专利名称：用于改善脂质代谢的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于改善脂质代谢的组合物，它们改善脂类代谢且由此预计它们可提供预防和改善肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化等的作用。本发明进一步涉及用于预防或治疗高脂血症的组合物和用于预防或改善高脂血症的食品。本发明进一步涉及用于预防或治疗肥胖的组合物和用于预防或改善肥胖的食品。
已经指出血液中胆固醇水平的升高是循环性疾病发作的危害因素之一。近来，血液中高浓度的三酰甘油(甘油三酯)也作为另一个不依赖于胆固醇因素的危害因素引起了关注。
高脂血症指的是血液胆固醇浓度和/或血液三酰甘油(即中性脂肪之一)浓度增加的情况。带有血液胆固醇水平升高的高胆固醇血症(高-β-脂蛋白血症)主要是由低密度脂蛋白(LDL，β-脂蛋白)增加至众所周知称作动脉粥样硬化危害因素之一的水平所导致的。另外指出过度脂质摄取导致血液三酰甘油浓度持续升高且由此导致高甘油三酯血症发作，它可能诱发动脉粥样硬化性疾病，诸如高血压和局部缺血性心脏病。
此外，因过度脂质摄取造成的能量储存过度导致肥胖。定义为体内脂肪组织异常增加的疾病肥胖与内脏脂肪组织和/或膜脂肪组织增加有关。肥胖的类型有身体上半身肥胖；身体下半身肥胖；向心性肥胖；外周性肥胖；内脏肥胖；膜肥胖等，这取决于脂肪组织增多的身体部位。
此外，将肥胖看作是诸如糖尿病、高脂血症、高血压、脂肪肝、动脉粥样硬化、痛风、心肌梗塞和心绞痛这样与寿命相关的疾病的致病因素之一。患有这些疾病的人有时会随脂肪组织沉积面积而发生并发症。近来已经明确的是内脏脂肪组织沉积涉及的危害最大。
高脂血症和肥胖的治疗方法包括通常合并运动疗法和健康指导的膳食疗法和化学疗法。然而，这些现存的疗法存在各种缺陷非常难以长期持续进行这些治疗；这些治疗方法便利性较低；且存在对副作用的畏惧。
在日本总人口中患有动脉粥样硬化的患者百分比已经在不断增加且已知脂质代谢异常与动脉粥样硬化形成紧密相关。
已知必需氨基酸之一缬氨酸用于肝再生的治疗剂中(WO96/00059)和肝脏疾病的治疗剂中(WO99/16433)。然而，迄今为止既没有报导也没有提示使用缬氨酸可以改善脂质代谢或预防、改善或治疗高脂血症、肥胖或动脉粥样硬化。
本发明的公开内容本发明的一个目的是提供用于改善脂质代谢的组合物，它们可以改善脂类代谢且由此预计可预防和改善高脂血症、肥胖(特别是内脏肥胖)、动脉粥样硬化等而不会带来任何上述问题。
本发明的另一个目的是提供用于预防和治疗高脂血症、肥胖和动脉粥样硬化的组合物。本发明的另一个目的是提供可以用于辅助预防和改善高脂血症和肥胖的食品。
基于可以通过对大鼠给予缬氨酸与高脂肪饮食而抑制脂肪组织增加这一事实，本发明者已经发现缬氨酸具有促进脂类β-氧化和抑制脂肪组织增加的作用，由此完成了本发明。
因此，本发明提供了用于改善脂质代谢的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
本发明的组合物可以是基本上含有单一缬氨酸作为活性组分的组合物。
本发明进一步提供了用于预防或治疗高脂血症的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
本发明进一步提供了用于预防或治疗肥胖的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
本发明进一步提供了用于预防或治疗动脉粥样硬化的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
此外，本发明提供了用于改善脂质代谢的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
