专利名称：一种治疗痞满证(功能性消化不良)的中药及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痞满证(功能性消化不良)的中药及其制备工艺，特别是一种适应于因消化道动力不良引起的痞满证(功能性消化不良)的中药及其制备工艺。
背景技术：
痞满证(功能性消化不良)是内科消化系统中的常见病和多发病，在中医临床中经常表现为肝胃郁热、肝胃气滞、胃失和降的证侯，常由消化道动力不良引起。该病涉及的范围广泛，发病人群基数大，在各地发病率并无明显的地域差异和时间差异。同时在人的一生中，绝大多数人都曾亲身体验过与本病类似的胃脘胀满疼痛等症状表现。近年来由于生活节奏的加快，精神情志因素影响，以及饮食习惯的改变等多种原因，使本病的发病率有逐渐增高的趋势，严重地影响了广大患者的身心健康，并可引起食管粘膜充血、水肿、甚至糜烂等炎性改变以及食管功能障碍的疾病，严重者可出现食管粘膜糜烂而出血，并引发反流性食管炎、食管腺癌、胃炎、胃溃疡及胃癌。
本病涉及人群广泛，往往需要长期、反复服药，治疗时间长、费用高。当前国内外已有一些治疗该项疾病的常规的西药药物，如吗丁啉(多潘立酮)、普瑞博思(西沙必利)(杨森公司最新研制并生产)、西沙必利及胃复安、奥丹西隆等，有良好的疗效，但由于病情易于反复，且有一定的副作用，如吗丁啉对中枢神经系统、锥体外系的副作用，西沙必利可出现稀粪与腹泻等，其远期疗效亦有待进一步提高。
现有技术中未检索出对上述病机有良好治疗效果且无毒副作用的中药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对上述痞满证(功能性消化不良)有良好治疗效果且无毒副作用的中药及其制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案它基本上由以下重量份数的组分组成
龙胆800～1200人参茎叶总皂苷10～40大黄5～20本发明所述的中药的制备工艺为龙胆切成小段，70％乙醇常温浸提3次，合并浸提液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.1(30℃)的浸膏，用水溶解，加于树脂柱上，先用水冲洗至无色，再用乙醇洗脱，收集洗脱液至薄层色谱检不出为止，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得龙胆提取物细粉。取龙胆提取物细粉、大黄生药粉和人参茎叶总皂苷混匀，加粘合剂、崩解剂、填充剂适量，乙醇制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，包薄膜衣，即得薄膜衣片，采用常规工艺，它可以进一步制成胶囊剂、口服液、糖浆剂、分散片、含片、泡腾片、颗粒剂、丸剂等。
方中首选龙胆为君药。
龙胆性味苦，寒。入肝、胆、胃经。寒则清热，苦则燥湿，而清胃中伏热、泻肝脾胃之火，调肝脾胃之气。
人参茎叶总皂苷为臣药。
人参茎叶总皂苷为人参茎叶中提取的活性成分，性味甘、微苦，微温。入脾、肺、心经。具有补气养阴，清热生津之功效，善补肝脾胃之气。
大黄为佐药。
大黄性味苦、寒。入脾、胃、大肠经。具有泻下攻积，泻火，清热解毒，逐瘀通腑，活血化瘀，消炎止痛，消化湿热之功效。
全方一君，一臣一使，从痞满证脾虚，肝胃郁热的主要病机入手，遣药组方。三药配伍具清热燥湿，活血化瘀，益气健脾，消炎止痛之功效，而达到清热通腑，益气消痞，治疗痞满证(功能性消化不良)的目的。
