专利名称：复方银杏叶制剂及其工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于心脑血管疾病治疗的银杏叶制品，特别是一种复方银杏叶制剂及其工艺。
银杏叶药品早在70年代上市于西德，随后银杏类保健品、化妆品相继问世，现已遍及欧美及东南亚各国。现代药学研究证明，银杏叶中含有黄酮类、萜类等有效成份，具有降低血清胆固醇、增加冠脉血流、改善脑血液循环等作用。但国内外银杏叶制品多为单方制剂，临床使用发现，有的患者在服用单方银杏叶制品后，出现弥漫性头痛以及复视、恶心、呕吐等副作用。近年来，已发现国外研制银杏叶加人参(德国萨尔大学)、银杏叶加大蒜(Zeller AG公司)复方制品的报道，中国专利申请95110475.6公开了一种以刺梨为主要原料，配以酸枣仁、决明子、杜仲叶和银杏叶，加工成刺梨保健茶，用以“祛痛强身、延年益寿”。
本发明之目的旨在充分利用我国特有的银杏叶资源优势，创制一种具有中医药特色，疗效优于单方制剂的复方银杏叶制剂，它以中医药理论为指导，在单味银杏叶基础上，辅以健脾和胃、消食导滞、减轻银杏叶消化道不良反应，同时又能增强银杏叶防治心血管疾病作用的天然植物刺梨，其总体治疗作用优于，而副作用小于单味银杏叶制品。
本发明以银杏叶为主，辅以刺梨，其特征是将银杏叶先提取其有效成分制成干粉，刺梨鲜果榨汁制成干粉，配比为银杏叶干粉1-26％，刺梨干粉12-60％，其余为制成片剂、胶囊、或口服液的常规辅料。银杏叶提取物中，黄酮甙≥24％，萜内脂≥6％(每1000kg银杏中，提取物约为1-3kg)。所说复方银杏叶制剂中，除银杏叶提取物及刺梨外，还添加有枸杞子，将枸杞子制成干粉，加入比例为银杏与刺梨干粉总量的1-2倍。银杏叶提取用60％乙醇提取2次，过滤后回收乙醇浓缩液，经过柱分离，用梯度乙醇洗脱，洗脱液经回收乙醇后浓缩干燥成粉，刺梨以鲜果榨汁，除杂质、浓缩至比重1.10，喷雾干燥成粉，枸杞以水煮、浓缩、喷雾干燥成粉，片剂加糊精、硬脂酸镁等辅料；软胶囊加植物油等辅料；口服液加蜂蜜、水等辅料，按常规工艺制剂。
本发明配方中，银杏叶活血化瘀为君药，臣药刺梨健脾益气、滋阴养血，辅以枸杞滋补肝肾，补心安神，调和气血。三药合用补益五脏气血津液，使干血得以濡润滑利，瘀血得以软化，产生增液行舟、活血化瘀之功效。从而改善常见老年性疾病之脏腑气血津液不足、痰浊瘀血蓄积等病理变化过程，有效防治高血脂、脑血栓、冠心病、糖尿病及老年性痴呆等疾病。
实施例1取银杏叶提取物1克加刺梨汁粉12克，辅料86克，配制成混匀后，进行制粒，再压制成片或灌装成胶囊。
实施例2取银杏叶提取物26克，加刺梨汁粉60克，辅料14克，配制成混匀后，压制成片或灌装成胶囊。
实施例3取银杏叶提取物18.5克，加刺梨汁粉51.5克，辅料30克，配制成混匀后，压制成片或灌装成胶囊。
实施例4取银杏叶提取物18.5克、刺梨汁粉27克、枸札提取物45.5克，其余辅料9克，混匀后，压制成片或灌装成胶囊。
有关银杏叶的药用记载，最早见于明·刘文泰的《本草品汇精要》一书。本品味苦、甘、涩，性平，入肺、脾、胃三经，具有涩肠止泻，敛肺平喘的作用，原主要用于治疗泻痢、白带、咳喘等消化道、呼吸道、妇科疾病。近代发现，本品尚有化痰活血作用，可用于治疗胸闷、心胸疼痛等心血管疾病。现代实验研究发现，该药具有抗血小板聚集，抑制血栓形成，降低血清胆甾醇水平，扩张血管等作用。临床应用已证明本品对冠心病、老年性痴呆等老年心脑血管疾病具有显著疗效。但本品的单方制剂有一定的消化道副反应，同时对引起冠心病等的重要原因——高脂血症的改善作用的报导尚不确定。
在开始研究复方银杏叶制品之前，我们首先制定了配伍品种的选择标准，即①具有能消除或减轻单方制剂消化道不良反应的作用者。②对银杏叶的主要功效有协同作用者。③为安全无毒的，药食两用的动植物。④来源丰富而易得，价格低廉者。在此四大原则限定下，通过大量临床后认为，蔷薇科植物刺梨是最为理想的配伍品。