本发明进一步提供了用于预防或改善高脂血症的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
本发明进一步提供了用于预防或改善肥胖的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
本发明进一步提供了用于预防或改善动脉粥样硬化的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
优选上述食品是一种功能食品。
在本发明的组合物或食品中，优选所述的缬氨酸是L-缬氨酸。
附图2是表示根据CT影象计算的每一饲喂4周组大鼠腹膜内脂肪组织面积的示意图。在附图2中，空心棒形图代表3％酪蛋白+8.4％猪脂组(n＝1)；水平条纹棒形图代表3％缬氨酸+8.4％猪脂组(n＝1)；且阴影棒形图代表正常食品组(n＝1)。
附图3是表示各组大鼠血清三酰甘油水平平均值的示意图。在附图3中，空心棒形图代表3％酪蛋白+8.4％猪脂组(n＝3)；水平条纹棒形图代表3％缬氨酸+8.4％猪脂组(n＝3)；阴影棒形图代表正常食品组(n＝3)。各棒形图表示平均值±标准偏差。
附图4是表示各组大鼠血清游离脂肪酸水平平均值的示意图。在附图4中，空心棒形图代表3％酪蛋白+8.4％猪脂组(n＝3)；水平条纹棒形图代表3％缬氨酸+8.4％猪脂组(n＝3)；阴影棒形图代表正常食品组(n＝3)。各棒形图表示平均值±标准偏差。
附图5是表示各组大鼠血清脂质过氧化物水平平均值的示意图。在附图5中，空心棒形图代表3％酪蛋白+8.4％猪脂组(n＝3)；水平条纹棒形图代表3％缬氨酸+8.4％猪脂组(n＝3)；阴影棒形图代表正常食品组(n＝3)。各棒形图表示平均值±标准偏差。
附图6是表示各组大鼠血清β-脂蛋白水平平均值的示意图。在附图6中，空心棒形图代表3％酪蛋白+8.4％猪脂组(n＝3)；水平条纹棒形图代表3％缬氨酸+8.4％猪脂组(n＝3)；阴影棒形图代表正常食品组(n＝3)。各棒形图表示平均值±标准偏差。
附图7a是对照组家兔胸腔内主动脉的HE染色切片的显微照片(×100)；附图7b是给予缬氨酸的家兔胸腔内主动脉的HE染色切片的显微照片(×100)。
本发明的最佳实施方式作为用于本发明的缬氨酸，可以任意使用市售产品、合成产品等而对生产方法没有限制。尽管D-、L-和DL-缬氨酸都可以使用，但是特别优选使用L-缬氨酸。
本发明用于改善脂质代谢的组合物表现出改善动物(例如人、家兔和小鼠)的脂质代谢的作用且由此预计它们可发挥预防、治疗或改善高脂血症(诸如高甘油三酯血症和高胆固醇血症)、肥胖(诸如内脏肥胖和膜肥胖，特别是内脏肥胖)、内脏脂肪组织综合征等的作用。另外预计这些组合物可对上述疾病的并发症(循环性疾病，诸如动脉粥样硬化和高血压；与寿命相关的疾病，诸如某些癌症，包括乳腺癌和结肠癌)提供预防、改善等作用。
预计本发明用于预防或治疗高脂血症的组合物和用于预防或改善高脂血症的食品可有效预防、治疗或改善高脂血症。另外预计这些组合物和食品可对与相同疾病同时出现的各种并发症提供预防、改善等作用。
预计本发明用于预防或治疗肥胖的组合物和用于预防或改善肥胖的食品可有效预防、治疗或改善肥胖(特别是内脏肥胖)、内脏脂肪组织综合症等。另外预计这些组合物和食品可对与相同疾病同时出现的各种并发症提供预防、改善等作用。
就对活体给予本发明用于改善脂质代谢的组合物、用于预防或治疗高脂血症的组合物或预防或治疗肥胖的组合物的情况而言，可以通过口服或非肠道(例如通过直肠、皮下、脊柱内、肌内、静脉内、动脉内和经皮)进行给药。优选口服或静脉给药。
可以将本发明的这些组合物配制成适宜剂型的制剂，例如片剂、粉剂、颗粒、微粒(fine subtilaes)、丸剂、胶囊、锭剂、口嚼片、溶液、乳剂、混悬剂、栓剂和糖浆剂。可以通过使用药物上可接受的载体、赋形剂、添加剂等来生产这些制剂。
