中间体(24)(41％)。实例A13如下式化合物的制备
(中间体25)
添加12N HCl(165毫升)至含式
(中间体36)(根据实例A7C制备)(0.049摩尔)的H2O(145毫升)混合物中。混合物搅拌及回流6小时。蒸发溶剂。添加48％ HBr(320毫升)。混合搅拌及回流4小时后，搅拌一夜。蒸发溶剂。添加2-丙醇。再蒸发溶剂一次。残渣悬浮于DIPE中。倾析混合物，溶于H2O/DIPE中，然后分层。添加CH2Cl2至水层。混合物经NH4OH碱化。添加2-丙醇。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。收量15克中间体(25)。实例A14a)如下式化合物的制备
(中间体26)
取3，4-二氨基苯基-(3-氟苯基)甲酮(0.056摩尔)及尿素(0.084摩尔)于150至160℃下搅拌4小时(熔化)后，冷却。加水。混合物于50℃下搅拌一会后，冷却。滤出沉淀，于2-丙酮中搅拌，干燥。收量11.4克中间体(26)。b)如下式化合物的制备
(中间体27)
小心添加磷酰氯(50毫升)至中间体(26)(0.045摩尔)中，混合物搅拌及回流24小时后，于室温下静置一个周末。蒸发溶剂。残渣溶于CH2Cl2/冰/K2CO3固体中。混合物分层，以CH2Cl2萃取水层。滤除不溶物，产生残渣1。合并的有机层干燥，过滤及蒸发溶剂，产生残渣2。合并残渣1及残渣2。收量16.75克中间体(27)(100％)。实例A15如下式化合物的制备
(中间体28)
取含化合物(341)(0.0025摩尔)(根据B25a制备)，2-(2-溴乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.00275摩尔)及K2CO3(3克)的CH3CN(100毫升)混合物搅拌及回流24小时。蒸发溶剂。残渣溶于CH2Cl2中后，以水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯馏分，蒸发溶剂。得到中间体(28)。实例A16a)取2，4，5-三甲基噁唑(0.225摩尔)于CCl4(500毫升)于N2流 下搅拌。添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.225摩尔)与过氧化苯 甲酰(催化量)。此混合物于N2流下搅拌及回流1小时。反应混 合物于冰浴(冰/盐)中冷却。过滤混合物。滤液蒸发。收量42.7 克(＜100％)5-(溴甲基)-2，4-二甲基噁唑(中间体30)。b)取中间体(30)(0.225摩尔)溶于DMF(450毫升)中。分批添 加Na[N(CH(＝O))2](0.225摩尔)，混合物于50℃搅拌1小时，于 室温下搅拌一夜。混合物蒸发。收量41克(100％)N-[(2，4 -二甲基-5-噁唑基)甲基]-N-甲酰基甲酰胺(中间体31)。c)取含中间体(31)(0.225摩尔)的36％HCl(120毫升)及乙醇(500 毫升)混合物回流1小时，搅拌一夜。滤除混合物，以C2H5OH洗 涤沉淀，滤液蒸发。残渣溶于冰水中，以NaOH碱化，以CH2Cl2 萃取。分离混合物，有机层干燥，及蒸发。收量28克(100％) 2，4-二甲基-5-噁唑甲胺(中间体32)d)添加2-氯-3-硝基吡啶(0.225摩尔)与Na2CO3(0.225摩尔) 至含中间体(32)(0.225摩尔)的乙醇(500毫升)混合物中， 混合物搅拌及回流6小时，混合物蒸发，残渣溶于水中，以CH2Cl2 萃取。分离混合物，有机层干燥，过滤及蒸发。残渣经硅胶柱层析 法纯化。收集纯馏分，蒸发。收量27克(48％)N-[(2，4-二 甲基-5-噁唑基)甲基]-3-硝基-2-吡啶胺(中间体33)。e)取含中同体(33)(0.1摩尔)的混合物于4％噻吩溶液(3毫升) 及甲醇(400毫升)中，以Pd/C 5％(4克)为催化剂氢化。吸收 H2(3当量)后，滤除催化剂。残渣蒸发，未再纯化即使用。收量 21.8克(100％)N2-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-2，3- 吡啶二胺(中间体34)。f)取中间体(34)(0.1摩尔)溶于DMF(250毫升)中。添加4- 异硫氰酸根合-1-哌啶羧酸乙酯(0.1摩尔)，混合物于50℃下 搅拌20小时。添加HgO(0.125摩尔)与硫粉(数粒晶体)，混 合物于75℃下搅拌3小时30分钟。混合物经硅藻土过滤，滤液蒸 发。残渣溶于水/CH2Cl2中。分离混合物，有机层干燥，过滤及蒸 发。残渣经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5)。
收集纯馏分，蒸发。残渣在DIPE中结晶，自CH3CN中再结晶。
收量216.6277克(55.4％)4-[[3-[(2，4-二甲基-5-噁唑基) 甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基-1-哌啶羧酸乙酯 (中间体35)。实例A17
添加Cl-CH2-C(＝NH)-O-C2H5(0.0625摩尔)至含N2-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-2，3-吡啶二胺(0.05摩尔)的乙酸(150毫升)混合物中。混合物于室温下搅拌20小时。混合物回升至90℃，于此温度下搅拌10分钟，混合物于50℃以下蒸发。残留物溶于水/CH2Cl2+Na2CO3中。分离有机层，以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)及过滤。残留物溶于DIPE+活性碳中，搅拌1小时。混合物过滤及蒸发，收量13.1克(100％)2-(氯甲基)-3-[(2-甲基-5-噁唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中间体29)。最终化合物的制备实例B1a)如下式化合物的制备
(化合物1)
取含中间体(2)(0.016摩尔)的2-丙醇/HCl(10毫升)及2-丙醇(100毫升)的混合物搅拌及回流2小时后，冷却。滤除沉淀，以DIPE洗涤及干燥。残渣溶于H2O，NH3及CH3OH中，以CH2Cl2萃取，分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量1.8克化合物(1)(35％)。b)如下式化合物的制备
(化合物308)
取含中间体(10)(0.0054摩尔)的48％ HBr(50毫升)混合物搅拌及回流5小时。蒸发溶剂。残渣悬浮于DIPE中，过滤，自乙醇中结晶。蒸发溶剂，经高效液相层析法，经RP Hyperprep纯化(洗脱液(0.5％ NH4OAC的H2O溶液)/CH3CN，由100/0至0/100)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量0.188克化合物(308)。实例B2a)如下式化合物的制备
HCl(1∶3)；H2O(1∶2)
(化合物2)
取含中间体(3)(0.00622摩尔)的2-丙醇/HCl(10毫升)与2-丙醇(100毫升)混合物搅拌及回流4小时。蒸发溶剂。残留物溶于H2O、Na2CO3及CH2Cl2中，分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物溶于2-丙醇与DIPE中，经2-丙醇/HCl转化成盐酸盐。滤除沉淀及干燥，将此馏分转化成游离碱，经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣转化成盐酸盐(1∶3)。滤除沉淀，干燥。收量0.65克化合物(2)(20％)。b)如下式化合物的制备
HCl(1∶3)；H2O(1∶2)
(化合物3)