刺梨最早见于清·赵学敏的《本草纲目拾遗》。该品味甘而酸涩，性平，具有健胃消食，滋阴润燥作用。古代主要用于食积饱胀，口渴引饮诸证。现代研究证实，本品含多种维生素、微量元素及SOD酶，特别是维生素C的含量远高出其他植物，且能促进胃液和胆汁的分泌，增加胃蛋白酶活性，增强消化吸收的作用。同时近年来还发现本品能清除体内氧自由基，降低动物心、肝、脑组织中脂褐素的含量，调节脂质代谢，抗动脉粥样硬化，提高机体免疫功能，抗亚硝基物质，抗癌，抗基因突变和延长果蝇寿命等多种抗衰老作用。近年，卫生部已将刺梨列为新资源食品。从这些作用可以看出，将刺梨与银杏叶配伍，一方面可以促进对银杏叶有效成分的吸收与利用，减轻或消除其消化道副反应；另一方面可以增加银杏叶的功效作用，特别是增强降低胆固醇、甘油三酯，调节脂质代谢的作用。对老年人动脉硬化引起的各种心脑血管疾病有更好的预防效果。故两药配伍后可以起到很好的协同作用，使作用更加广泛、更加全面，适应症范围将会超过单方银杏叶制剂。
本产品主要由银杏叶提取物、刺梨汁粉等原料制成的异型片。生产工艺包括刺梨汁粉制备及片剂生产两部分，刺梨汁粉系购进符合刺梨汁质量标准的原汁，经高速离心，真空减压浓缩，进行喷雾干燥，成淡黄色固体粉末后密封包装备用。
按配方比例取银杏叶提取物、刺梨汁粉等原辅料，置V型混合器中混匀，再用TK-70型干式制粒机造粒，所制颗粒经30目分级筛过筛，80-100℃干热灭菌后，用天祥牌ZPY136型旋转式压片机制成长园形异形片，每片重0.25克。
片剂中有效成分及含量为每100克含总黄酮480mg，总萜内酯1200mg，相当于每片含总黄酮12mg，总萜内脂3mg。总黄酮含量分析方法为高效液相法，总萜内酯定量检测用荧光薄层扫描法。
片剂其它质量指标及卫生学等要求根据我国保健食品通用标准GB/T1.1-1993及BG/T16740-1997规范制定了相应企业标准。产品经江苏省卫生防疫站测定和评价，加速稳定性、常温稳定性及卫生学测定结果表明，本品符合Q/3200NZD01-1999复合银杏叶片企业标准要求。
采用大鼠代谢紊乱模型法，研究评价了本品调节大鼠血脂作用，结果复方银杏叶片0.1、0.2、0.6g/kg/d连续28天灌胃后取血经全自动生化分析仪测定，高剂量组血中甘油三酯含量为59±26mg/dl，高脂对照组为83±33mg/dl，两者比较有显著差异(P＜0.05)，中剂量组血中甘油三酯含量为60±30mg/dl，与对照组比较虽无统计学差异，但也见下降趋势。各组血清中高密度脂蛋白胆固醇含量测定结果显示高、中、低剂量组分别为67±23、61±20、55±14mg/dl，对照组为47±12mg/dl，经方差分析表明复方银杏叶片高、中剂量组动物血中高密度脂蛋白固醇与对照组比较有显著差异(P＜0.01,P＜0.05)。可见本品既可降低血中甘油三酯，又可使血中高密度脂蛋白胆固醇升高。这种非单纯降酯而是调节血脂的特点是优于单方银杏叶制品的。也正是复方银杏叶片的优势所在。
采用氢化可的松与肾上腺素联合造型的阴虚血瘀模型大鼠试验，观察复方银杏叶片5、3.5、2.5g/kg/d灌胃对模型大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞压积及沉降率的影响，经G-R-80血液粘度测试仪测定，结果本品5g/kg灌胃14天的全血粘度高切为3.657±0.449(200S-1)，低切为4.397±0.633(60S-1)；模型组高切为4.399±0.476(200S-1)，低切为5.287±0.728(200S-1)，两组经方差分析显示均有非常显著性差异(P＞0.01)。血浆粘度高剂量组为1.258±0.188，模型组为1.602±0.112，两者经方差分析也有非常显著差异。本品高、中剂量组红细胞压积分别为41.545±3.142、41.200±1.814(％)，模型组为45.364±2.656(％)，经数据统计分析，高、中剂量组与模型组均有非常显著差异。血沉测定结果高、中、低剂组分别为4.318±3.101、8.000±7.587、7.800±3.254(mm·h-1)，模型组为15.727±3.003(mm·h-1)，统计结果，三个剂量组均与模型组有显著差异。由此认为，复方银杏叶片对阴虚血瘀模型大鼠的全血粘度、血浆粘度、红细胞压积及沉降率有不同程度影响，提示本品对阴虚血瘀证型疾病发展过程中血液流变异常变化有改善作用。