就静脉给药而言，优选使用溶液、乳剂或混悬剂形式的本发明组合物。可以通过使用诸如纯水、生理盐水、醇类(诸如乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇)和三醋精这样的溶剂来制备溶液。这些制剂可以进一步含有助剂，诸如防腐剂、增湿剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
可以按照常规方式、使用例如载体(诸如碳酸氢钠、碳酸钙、淀粉、蔗糖、甘露糖醇和羧甲基纤维素)和添加剂(诸如硬脂酸钙、硬脂酸镁和甘油)来生产固体制剂，诸如片剂、丸剂、粉剂、颗粒、微粒、锭剂和口嚼片。还能够通过喷雾肠溶物质(诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚苯乙烯-马来酐共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)溶于有机溶剂或水所得到的溶液而由此形成肠溶包衣层来生产肠溶制剂。如果需要，药物上可接受的载体包括在本领域中常用的其它助剂、芳香剂、稳定剂和防腐剂。此外，可以将本发明的组合物与输液制剂一起使用或将其加入到其它输液制剂中。
就用作药物而言，可以给予不同剂量的本发明组合物，这取决于患者的性别、体型、体质、年龄和病人的状况和剂型等。一般来说，可以适当选择该剂量而得到0.1-50g/天、优选1-25g/天的缬氨酸作为对成年人给药的活性组分。给药频率随患者情况、剂型等的不同而改变。每天给药一次-几次是足够的。
本发明用于预防或改善高脂血症的食品和用于预防或改善肥胖的食品可以是基本上仅含有缬氨酸的食品或通过将缬氨酸直接加入到现有食品、饮料等中而制备的产品。例如，可以将缬氨酸直接加入到糖食(诸如口香糖、糖果、果冻、粘糖、小甜饼、饼干和巧克力)、软饮料(诸如汁)、经加工的乳制品(诸如干酪、黄油和酸牛奶)、经加工的农产品(诸如冰淇淋和火腿)、经加工的鱼产品(诸如chikuwa和hanpen)、面条(诸如soba和udon)、经加工的面粉产品(诸如面包和蛋糕)、罐装食品、调味料(诸如盐、胡椒、糖和合成甜味剂)等中。还能够在制造这些食品的过程中加入缬氨酸。为了生产含有缬氨酸的加工食品，可以使用常规食品加工方法。为了向食品中加入缬氨酸，可以使用固体形式(诸如粉末、颗粒和微粒)或液体形式的缬氨酸。本发明用于预防或改善高脂血症和用于预防或改善肥胖的食品用作指定的保健食品、功能食品或用于预防或改善高脂血症或肥胖的保健食品。术语“功能食品”指的是含有具有生物调节功能的成分的食品。可以在健康、劳动和福利部批准的条件下指定各食品的功能。
一般优选的情况是本发明的食品含有约0.1-50g缬氨酸/100g。就成年人而言，一般有利的是给予这类食品以便提供1-25g的每日缬氨酸摄取量，不过，推荐的摄取水平随受试者性别、体形、体质和年龄、所消耗的其它食品等的不同而改变。每天给予一次-几次是足够的。
本发明用于改善脂质代谢的组合物除了人之外还对动物有效。因此，可以使用这些组合物来预防身体脂肪过度累积并改善例如家养动物、诸如牛和猪和养殖的鱼、诸如黄尾和菱体兔牙鲷这样的肉类质量。此外，这些组合物可用于预防或改善狗和猫的高脂血症或肥胖；它还可以用于控制这些宠物的健康。
例如，可以通过将本发明用于改善脂质代谢的组合物加入到动物饲料、鱼饲料或宠物饲料中来对动物给予这些组合物。这些饲料或宠物食品的形式和生产方法可以由本领域技术人员任意选择而没有限制。一般来说，可以通过预先将缬氨酸加入到用作原料的脂肪或油中或在生产过程中按照适当方式加入缬氨酸来生产所需的饲料或宠物食品。就饲料和宠物食品而言，一般有利的是加入约0.1-50g的缬氨酸/100g，不过，添加水平随动物与动物的不同而改变。