取4-[[1-[(3，5-二氢-3，3-二甲基-9-(苯甲氧基)-1H-[1，3]二噁庚英并[5，6-c]吡啶-2-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.00552摩尔)的10N HCl(200毫升)混合物搅拌及回流6小时。蒸发溶剂。残渣悬浮于DIPE中，过滤及干燥。收量0.58克化合物(3)。实例B3如下式化合物的制备
(化合物4)
取含中间体(4)(0.021摩尔)与KOH(0.43摩尔)的2-丙醇(100毫升)混合物搅拌及回流一夜。加水，以CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。收量6.9克化合物(4)(全收量)。实例B4如下式化合物的制备
(化合物5)
取含中间体(6)(0.02摩尔)的乙醇(120毫升)混合物以Pd/C 10％(2克)为催化剂进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂，蒸发滤液，产生8克残渣(100％)。取部分残渣(0.7克)溶于乙醇中，经2-丙醇/HCl转化成盐酸盐(1∶3)。添加DIPE。搅拌混合物。滤除沉淀及干燥。收量0.65克化合物(5)。实例B5如下式化合物的制备
(化合物6)
取含中间体(9)(0.035摩尔)的甲醇(200毫升)混合物于室温及3巴压力下，以Pd/C(1.5克)为催化剂氢化48小时，然后继续于40℃及3巴压力下氢化48小时。吸收H2(2当量)后，经硅藻土过滤催化剂，滤液蒸发。残渣(12克)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量3.8克化合物(6)(34％)。实例B6如下式化合物的制备
(化合物7)
取含6-[[2-(4-哌啶氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-吡啶羧酸的36％HCl(5毫升)及乙醇(50毫升)混合物搅拌及回流一夜。蒸发溶剂。添加H2O、NaHCO3及CH2Cl2中分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量0.83克化合物(7)。实例B7如下式化合物的制备
(化合物8)
取含化合物(1)(0.003摩尔)、(2-溴乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.004摩尔)与Na2CO3(0.004摩尔)的2-丁酮(100毫升)溶液的混合物搅拌及回流一夜。反应混合物冷却，以水洗涤，分层。有机相以NH4Cl溶液洗涤。以CH2Cl2萃取水相，合并的有机相干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量残渣为1.18克化合物(8)(84％)。实例B8如下式化合物的制备
(化合物9)
此反应于N2流下进行。添加NaH(0.01摩尔)至含[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.01摩尔)的无水DMF p.a.(100毫升)混合物中。混合物于室温下搅拌4小时。添加含在少量无水DMF p.a.中的6-氯-甲基-2-(1，1-二甲基乙基)-4-嘧啶醇(0.01摩尔)。混合物于50℃下搅拌一夜后，冷却。加水(50毫升)，蒸发溶剂。残渣溶于CH2Cl2中。有机溶液以H2O/HOAc洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂，产生残渣1。水层溶于HOAc中，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。产生残渣2。合并残渣1与2，经RP 18BDS柱层析纯化(洗脱液NH4OAc(0.5％H2O溶液)CH3OH/CH3CN70/15/15，0/50/50及0/0/100)。收集纯馏分，蒸发溶剂。得到化合物(9)。实例B9a)如下式化合物的制备
(化合物10)
添加亚硫酰氯(0.03摩尔)至含(±)-6-甲基-3-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙氧基]-2-吡啶甲醇(0.015摩尔)的CH2Cl2(100毫升)混合物中。添加甲苯，再蒸发一次。残渣溶于DMF(50毫升)中后，加至含[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.015摩尔)与NaH(0.06摩尔)的DMF(200毫升)混合物中。混合物于50℃下搅拌一夜。蒸发溶剂。残渣溶于H2O与CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残渣经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣悬浮于石油醚中。滤除沉淀，干燥。收量1.55克化合物(10)(20％)。b)如下式化合物的制备
(化合物11)
取化合物(10)(0.00147摩尔)与NH(CH3)2气体(20克)的THF(100毫升)混合物于125℃下搅拌16小时。蒸发溶剂。残渣经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量0.43克化合物(11)(53％)。实例B10a)如下式化合物的制备
(化合物12)
依序添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.088摩尔)与过氧化二苯甲酰(催化量)至含3-氯-6-甲基哒嗪(0.08摩尔)的CCl4(分子筛)(200毫升)溶液中。混合物搅拌及回流6小时后，经硅藻土过滤。再添加1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.088摩尔)及过氧化二苯甲酰(催化量)。混合物搅拌及回流一夜，经硅藻土过滤。于40℃以下温度蒸发溶剂。残渣溶于DMF(70毫升)中，加至[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0214摩尔)与NaH(0.0235摩尔)的DMF(190毫升)混合物中。该混合物已预先于室温下搅拌一小时，于40℃下搅拌1小时。所得混合物于50℃搅拌一夜。蒸发溶剂。加水及CH2Cl2。分离有机层，干燥，过滤及蒸发溶剂。残留物经硅胶层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量1.21克化合物(12)。b)如下式化合物的制备
(化合物13)
取化合物(12)(0.0025摩尔)，CaO(2克)及Pd/C(1克)的1-丁硫醇(2毫升)与THF(100毫升)混合物于室温下搅拌一个周末。蒸发溶剂。收量1克化合物(13)(88％)。实例B11如下式化合物的制备
(顺式)(化合物14) (反式)(化合物15)
取含中间体(15)(0.031摩尔)与N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.093摩尔)的甲醇(300毫升)混合物于30℃及3巴压力下，以Pd/C(5克)为催化剂，氢化12小时。吸收H2(1当量)后，经硅藻土过滤催化剂，以CH3OH洗涤，滤液蒸发。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；20-45微米)。收集二份纯馏分，蒸发其溶剂。产生残渣2.8克(22％)及9克(71％)。取此等馏分的一部分(0.6克；0.8克)自乙醚中结晶。滤除沉淀，干燥。收量0.52克化合物(14)；mp 126℃及0.53克化合物(15)；mp 200℃。实例B12如下式化合物的制备
(化合物16)