以下研究结果说明本发明的有益效果一、制备工艺研究(一)龙胆工艺研究1.药材吸收乙醇量的试验取处方中龙胆粗粉分为3份，分别加3倍量30％、50％、80％乙醇浸透，每隔半小时观察一次浸透药粉情况，直止药粉全部浸泡，共浸2小时，滤出全部未被吸收的乙醇溶液，从剩余乙醇量计算，处方中药材对上述不同浓度的乙醇溶液的吸收量基本相当，大约为1倍量。
2.浸提过程的正交试验龙胆的有效成份偏亲水性，以乙醇为提取溶剂，对其影响因素进行综合分析后，选定乙醇浓度(A)、提取温度(B)、提取次数(C)、提取时间(D)为主要因素，按4因素3水平即L9(3)4设计正交试验，以龙胆干浸膏粉中龙胆苦苷的含量作为评价指标。
结果表明，各影响因素的强弱依次为提取时间＞提取次数＞提取温度＞乙醇浓度，后二者作用很小。结合K值综合分析应以乙醇浓度90％、提取温度80℃、提取3次、每次2小时工艺为正交最佳工艺，经计算成本及在大生产中实际试验，乙醇浓度70％、常温提取3次、每次6小时为龙胆最优提取工艺。
3.龙胆树脂分离工艺考察为了减少制剂体积，提高有效成分含量，减少服药量，本工艺对龙胆醇提物进行了分离处理。
(1)树脂选型选取苷类分离精制常用树脂型号进行比较，结果表明AB-8树脂适合龙胆苦苷的分离。
(2)洗脱剂选择取AB-8树脂240g，预处理后等分为4份，分别装柱。以30％、50％、70％、90％的乙醇为洗脱剂，分柱洗脱。
结果表明，70％乙醇洗脱效果最好。
(3)饱和度测定精密称取龙胆苦苷对照品，加水稀释。检测方法含羧甲基纤维素钠的硅胶GF254薄层板，展开剂为醋酸乙酯-甲醇-水(20∶2∶1)，紫外光灯(254nm)下检视。
结果表明，树脂饱和度为3.69％。
(4)树脂的预处理及再生新树脂先用乙醇浸泡24小时，洗至加水不发生白色混浊时，用5％盐酸溶液浸泡2-4小时，水洗至中性，用2％氢氧化钠溶液浸泡2-4小时，水洗至中性，即可上样。
树脂连续运行时不必再进行处理，停运时要充分解吸，洗净，浸泡在10％以上的氯化钠溶液中，使用时重新预处理。
4.龙胆整个工艺过程验证取龙胆药材3份，70％乙醇常温浸提3次，每次6小时，第一次用乙醇量为5倍量、其余二次均为4倍量，合并浸提液，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩(40～45℃，0.085MPa)至相对密度为1.1(30℃)的浸膏，加3倍量水溶解，加于AB-8树脂柱上(经预处理)，先用水冲洗至无色时，改用70％乙醇洗脱，流速0.5ml/min，收集洗脱液(约为原材料的1.6倍)至薄层检不出为止，减压浓缩，真空干燥(40～45℃，0.085MPa)，粉碎，得龙胆提取物细粉，称重，并测定其中龙胆苦苷含量。
结果表明，龙胆工艺基本稳定。整个过程龙胆苦苷的转移率为75～85％。(二)大黄工艺研究大黄在方中用量较小，单提成本太高。若与龙胆混合提取，由于大黄蒽醌类化合物多有酚羟基，在溶液中呈弱酸性，可能影响龙胆活性成分的提取。
故此将大黄粉碎，过六号筛，灭菌，以原生药粉直接加入。二、主要药效学研究胃肠道运动功能试验1.对家兔胃内压的影响将禁食24h健康家兔用3％戊巴比妥钠静脉麻醉，仰位固定。经口插入胃内压测定球囊导管和胃管，以备测定胃内压和给药。操作完毕后，稳定20min，正常水对照组动物经胃管给予生理盐水5ml/kg，记录灌胃后15min、30min和1h时的胃内压变化的情况；给药组动物以0.2、0.4、0.8g/kg的剂量分别灌胃给予本品蒸馏水溶液；新斯的明组动物静注新斯的明注射液0.14mg/kg，然后观察给药后15min、30min和1h时的胃内压变化情况。包括胃蠕动频率、蠕动波幅和胃内压张力升降情况，均采用5分钟内平均值，其中胃蠕动波幅以mm计。胃内压张力升降情况以给药前胃内压张力低点为基线，给药后该基线升高则表示胃内压力升高，反则亦然。