在完成预先饲喂后，根据饲料和给药期限的不同将动物分成6组。给缬氨酸+猪脂组的大鼠饲喂通过向常规饲料(CMF由OrientalYeast Co.，Ltd.生产的)中添加8.4％猪脂(CAMERIA由RomiSmilfood B.V.生产的)和3.0％L-缬氨酸(JP由Ajinomoto Co.，Inc.生产的)制备的固体饲料2周或4周。给酪氨酸+猪脂组的动物(即对照组)饲喂通过向常规饲料(CMF由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产的)中添加8.4％猪脂和3.0％来源于奶的酪蛋白(由Wako PureChemical Industries，Ltd.生产的)制备的固体饲料2周或4周。给正常食品组的动物饲喂属于常规饲料(CMF由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产的)的固体饲料。在实验期限过程中，将各组动物维持根据需要饮食(恒定喂养)和饮水(使用水供应器)。在整个实验期限中每组有3只在单独笼中饲喂的大鼠(温度20-26℃；湿度；30-70％；光照8:00-20:00)。
2周或4周后，从腹主动脉中采集各组动物的血样然后通过在醚麻醉条件下放血而处死动物，随后进行尸体解剖。对腹膜内脂肪组织、左侧睾丸周围的脂肪组织和附睾称重。对采集的血样进行血清化学检验等。
实验开始后22天，在戊巴比妥麻醉条件下对饲喂4周的各组中的1只大鼠进行腹部CT扫描(切片厚5mm)。根据由此获得的CT影象，将腹膜内脂肪组织的面积测定为从观察不到肾脏的部位开始的后4个切片中含有腹膜内脂肪组织的面积的平均值。II.结果(1)脂肪组织重量附
图1表示各组大鼠睾丸周围脂肪组织重量(左侧睾丸和附睾周围)的平均值。在饲喂2周的组中，酪蛋白+猪脂组的睾丸周围脂肪组织重量(g)为3.66±0.60(平均值±标准偏差，下文使用同样的表示方法)，而缬氨酸+猪脂组和正常食品组的睾丸周围脂肪组织重量(g)分别为2.55±0.38和2.78±0.54。对这些组的数据的比较表明缬氨酸+猪脂组的平均脂肪组织重量约为酪蛋白+猪脂组的平均脂肪组织重量的0.70倍。即缬氨酸+猪脂组的脂肪组织重量低于酪蛋白+猪脂组的脂肪组织重量30％。此外，缬氨酸+猪脂组的脂肪组织重量小于正常食品组的脂肪组织重量。
在饲喂4周的组中，酪蛋白+猪脂组的脂肪组织重量(g)为3.97±0.78，而缬氨酸+猪脂组和正常食品组的脂肪组织重量(g)分别为2.92±0.40和3.03±0.70。对这些组的数据的比较表明缬氨酸+猪脂组的平均脂肪组织重量约为酪蛋白+猪脂组的平均脂肪组织重量的0.74倍。即缬氨酸+猪脂组的脂肪组织重量低于酪蛋白+猪脂组的脂肪组织重量26％。此外，缬氨酸+猪脂组的脂肪组织重量小于正常食品组的脂肪组织重量。
在饲喂2周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组中每只动物的平均每日饲料摄取量(g)为第1天时分别为15.7、18.0和16.3；第7天时分别为28.7、24.3和26.3；且第14天时分别为25.0、24.7和23.3(尸体解剖的当天)。即在饲喂2周的这3组中观察到了相似的数据。在饲喂4周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组中每只动物的平均每日饲料摄取量(g)为第1天时分别为13.0、18.7和16.7；第7天时分别为26.3、25.3和27.7；；第14天时分别为25.3、25.0和26.7；第21天时分别为25.7、24.3和25.3；且在第28天时分别为24.0、23.7和27.0(尸体解剖的当天)。即在饲喂4周的这3组中观察到了相似的数据。