于5℃下，分批添加NaBH3CN(0.048摩尔)至含N-4-哌啶基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐(0.032摩尔)与(1，1-二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.032摩尔)的甲醇(100毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌8小时，于5℃下，经冰水水解。蒸发甲醇。以CH2Cl2萃取残留物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣(13克)经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；20-45微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量2.2克化合物(16)(14％)。实例B13如下式化合物的制备
(化合物17)
取含[2-[4-[[1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-硝基-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0084摩尔)的甲醇(150毫升)混合物于50℃下，以5％ Pt/C(1克)为催化剂，于噻吩溶液(1毫升)的存在下氢化。吸收H2(3当量)后，滤除催化剂，滤液蒸发，残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1至97.5/2.5)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量3.3克化合物(17)(82％)。实例B14如下式化合物的制备
(化合物18)
取含N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.143摩尔)的HCOOH(50毫升)混合物搅拌及回流3小时。蒸发溶剂至干。残渣溶于CH2Cl2中。以Na2CO3碱化混合物，过滤及蒸发溶剂至干。残渣(4.9克)经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1；20-45微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣自2-丙酮中结晶。滤除沉淀，干燥。收量2.8克化合物(18)(51％)；mp 146℃。实例B15如下式化合物的制备
(化合物19)
于5℃下，分批添加LiAlH4(0.0065摩尔)至含(±)[1-(甲氧羰基)-2-[4-[(1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0059摩尔)的THF(30毫升)溶液中。混合物于5℃下搅拌1小时。添加EtOAc。混合物经冰水水解，经硅藻土过滤，以EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣(2.8克)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-40微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量1.55克化合物(19)(56％)。实例B16a)如下式化合物的制备
(化合物290)
取含下式化合物
(0.021摩尔)的2-丙醇/HCl(29毫升)与2-丙醇(290毫升)混合物搅拌及回流2小时后，冷却至室温。滤除沉淀，与依类似方法得到的部分合并。沉淀物溶于回流中的乙醇(150毫升)，然后使之结晶析出。滤除沉淀，干燥(45℃，16小时，然后冷冻干燥30分钟)。收量8.9克(70％)化合物(290)。根据本领域已知方法转化化合物(290)成游离碱，产生化合物(355)。b)如下式化合物的制备
(化合物356)及
如下式化合物的制备
羟基丁二酸盐(1∶1)水合物(1∶2)
(化合物357)
添加化合物(355)(0.001摩尔)至乙醇(6毫升；无水乙醇)中，加热至回流温度，形成均匀溶液(I)。溶液(I)经丁二酸(0.118克，0.001摩尔)处理，立即有盐形成。混合物加热至回流温度，变为均匀后，冷却至室温。滤除沉淀，干燥(真空，50℃，24小时)。收量0.40克(78％)化合物(356)。以羟基丁二酸(0.134克，0.001摩尔)处理溶液(I)，混合物加热至回流温度，变为均匀后，冷却至室温。滤除沉淀、干燥(真空，50℃，24小时)。收量0.46克(87％)化合物(357)。c)如下式化合物的制备
(化合物354)
使化合物(290)(0.000065摩尔)溶于水(3毫升)中。混合物搅拌，以浓NH4OH(400微升，及100微升)碱化。添加CHCl3(20毫升)。混合物激烈搅拌10分钟。添加更多浓NH4OH(100微升)，混合物激烈搅拌5分钟。分离有机层，碱性层经CHCl3(5毫升)再萃取一次。合并的有机层经饱和NaCl水溶液洗涤一次后，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残留物于HCOOH(20毫升)中搅拌至完全溶解(2分钟后)。以1分钟时间滴加乙酸酐(0.00213摩尔)，反应混合物于室温下搅拌。24小时后，添加更多乙酸酐(50微升)，搅拌反应混合物15分钟，向反应混合物中再加入乙酸酐(50μl)。全部于60℃油浴上搅拌2小时15分钟，然后于室温下静置一个周末。添加更多乙酸酐(1000微升)至反应混合物中。全部于60℃-70℃油浴上搅拌30分钟，然后于室温下搅拌一夜。反应混合物再于60℃下搅拌2.5小时。添加更多乙酸酐(100微升)，反应混合物于60℃下搅拌45分钟后，于室温下静置一夜。加水(100微升)分解剩余的乙酸酐。蒸发溶剂(于60℃，真空)。添加甲苯至残留物中，再蒸发一次(真空，60℃)。添加二甲苯后，蒸发(60℃，真空)，产生(x)。在样品中加水(3滴)。添加NH4OH(10微升)。加水(5滴)，混合物激烈搅拌，产生(y)。使(x)与(y)溶于CH2Cl2/CH3OH(CH3OH/NH3)84/12/4，然后经硅胶柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH(CH3OH/NH3)84/12/4)。收集产物馏分，蒸发溶剂。此馏分(0.185克)于煮沸的乙醇(±10毫升)中搅拌、冷却至室温后，添加Et2O(10毫升)，混合物搅拌15分钟。抽吸过滤沉淀。以Et2O冲洗，风干3小时，进一步干燥(高度真空，室温下2小时，然后于室温下风干一夜)。收率0.153克化合物(354)。实例B17如下式化合物的制备
H2O(1∶1)
(化合物21)
取含[2-[4-[[1-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.002摩尔)与KOH(1克)的仲丁醇(25毫升)混合物搅拌及回流1小时。蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣悬浮于DIPE。滤除沉淀，干燥。收量0.57克化合物(21)。实例B18如下式化合物的制备
HCl(1∶4)；H2O(1∶2)
(化合物22)
取2-[2-[4-[[1-[3-(2-吡啶基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.005摩尔)的6N HCl(120毫升)及HOAc(60毫升)混合物搅拌及回流30小时。然后于冰浴上冷却。小心滴加NaOH溶液直至pH＞7。以CH2Cl2萃取混合物，然后分层。以CH2Cl2萃取水层。合并的有机层以H2O洗涤，再分层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物溶于少量2-丙醇中，经2-丙醇/6N HCl转化成盐酸盐(1∶4)。添加DIPE。滤除沉淀，以DIPE洗涤及干燥。收量1.95克化合物(22)(70％)。实例B19如下式化合物的制备
(化合物23)