结果表明胃蠕动性运动，使胃内压改变。本实验结果显示，生理盐水对照组动物胃内压变化波型表现为有节律蠕动波，波基线平稳，说明张力性胃内压没有改变。但各给药组动物的胃内压变化波频率加快，波幅增高，但张力胃内压呈下降趋热，即波基线逐渐下降。与阳性药新斯的明的结果基本一致。说明本品能增强胃的蠕动频率和胃的蠕动强度，同时使胃的受容性舒张功能增强。
2.本品及拆方组分别对小鼠胃排空运动的影响(比色法)
取健康小鼠，雌雄各半，随机分为11组，即生理盐水对照组、吗丁啉阳性对照组，本品大剂量组、中剂量组、小剂量组。经预试复方中剂量作用较明显，故将中剂量拆方拆方成分A、B、C，A+B，B+C，A+C。每日灌胃给药0.2ml/10g体重，连续三天，于实验前12h禁食，自由饮水。实验当日为避免中药本身颜色对测量的干扰，采用皮下注射给药0.2ml/10g体重。对照组给等体积生理盐水。给药40分钟，每只小鼠灌胃给0.2ml 0.1％甲基橙溶液，20分钟后脱臼处死动物，剖腹摘胃置干净的小烧杯中，加入10ml蒸馏水充分冲洗胃内容物，用5％NaHCO3溶液调pH值至6.0～6.5，以2000rpm离心10分钟，取上清液用721型分光光度计比色(λ＝420nm)，以蒸馏水调零，测量溶液的光密度，即为胃中甲基橙光密度。并以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸馏水摇匀以测量其光密度作为基数甲基橙光密度，按下列公式计算甲基橙胃残留率。
注A龙胆，B人参茎叶总皂苷，C大黄。 结果表明，本品复方各剂量组及拆方各组，对小鼠胃排空均有一定促进作用，同生理盐水对照组比较以复方大、中剂量组及拆方剂A较为明显(P＜0.05)。而其它各剂量组作用不显著(P＞0.05)。说明本品有促进小鼠胃排空作用，以复方作用强于任何单组分或二组分，单组分中以A组分作用最强，B和C组分对A组分有微弱的协同作用。
3.对大鼠胃条的影响将大鼠禁食供水48h，击毙，打开腹腔，剪取胃后立即放入5％CO2+95％O2混合气体饱合的Krebs液中，剪取胃底，沿胃小弯，打开胃腔，去除粘膜，制备胃条，取2cm长的胃条，放入浴槽中固定，通入95％O2+5％CO2的混合气体，恒温37.5±0.5℃。连接换能器，负荷1g，将信号输入台式平衡记录仪，记录胃条的舒缩情况。稳定20min后开始给药。按累积剂量法将10-7-10-1梯度浓度的的Ach0.1ml加入至10ml容积的溶槽中。使溶槽中Ach的浓度为10-9-10-3。记录不同浓度Ach对大鼠胃条的反应。将20％本品水溶液0.01、0.02、0.04ml依次加入至10ml容积的浴槽中，使其浴槽浓度为2g×10-4、4g×10-4、8g×10-4。再分别按上述梯度浓度加入Ach。以Ach效应百分率为纵坐标，Ach浓度为横坐标，绘制Ach的量效曲线。然后以水对照组Ach的最大效应为100％，计算各剂量时Ach效应百分率，观察本品对Ach量效曲线的影响。