采用小鼠炭末排出时间测定试验观察复方银杏叶片对炭末排出时间的影响，结果本品0.27、0.53、0.80g/kg/d、连续15天灌胃，末次药后禁食24小时再灌入含1％伊文思蓝的试药悬液，结果高、中、低剂量组的碳末排出时间(min)分别为160.0±15.8、92.5±16.3、254.2±39.4，与对照组350.2±37.1分别比较，均有非常显著差异(P＜0.01)。提示复方银杏叶片能促进肠内容推进速度，有益于改善消化功能。
采用大鼠、小鼠经口急性毒性试验，对各40只SD大鼠及昆明种小鼠分别给予1000、2150、4640、10000mg/kg灌胃，观察14天，受试动物未见有明显异常或死亡，雌、雄大鼠、小鼠的LD50均＞10000mg/kg，可见复合银杏叶片属实际无毒类。
用鼠伤寒沙门氏菌哺乳动物微粒体酶验试验，观察复方银杏叶片5000、1000、200、40、8μg/100μl/皿的回变菌落数，结果各剂量组试药均无致基因突变作用。
用小鼠骨髓细胞微核试验，观察复方银杏叶片1250、2500、5000、10000mg/kg的微核发生率，结果认为复合银杏叶片不引起体细胞染色体完整性改变，与阴性对照组无显著差异(P＞0.05)。
用小鼠精子畸形试验观察复方银杏叶片2500、5000、10000mg/kg对精子畸形率的影响，结果各剂量组数据与阴性对照组比较无显著性差异(P＞0.05)，因此认为，复合银杏片对精子形态异常无诱变作用。
复合银杏叶片30天喂养试验经连续30天给予SD大鼠复方银杏叶片4000、1000、250mg/kgBW，结果表明，受试动物一般情况良好，动物体重、食饲效率、血液学指标、血液生化指标均无异常，各脏器无明显病理组织学改变，大鼠机体无靶器官损害。
本品配方依据工艺、质量及功效性、安全性等研究资料，经江苏省保健食品专家评审委员会审议，认为本品各项质量指标均符合国家《保健食品通用标准要求；本品无急性毒性，并未见致突变作用。产品符合申报保健食品的有关技术要求。并经卫生部终审，认为本品符合《中华人民共和国食品卫生法》和《保健食品管理办法》的规定，批准为调节血脂保健功效的国产保健食品[批准文号卫食健字(2000)第0177号]。
经中国中医药文献检索中心南京分中心从国内外16种检索数据库中查找结果认为“以银杏叶提取物与刺梨组方并进行调节血脂的研究在国内外文献中均未见。”本发明与单方银杏叶制剂比较，不仅具有单纯活血化瘀作用，更在于通过健脾通气，养阴活血的整体调理，对阴虚血瘀证的多种老年性疾病起到增液行舟，活血化瘀的显著功效，申请人正在进行国家三类新药的审批准备。
权利要求
1．复方银杏叶制剂，以银杏叶为主，辅以刺梨，其特征是将银杏叶先提取其有效成分制成干粉，刺梨鲜果榨汁制成干粉，配比为银杏叶干粉1-26％，刺梨干粉12-60％，其余为制成片剂、胶囊、或口服液的常规辅料。
2．根据权利要求1所述的复方银杏叶制剂，其特征是银杏叶提取物中，黄酮甙≥24％，萜内脂≥6％。
3．根据权利要求1或2所述的复方银杏叶制剂，其特征是所说复方银杏叶制剂中，除银杏叶提取物及刺梨外，还添加有枸杞子，将枸杞子制成干粉，加入比例为银杏与刺梨干粉总量的1-2倍。
4．复方银杏叶制剂的生产工艺，其特征是银杏叶提取用60％乙醇提取2次，过滤后回收乙醇浓缩液，经过柱分离，用梯度乙醇洗脱，洗脱液经回收乙醇后浓缩干燥成粉，刺梨以鲜果榨汁，除杂质、浓缩至比重1.10，喷雾干燥成粉，枸杞以水煮、浓缩、喷雾干燥成粉，片剂加糊精、硬脂酸镁等辅料；软胶囊加植物油等辅料；口服液加蜂蜜、水等辅料，按常规工艺制剂。
全文摘要
本发明之目的旨在充分利用我国特有的银杏叶资源优势,创制一种具有中医药特色,疗效优于单方制剂的复方银杏叶制剂,它以中医药理论为指导,在单味银杏叶基础上,辅以健脾和胃、消食导滞、减轻银杏叶消化道不良反应,同时又能增强银杏叶防治心血管疾病作用的天然植物刺梨,其总体治疗作用优于,而副作用小于单味银杏叶制品。
文档编号A61P7/00GK1310018SQ0110828
公开日2001年8月29日 申请日期2001年2月28日 优先权日2001年2月28日
发明者潘苏华 申请人:南京中医药大学