取含中间体(17)(0.01摩尔)的肼(5毫升)与乙醇(50毫升)混合物搅拌及回流30分钟。蒸发溶剂。残渣溶于CH2Cl2中，有机溶液以H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣(4.8克)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1；15-40微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣自乙醚中结晶。滤除沉淀及干燥。收量51.7克化合物(23)(45％)，mp 112℃。实例B20如下式化合物的制备
(化合物24)
取含3-甲基-1-[4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-2-丁酮(0.01摩尔)与苯甲胺(0.031摩尔)的甲醇(50毫升)混合物于40℃及3巴压力下，经Pd/C(0.4克)为催化剂进行氢化24小时。吸收H2(1当量)后，经硅藻土过滤，以CH3OH及CH2Cl2洗涤，蒸发滤液。残渣(5克)经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1；15-40微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣自戊烷中结晶。滤除沉淀及干燥。收量1克化合物(24)(21％)，mp115℃。实例B21如下式化合物的制备
(化合物25)
此反应于N2气氛下进行。添加Na2CO3(0.250克)至[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0028摩尔)的DMF(10毫升)溶液中。混合物于室温下搅拌4小时。反应混合物分装至5支试管。在每支试管中添加2-氯甲基-3-氯-5-三氟吡啶(0.100克)，所得混合物于50℃下搅拌一夜。混合物经HCl/2-丙醇酸化后，于90℃搅拌3小时。混合物经NH3/CH3OH碱化，分离所需化合物，经Prochrom D.A.C.柱，使用Hypersil‘BDS’HS C18进行高效液相层析法(100克，8微米，100礌，洗脱液梯度((0.5％NH4OAc的H2O溶液)/CH3OH/CH3CN(0分钟)70/15/15，(10.31分钟)0/50/50，(16.32分钟)0/0/100，(16.33分钟至结束)70/15/15)。收集所需馏分，蒸发溶剂。收量0.020克化合物(25)。实例B22a)如下式化合物的制备
(化合物26)
取含1-[4-[[1-[(3-羟基-6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.0065摩尔)的CH3OH/NH3(300毫升)混合物于室温下，以Rh/Al2O3(1克)为催化剂，于CH3OH/NH3(3毫升)的存在下氢化。吸收H2(1当量后)，滤除催化剂，蒸发滤液。残渣经玻璃滤器上硅胶纯化。(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5至90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量1.52克化合物(26)(55％)。b)如下式化合物的制备
(化合物298)
取含
与
的混合物(0.6克)(类似实例A10b所述方法制备)的NH3/CH3OH(100毫升)混合物于50℃下，以Rh/C(0.5克)为催化剂，于噻吩溶液(1毫升)的存在下氢化16小时。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂，蒸发滤液。残渣经Kromasil C18进行高效液相层析法纯化(100礌；洗脱液NH4OAc 0.5％H2O溶液/CH3CN 75％，25％CH3OH至CH3CN 100％)。收集两组纯馏分，蒸发溶剂。收量0.165克化合物298。实例B23如下式化合物的制备
HCl(1∶3)；H2O(1∶1)
(化合物27)
取含(±)[2-[4-[[1-[[6-甲基-3-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙氧基]-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0014摩尔)的2-丙醇/HCl(5毫升)与2-丙醇(50毫升)混合物搅拌及回流4小时，溶于H2O，Na2CO3及CH2Cl2中。分离有机层。再加一份2-丙醇/HCl(5毫升)与2-丙醇(50毫升)混合物搅拌及回流1小时，转化成盐酸盐。滤除沉淀及干燥。残渣经玻璃滤器上硅胶纯化。(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分，残渣转化成盐酸盐。滤除沉淀，干燥。收量0.18克化合物(27)(23％)。实例B24如下式化合物的制备
HCl(1∶1)
(化合物28)
取含[2-[4-[[1-[[3，5-二氢-3，3-二甲基-9-(苯甲氧基)-1H-[1，3]二氧杂庚英并[5，6-c]吡咯-2-基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00213摩尔)的10N HCl(100毫升)混合物搅拌及回流4小时。蒸发溶剂。残渣悬浮于DIPE中。滤出沉淀，干燥。收量0.9克化合物(28)。实例B25a)如下式化合物的制备
(化合物29)
取含中间体(19)(0.008摩尔)的甲醇(150毫升)混合物，以Pd/C(1克)为催化剂进行氢化。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂，滤液蒸发。残渣经玻璃滤器上硅胶纯化。(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5，93/7至90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。收量1.81克化合物(29)(60％)。b)如下式化合物的制备
(化合物312)
取含中间体(24)(0.011摩尔)的甲醇(100毫升)混合物于室温及3巴压力下，以Pd/C(2克)为催化剂，氢化一夜。催化剂再生，续于室温及3巴压力下，以Pd/C(2克)为催化剂，氢化2小时。吸收(1当量)后，滤除催化剂，以CH3OH及CH2Cl2洗涤，滤液蒸发。残渣(4.5克)经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH85/15/1及56/40/4；15-40微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣自2-丙醇及乙醚中结晶。滤除沉淀及干燥。收量1.8克化合物(312)(40％)。c)如下式化合物的制备
(化合物313)
取含
(0.016摩尔)(按A5c制备)的甲醇(250毫升)混合物，以Pd/C 10％(2克)为催化剂氢化。吸收氢气(3当量)后，滤除催化剂，滤液蒸发。残渣经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集产物馏分及蒸发溶剂。收量4.2克化合物(313)。实例B26如下式化合物的制备
(化合物30)
于5℃下，分批添加LiAlH4(0.014摩尔)至含中间体(20)(0.012摩尔)的THF(50毫升)溶液中。混合物回升室温后，于室温下搅拌48小时。添加EtOAc。混合物经冰水水解，经硅藻土过滤，以EtOAc洗涤，以EtOAc萃取滤液。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发溶剂。残渣(3克)经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 87/13/1；15-40微米)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣自DIPE中结晶。滤除沉淀，干燥。收量0.75克化合物(30)(16％)；mp 85℃。实例B27a)如下式化合物的制备