如上所述，尽管各组的饲料摄取数据几乎相同，但在饲喂2周的组和饲喂4周的组中，脂肪组织重量的增加在饲喂含有缬氨酸的大鼠中均得到了抑制。(2)腹膜内脂肪组织面积附图2表示根据大鼠腹部CT影象计算的每一饲喂4周组大鼠腹膜内脂肪组织的面积。酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的大鼠腹膜内脂肪组织(cm2)分别为4.9、3.2和1.9。缬氨酸+猪脂组的腹膜内脂肪组织约为酪蛋白+猪脂组脂肪组织的0.65倍。如上所述，各组的饲料摄取数据几乎相同。然而，腹膜内脂肪组织面积的增加在饲喂含有缬氨酸饲料的大鼠中比酪蛋白+猪脂组中得到了抑制。(3)血清生物化学检验(i)三酰甘油附图3表示各组大鼠的平均血清三酰甘油水平。在饲喂2周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均三酰甘油水平(mg/dL)分别为95.7±36.7、52.0±21.9和48.3±14.7。即缬氨酸+猪脂组的平均三酰甘油水平(mg/dL)约为酪蛋白+猪脂组的平均三酰甘油水平的0.54倍。
在饲喂4周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均三酰甘油水平(mg/dL)分别为113.7±13.2、67.7±33.5和94.0±73.3。即缬氨酸+猪脂组的平均三酰甘油水平约为酪蛋白+猪脂组的平均三酰甘油水平的0.60倍。(ii)游离脂肪酸附图4表示各组大鼠的平均血清游离脂肪酸水平。在饲喂2周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均游离脂肪酸水平(mEq/L)分别为0.48±0.01、0.35±0.06和0.31±0.01。即缬氨酸+猪脂组的平均游离脂肪酸水平约为酪蛋白+猪脂组的平均游离脂肪酸水平的0.73倍。
在饲喂4周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均游离脂肪酸水平分别为0.44±0.14、0.36±0.11和0.32±0.04。即缬氨酸+猪脂组的平均游离脂肪酸水平约为酪蛋白+猪脂组的平均游离脂肪酸水平的0.82倍。(iii)脂质过氧化物附图5表示各组大鼠的平均血清脂质过氧化物水平。在饲喂2周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均脂质过氧化物水平(nmol/dL)分别为2.6±1.5、1.1±0.7和0.5±0.1。即缬氨酸+猪脂组的平均脂质过氧化物水平约为酪蛋白+猪脂组的平均脂质过氧化物水平的0.42倍。(iv)β-脂蛋白附图6表示各组大鼠的平均血清β-脂蛋白水平。在饲喂2周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均β-脂蛋白水平(mg/dL)分别为63.0±27.8、33.3±14.5和25.0±6.0。即缬氨酸+猪脂组的β-脂蛋白水平约为酪蛋白+猪脂组的β-脂蛋白水平的0.53倍。
在饲喂4周的组中，酪蛋白+猪脂组、缬氨酸+猪脂组和正常食品组的平均β-脂蛋白水平分别为66.0±7.8、41.0±10.8和36.3±23.1。即缬氨酸+猪脂组的β-脂蛋白水平(mg/dL)约为酪蛋白+猪脂组的β-脂蛋白水平的0.62倍。
如上所述，缬氨酸+猪脂组在血清生物化学检验中表现出脂质项目(诸如三酰甘油、β-脂蛋白和游离脂肪酸)下降。此外，缬氨酸+猪脂组表现出被看作是各种血管损害致病因素之一且已经确定为致癌的脂质过氧化物下降。
13周后，在醚麻醉条件下从各组动物的腹主动脉中采集血样然后通过放血处死动物。通过随后进行的尸体解剖比较胸主动脉中动脉粥样硬化损害程度(斑块形成)和脂肪肝程度。另外制备胸主动脉和肝脏切片并以组织病理学方式检查内膜增厚和脂肪滴形成的情况。II.结果(1)斑块形成表1表示对主动脉弓样本中斑块形成的评价结果；在表1中，“+”表示肉眼可见轻度斑块形成；“++”表示肉眼可见的中度斑块形成；而“-”表示肉眼没有观察到斑块形成。在对照组的3种情况中，在分支和邻近区域观察到了中度的斑块形成。在缬氨酸组中，肉眼没有观察到斑块形成，或肉眼可见斑块形成，但程度低于对照组。