结果表明，随着本品剂量增加，胃条对Ach的效应随之减弱(P＜0.05或P＜0.01)，在实验中发现，在Ach最大效应时，胃条处于痉挛收缩状态，此时本品各剂量组不仅可解除痉挛，而且胃条出现自主节律性较强的收缩波，胃条张力逐渐下降，说明本品有抗胃底条Ach所致痉挛作用。
4.对家兔在体回肠平滑肌活动的影响(悬吊法)取家兔，随机分为5组，即生理盐水对照组，本品大剂量组、中剂量组、小剂量组及新斯的明阳性对照组。实验时取家兔1只称重，用乌拉坦耳缘静脉麻醉(1g/kg)。将兔背位固定于手术台上，剪去腹中部毛，沿腹中线做5～6cm长的切口，打开腹腔，在回盲部轻拉出5～6cm长的回肠段，将肠段两端用缝合线固定在肠管固定管两端上，再用一条较长的缝合线一端缝在肠段中间的肠壁上，另一端由肠管固定管中央穿出与换能器相连。然后将回肠放回腹腔内，用止血钳封闭切口，并固定肠管固定管。用含有生理盐水的纱布覆盖切口。打开平衡记录仪，先记录一段正常回肠蠕动曲线(5分钟)，用温生理盐水(25℃)5ml/kg灌胃，继续描记曲线，待蠕动曲线平稳后，再用各剂量药液(25℃)以10ml/kg灌胃给药，继续观察回肠蠕动曲线的变化。
结果表明，本品大剂量及中剂量组均能明显增强回肠蠕动作用，并使肠蠕动时间持续更长，说明本品有加强回肠蠕动的作用。
5.对家兔在体肠内压的影响取家兔，随机分为5组，即本品大剂量组、中剂量组、小剂量组及新斯的明阳性对照组和生理盐水对照组。取家兔一只，称其体重，用戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，背卧位固定于手术台上，切开腹部，结扎幽门，十二指肠给药10ml/kg。再找到空肠，作1.5cm长的切口，将连有导尿管的水囊插入空肠内，大约2.5cm，缝合，并向水囊内注满水，使水囊充盈适度，导尿管另端通过换能器，连于平衡记录仪上，记录给药前及给药后肠收缩频率和收缩幅度。
结果表明，本品能使能肠蠕动增加，本品大剂量组及中剂量组肠收缩频率及收缩幅度给药后较给药前显著增加(P＜0.05或P＜0.01)，而小剂量组肠收缩频率和收缩幅度亦明显增加(P＜0.05)，说明本品有加强家兔空肠蠕动的作用。
6.对家兔离体肠平滑肌的影响取家兔，处死，立即剖开腹腔，取空肠和回肠上段，置入盛有充氧(含5％CO2)的冷台式液中，沿肠壁分离肠系膜，用台氏液将肠内容物冲洗干净，将肠管剪成2～2.5cm的肠段。将肠管两端穿线结扎，一端系于通气钩上，然后轻放恒温麦氏浴槽中(20ml台氏液)，另一端系于负荷2g换能器上，连接平衡记录仪。通气3～5个气泡/秒，恒温37.5±0.5℃，稳定15min后，描记一段肠肌正常运动曲线，然后依次向浴槽中滴加各种溶液0.2ml。每加药液前均应冲肠管3次，待其恢复原状后，再加入下组药液，描记舒缩曲线，给药顺序为①0.01％ Ach，②本品1.25％、2.5％、5.0％，冲洗；③2.5％本品，0.1％阿托品，2.5％本品。
结果表明，本品在低浓度对肠管平滑肌有兴奋作用，而高浓度却能明显地抑制肠运动，阿托品可以对抗本品对肠管的兴奋作用。
7.本品及拆方对小鼠小肠排空的影响(墨汁法)取小鼠，剂量、分组和给药方法同胃排空试验。实验时取禁食24h小鼠用50％碳素墨汁生理盐水溶液0.3ml/10g体重灌胃。给药后30分钟脱臼处死，打开腹腔，剪取幽门至回盲部的肠管，轻轻将小肠拉一直线，测量其长度作为小肠总长度，从幽门至墨汁前沿的距离作为墨汁在肠内推进距离，用以下公式计算墨汁推进百分率。 结果表明，与生理盐水对照组比较，本品各剂量组的墨汁推进距离和墨汁推进率明显增加，而本品大剂量组及中剂量组的墨汁推进距离及墨汁推进率同对照组比较有非常显著性的统计意义(P＜0.01)。