(化合物31)
取4-[[1-(2-吡啶甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶-丁腈(0.01摩尔)的CH3OH/NH3(80毫升)混合物于室温及3巴压力下，以阮氏镍(3.8克)为催化剂，氢化一夜。吸收H2(2当量)后，经硅藻土过滤催化剂，残渣自乙醚中结晶。滤出沉淀，干燥。收量2.9克化合物(31)(76％)；mp 94℃。b)如下式化合物的制备
(化合物314)
取含5-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-2-呋喃甲醇(0.0068摩尔)的CH3OH/NH3(300毫升)混合物于20℃下，以阮氏镍(1克)为催化剂进行氢化。吸收H2(2当量)后，滤除催化剂，滤液蒸发。残渣经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)由95/5至90/10)。收集所需馏分，蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣溶于HCl/2-丙醇中，添加DIPE。滤出所形成的盐，经硅胶柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集纯馏分及蒸发溶剂。收量0.2克化合物(314)。实例B28如下式化合物的制备
(化合物303)
取含中间体21(0.001摩尔)的CH3OH/NH3(100毫升)混合物于室温下搅拌20小时，100℃下16小时。蒸发溶剂。残渣经硅胶柱层析法纯化。(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯馏分，蒸发溶剂。残渣干燥。收量0.11克化合物303。实例B29如下式化合物的制备
(化合物315)
于室温下，添加碘甲烷(0.00494摩尔)至含化合物(328)(0.004491摩尔)的2-丙酮(17毫升)溶液中，反应混合物于室温下搅拌1小时。滤出沉淀，干燥。残渣(1.6克)自2-丙酮中结晶。滤出沉淀，干燥。收量1.5克化合物(315)(64％)。实例B30如下式化合物的制备
盐酸盐(1∶3)水合物(1∶1)
(化合物316)
取化合物(317)(0.0027摩尔)溶于乙醇(50毫升)中。混合物经2-丙酮/HCl转化成盐酸盐(1∶3)。滤出沉淀，干燥。收量1.68克化合物(316)。
表1至17列出根据上述实例之一制备的式(I′)化合物及(I″)类化合物。
表1
表2
表3
表4
*＝哌啶基位置
(A)指首先分离的立体异构体
(B)指其次分离的立体异构体
表5
表6
表7
*＝吡啶基位置
表8
表9
*＝单环系杂环位置
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
C.药理学实施例实例C1抗呼吸系统合胞体病毒活性的体外筛选法
根据剂量-效应曲线计算试验化合物对抗病毒所致细胞病症的百分保护率(抗病毒活性或IC50)及其细胞毒性(CC50)。抗病毒作用的选择性由选择指数(SI)代表，其计算法为用CC50(50％细胞的细胞毒性剂量)除以IC50(50％细胞的抗病毒活性)。
采用自动化四唑硁基比色分析法来测定试验化合物的IC50及CC50。在96孔平底塑料微滴定盘中注入180微升伊格氏(Eagle′s)基础培养基，其中补加有5％FCS(FLU则为0％)及20 mM Hepes缓冲液。随后，添加45微升体积的化合物保存溶液(最终试验浓度的7.8倍)至一系列三重复孔内，以供同时评估其对受病毒感染或模拟感染的细胞的作用。采用自动机器系统，直接在微滴定盘中制备5种5倍稀释液。每次试验均包括未处理的病毒对照组及Hela细胞对照组。在三排中的二排内添加约100 TCID 50呼吸系统合胞体病毒，体积50微升。取相同体积的培养基加至第三排中，以测定化合物在与测定抗病毒活性使用的相同浓度下的细胞毒性。培养2小时后，添加Hela细胞悬浮液(4×105个细胞/毫升)至所有孔中，体积50微升。培养物于37℃及5％CO2气氛下培养。感染7天后，以分光光度分析法测定细胞毒性及抗病毒活性。在微滴定盘的各孔中添加25微升MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑硁溴化物)。培养盘再于37℃下培养2小时，之后排除各盘中培养基。添加100微升2-丙醇使甲畯晶体溶解。培养盘置于振荡机上10分钟后，可使甲畯晶体完全溶解。最后，于8频道电脑控制光度计(Multiskan MCC，Flow Laboratories)上，读取二种波长(540与690nm)下的吸光度。于690nm测得的吸光度自动于540nm的吸光度中扣除，因此消去了非专一性吸收效应。
特定IC50、CC50及SI列于下表18。表18
权利要求
1.一种利用化合物制造治疗病毒感染用药物的用途，其中该化合物为下式化合物
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物或立体化学异构体，其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式二价基
-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；
-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；
-CH＝N-CH＝CH- (a-3)；
-CH＝CH-N＝CH- (a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N- (a-5)；
其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)基团中各氢原子可任选地被下列基团置换卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基，或如下式基团
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q为下式基团
其中Alk为C1-6亚烷基；
Y1为如式-NR2或-CH(NR2R4)-二价基；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、
CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(CR5aR5b)、
CH2-NR4或-NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4
烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；且Alk与(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)
基团中所定义碳环与杂环中各氢原子可任选地被R3置换；但
其条件是当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能置换氮原子
α位置上的氢原子；G为直接键或C1-10亚烷基；R1为选自下列的单环系杂环哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、
哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、
噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、
及异噻唑基；且各杂环可任选地被1个或可能时被多个(如