表1.对主动脉弓样本中斑块形成的评价结果
(2)内膜增厚对胸主动脉切片进行HE染色(苏木精-伊红染色)。对照组具有肉眼可见的内膜增厚(附图7a)，而在缬氨酸组中，肉眼难以观察到内膜增厚(附图7b)。(3)脂肪肝使用裸眼观察肝脏显示对照组中出现与血清脂质试验中的水平成正比的肉眼可见的肝脏变黄(脂肪肝)。在缬氨酸组中，没有观察到肝脏变黄的情况，或肉眼可见肝脏变黄，但程度低于对照组。
当对肝脏切片进行HE染色时，对照组的肝细胞中充满了脂肪滴而膨胀，但在缬氨酸组中，肝细胞中含有这类没有出现肉眼可见膨胀的少量脂肪滴。
因此，证实缬氨酸组中的斑块形成、内膜增厚和脂肪肝的程度均小于对照组(动脉粥样硬化模型)。由此预计缬氨酸可用于预防或治疗动脉粥样硬化和预防或治疗脂肪肝。
工业实用性如上所述，对饲喂高脂肪饮食的大鼠给予含有缬氨酸的饲料导致血清生物化学检查中的脂质项目下降。此外，在CT扫描的照片影象中观察到了腹膜内脂肪组织面积增加得到抑制。此外，观察到睾丸周围脂肪组织(即内脏脂肪组织)重量增加得到抑制。
因此，提示本发明的组合物和食品具有改善脂质代谢的作用且由此预计它们非常适用于临床药物。此外，与常用药物相比，将本发明的组合物或食品看作是用于预防或改善高脂血症、肥胖(特别是内脏肥胖)、动脉粥样硬化等的有用产品，看起来它们带有的副作用危害较少且可以易于长期服用。
权利要求
1.用于改善脂质代谢的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
2.用于预防或治疗高脂血症的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
3.用于预防或治疗肥胖的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
4.用于预防或治疗动脉粥样硬化的组合物，它含有缬氨酸作为活性组分。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其中所述的缬氨酸是L-缬氨酸。
6.用于改善脂质代谢的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
7.用于预防或改善高脂血症的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
8.用于预防或改善肥胖的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
9.用于预防或改善动脉粥样硬化的食品，它含有缬氨酸作为活性组分。
10.如权利要求6-9中任意一项所述的食品，它是一种功能食品。
11.如权利要求6-10中任意一项所述的食品，其中所述的缬氨酸是L-缬氨酸。
全文摘要
本发明的目的在于提供用于改善脂质代谢的组合物和食品，预计它们能够改善脂类代谢且由此可发挥预防和改善高脂血症、肥胖、动脉粥样硬化等的作用。即本发明提供了用于改善脂质代谢的组合物、用于预防或治疗高脂血症的组合物和用于预防或改善高脂血症的食品以及用于预防或治疗肥胖的组合物和用于预防或改善肥胖的食品，其特征在于它们均含有缬氨酸作为活性组分。
文档编号A61P3/10GK1469740SQ01817256
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月12日 优先权日2000年10月13日
发明者里见进, 土井秀之, 小松博道, 之, 道 申请人:中外制药株式会社