2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、羟基、氨基、
氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基
C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6
烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨
基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-
SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、
HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-
CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-及单-或二(C1-6
烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；各n分别为1、2、3或4；R2为氢、甲酰基、C1-6烷羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高 哌啶基、被N(R6)2取代的C3-7环烷基、或被N(R6)2取代的C1-10 烷基，其可任选地被第二个、第三个或第四个选自下列的取代 基取代氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5亚烷基、哌啶基、单- 或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰氨基、芳基及芳氧基；R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6 烷氧基；R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c及R5d分别为氢或C1-6烷基；或R5a与R5b、或R5c与R5d共同形成-(CH2)s-二价基，其中s为4或 5；R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷 氧羰基；芳基为苯基或被1个或多个(如2、3或4个)选自下列的取代 基取代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤 代C1-6烷基、C1-6烷氧基；及Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
2.一种式(I′)的化合物
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物或立体化学异构体，其中
-a1＝a2-a3＝a4-代表如下式基团
-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；
-CH＝N-CH＝CH-(a-3)；
-CH＝CH-N＝CH-(a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N-(a-5)；
其中(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)基团中各氢原子可任选地被下列基团置换卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、羟基C1-6烷基，或如下式基团
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q为下式基团
其中Alk为C1-6亚烷基；
Y1为如式-NR2-或-CH(NR2R4)-二价基；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、
CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、
CH2-NR4或-NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4
烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；且Alk与(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)及(b-8)
基团中所定义碳环与杂环中各氢原子可任选地被R3置换；但
其条件是当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能置换氮原子
α位置上的氢原子；G为直接键或C1-10亚烷基；R1为选自下列的单环系杂环吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、
吡咯基、咪唑基和吡唑基；且各杂环可任选地被1个或可能
时被多个(如2、3或4个)选自下列的取代基取代卤素、
羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫
基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷
氧基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二
(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基
氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧羰基、
-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、
C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-
及单-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；
各n分别为1、2、3或4；
R2为氢、甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、被N(R6)2取代
的C3-7环烷基、或被N(R6)2取代的C1-10烷基，其可任选地被第
二个、第三个或第四个选自下列的取代基取代氨基、羟基、
C3-7环烷基、C2-5亚烷基、哌啶基、单-或二(C1-6烷基)氨基、
C1-6烷氧羰氨基、芳基及芳氧基；
R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、或芳基C1-6
烷氧基；
R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c及R5d分别为氢或C1-6烷基；或
R5a与R5b、或R5c与R5d共同形成式-(CH2)s-二价基，其中s为4
或5；
R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷羰基或C1-6烷
氧羰基；
芳基为苯基或被1个或多个(如2、3或4个)选自下列的取代
基取代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤
代C1-6烷基及C1-6烷氧基；
但其条件为当G为亚甲基、且R1为2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、2-吡嗪基或5-甲基-咪唑-4-基，且-a1＝a2-a3＝a4-为-CH＝CH-CH＝CH-或-N＝CH-CH＝CH-时，则Q不为
3.根据权利要求2的化合物，其中适用下列限制条件
当Q为
其中X1为NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
4.根据权利要求2的化合物，其中适用下列限制条件
当Q为
其中X1为NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、被1或2个C1-6烷氧基取代的吡啶基、吡嗪基、吡咯基、被C1-2烷基取代的吡咯基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
5.根据权利要求2的化合物，其中适用下列限制条件
当Q为
其中X1为NR4、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)或CH(CH3)时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
6.根据权利要求2的化合物，其中适用下列限制条件
当Q为
时，
则R1不为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
7.根据权利要求2的化合物，其中适用下列限制条件
当Q为
其中X2为CH2或直接键时，则R1不为吡啶基、被C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基及被C1-6烷基取代的咪唑基。
8.根据权利要求2的化合物，其中的化合物选自
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐单水合物，
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基-3-吡啶醇；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺单水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-2-[[2-[(3-氨基-2-羟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-乙氧乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基1-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐二合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐三水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3，5，6-三甲基吡嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[[3-(2-氯乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐三水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐2-丙酸盐(1∶1)；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐三水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐二水合物；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐；
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐单水合物；
(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇；
(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺，
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体。
9.一种化合物，其选自
2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-5-氯-7-甲基-H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四盐酸盐四水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，4-二甲基-5-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2，5-二甲基-4-噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
4-[[3-[[5-(甲氧甲基)-2-呋喃基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺单水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-5-硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-[(2，4-二甲基-5-硙唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；
4-[[3-[(2-甲基-5-硙唑基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-噻唑基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5-苯基-1，2，4-硙二唑-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐；
5-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-硙唑甲醇四盐酸盐二水合物；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(3-甲基-5-异硙唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐单水合物；
4-[[1-[(2-(二甲氨基)-4-噻唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺四盐酸盐单水合物2-丙酸盐(1∶1)；
5-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-甲基-4-硙唑羧酸乙酯；
4-[[1-[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶乙胺；
N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲基-3-呋喃基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；
4-[[3-[(3-羟基-6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
4-[[1-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
4-[[1-[(3-氨基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；
N-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶羰基)-4-哌啶胺，
其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物及立体化学异构体。
10.用作药物的权利要求2-9中任一项的化合物。
11.一种利用权利要求9的化合物制造治疗病毒感染用药物的用途。
12.根据权利要求1或11的化合物的用途，其中所述病毒感染为呼吸系统合胞体病毒感染。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的权利要求2或9的化合物。
14.一种制备权利要求13的组合物的方法，其特征在于将医药上可接受的载体与治疗有效量的权利要求2或9的化合物均匀混合。
15.一种制备权利要求2的化合物的方法，其特征在于
a)由式(II-a)或(II-b)中间体与式(III)中间体反应
其中R1、G、Q及-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且W1为合适离去基团，该反应是在合适碱的存在下及合适反应惰性溶剂中进行；
b)脱保护式(IV)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H-Q1如权利要求2中Q的定义，但条件是R2或至少一个R6取代基为氢，且P为保护基团；
c)脱保护并还原式(IV-a)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H-Q1如权利要求2中Q的定义，但条件是R2或至少一个R6取代基为氢，Q1a(CH＝CH)的定义如Q1，但其限制条件为Q1包括不饱和键，且P为保护基团；
d)脱保护式(V)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H2N-Q2如权利要求2中Q的定义，但其限制条件为二个R6取代基均为氢，或R2与R4均为氢；
e)脱保护式(VI)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H2N-Q2的定义同权利要求2中的Q，但其条件为二个R6取代基均为氢，或R2与R4均为氢且P为保护基；
f)脱保护式(VII)或(VIII)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H-Q1′(OH)如权利要求2中Q的定义，但其条件为R2或至少一个R6取代基为氢，但其条件为Q包括羟基部分，H2N-Q2′(OH)如权利要求2中Q的定义，但其条件为二个R6取代基均为氢，或R2与R4均为氢，但其条件为Q包括羟基部分，且P为保护基；
g)由式(IX)中间体进行胺化反应
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H2N-Q3H如权利要求2中Q的定义，但其条件为二个R6取代基均为氢，或R2与R4均为氢，与带有R6或R2与R4取代基的氯相邻的碳含有至少一个氢，该反应是在合适胺化试剂存在下进行；
h)还原式(X)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H2N-CH2-Q4如权利要求2中Q的定义，但其条件为Q包括-CH2-NH2部分，该反应是在合适还原剂的存在下进行；
i)还原式(X-a)中间体
其中G及-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H2N-CH2-Q4如权利要求2中Q的定义，但其条件为Q包括-CH2-NH2部分，且R1如权利要求2中R1的定义，但其条件为其包括至少一个取代基，该反应是在合适还原剂与合适溶剂的存在下进行；
j)由式(XI)中间体进行胺化反应
其中R1、G及-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2的定义，且H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4′如权利要求2中Q的定义，但其条件为Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，该反应是在合适胺化试剂的存在下进行；
k)由式(XII)中间体与甲酸、甲酰胺及氨反应
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H-C(＝O)-Q1如权利要求2中Q的定义，但其条件为R2或至少一个R6取代基为甲酰基；
I)由式(XIII)中间体与式(XIV)中间体进行胺化反应
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且R2a-NH-HQ5如权利要求2中Q的定义，但其条件为R2不为氢，且由R2a代表，R4为氢，且与带有R2及R4取代基的氮原子相邻的碳原子亦带有至少一个氢原子，该反应是在合适还原剂的存在下进行；
m)以合适还原剂还原式(XV)中间体
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且(R6)2N-((C1-9烷基)CH2OH)-NH-HQ5如权利要求2中Q的定义，但其条件为R2不为氢且由被N(R6)2以及被羟基取代的C1-10烷基代表，且带有羟基的碳原子亦带有二个氢原子，但其条件为R4为氢，与带有R2及R4取代基的氮原子相邻的碳原子亦带有至少一个氢原子；
n)用合适酸脱保护式(XVI)、(XVI-a)或(XVI-b)中间体
其中G及-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且H-Q1如 2中Q的定义，但其限制条件为R2或至少一个R6取代基为氢，且R1a-(A-O-H)w，R1a-(A-O-H)2及R1a″-(A-O-H)3如权利要求2中R1的定义，但其限制条件为R1被羟基、羟基C1-6烷基、或HO(-CH2-CH2-O)n取代，w为1至4的整数，且P或P1为合适保护基；
o)由式(XVII)中间体进行胺化反应
其中R1、G、-a1＝a2-a3＝a4-、Alk、X1、R2与R4如权利要求2中定义，该反应是在合适胺化剂的存在下进行；
p)由式(XIX)中间体进行胺化反应
其中R1、G与-a1＝a2-a3＝a4-如权利要求2中定义，且Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4如权利要求2中Q的定义，但其限制条件为Q的定义中，X2为C2-4烷基-NR4，该反应是在合适胺化剂的存在下进行；并且当需要时，按照本领域已知的转化法，相互转化式(I′)化合物，并且如果进一步需要，用酸处理式(I′)化合物，转化成治疗活性无毒性酸加成盐，或以碱处理，转化成治疗活性无毒性碱加成盐，或反之，以碱处理酸加成盐，转化成游离碱，或以酸处理碱加成盐，转化成游离酸；且当需要时，制备其立体化学异构体、金属配合物、季铵或N-氧化物。
16.一种产品，其包含(a)权利要求2或9中定义的化合物，及(b)另一种抗病毒化合物，该产品作为联合制剂，同时、分开或依序用于治疗或预防病毒感染。
17.一种药物组合物，其包含药物上可接受的载体以及作为活性成分的(a)权利要求2或9中定义的化合物，及(b)另一种抗病毒化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物在生产用于治疗病毒感染,特别是RSV感染的药物方面的用途,式(I)中的－a1=a2－a3=a4－为式－CH=CH－CH=CH－、－N=CH－CH=CH－、－CH=N－CH=CH－、－CH=CH－N=CH－、－CH=CH－CH=N－的基团,其中各氢原子可任选地被取代;Q为式(b－1)、(b－2)、(b－3)、(b－4)、(b－5)、(b－6)、(b－7)、(b－8)的基团,G为直接连键或C1－10亚烷基;R1为任选取代的单杂环。其中一些式(I)化合物是新的。
文档编号A61K31/4745GK1358180SQ00809619
公开日2002年7月10日 申请日期2000年6月20日 优先权日1999年6月28日
发明者F·E·詹森斯, K·P·M·－J·梅尔斯曼, F·M·索门, J·E·G·吉莱豪特, J·F·A·拉克拉姆佩, K·J·L·M·安德里斯 申请人:詹森药业有限公司