本品小剂量组和拆方B的墨汁推进率也有显著作用(P＜0.05)；同吗丁啉阳性组比较，本品大剂量组的墨汁推进率和中剂量组的墨汁推进距离增强有非常显著性差异(P＜0.01)，本品大剂量组墨汁推进距离也有一定的显著性差异(P＜0.05)，证明本品有增强肠蠕动的作用，且复方作用强于任何单组分或二组分，各组分中以B组分作用较好，A和C组分对B组分有微弱的协同作用。胃肠分泌功能试验胃液分泌功能试验本品及拆方对大鼠胃液分泌量及胃液分析的影响取大鼠，雌雄各半，随机分为11组，即本品大剂量组、中剂量组、小剂量组、甲氰咪胍组，拆方组A、B、C、A+B、A+C、B+C及生理盐水对照组。以20ml/kg灌胃给药三天，末次给药后禁食24h，乙醚麻醉，沿腹中线切开约2.5cm长的切口，结扎幽门，立即十二指肠给药一次。缝合伤口，禁食禁水，5h后脱臼处死动物，取出胃，收集胃液，以3000rpm离心15分钟，吸取上清液计算胃液量，测量总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶活性单位及胃蛋白酶排出量。胃酸测定用酸碱中和滴定法，胃蛋白酶用麦特氏毛细玻管测定法。
结果表明，与生理盐水对照组比较，本品拆方A、A+B及A+C的总酸度均有不同程度的降低(P＜0.05)，总酸排出量本品拆方A及A+C降低作用较为显著(P＜0.05或P＜0.01)；对胃蛋白酶单位各剂量组有降低作用，且本品中剂量组降低作用显著，经T检验有显著性差异(P＜0.05)；对胃蛋白酶排出量各剂量组均有降低作用，本品中剂量组及拆方A和A+C作用较为显著(P＜0.05或P＜0.01)；对大鼠胃液分泌量各组均无抑制或促进分泌作用(P＞0.05)。综上所述本品及拆方各组分对大鼠胃液总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶活性单位、胃蛋白酶排出量均有降低作用，说明本品及拆方组分对大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌量呈抑制性影响。其中复方中剂量及拆方A组分作用显著，B和C组分对A组分有微弱的协同作用。
2.对犬胃液分泌量及其成分的影响(胃造痿法)取健康犬，雌雄各半，随机分为5组，每组各6只生理盐水对照组、本品大、中、小剂量给药组和新斯的明阳性对照组。
巴氏小胃痿的制备 将犬禁食12h后，用3％戊巴经妥钠麻醉，在无菌条件下进行胃痿的制备，将犬仰位固定于手术台上，剪去腹部毛，常规皮肤消毒，覆盖手术巾后，于剑突正中线上切开皮肤10cm。剖腹后，在胃大弯侧离幽门口端1/3处，分离结扎胃大网膜血管供应支，造成1cm左右的无血区带。用两把胃钳由此处沿胃大弯朝贲门方向夹住胃的2/3，间距1cm，在两胃钳中间将胃切开，但切口前沿不超过胃钳的前端。用吸引器吸去切口表面的胃内容物，钳夹止血。将胃钳往切口沿方向外撤，再止血。胃切口表面用碘酒、酒精消毒。然后切开胃粘膜，但要注意不要损及其下的肌层及浆膜。将分开的胃粘膜层用丝线作内翻缝合，外层作连续缝合，此时将胃分成相互连续的大胃和小胃两部分。其间粘膜完全分开，使神经支配和血液供应未受影响。
将小胃留作10cm的开口缝合于腹壁上，从腹壁引出胃液引流管，该管为钢质，内口径1.5cm，外口径0.8cm，外端用螺口盖封住，并定时放出小胃内留存的胃液。手术第1～4日每日将犬固定于麻醉架上，静脉输注林格液255ml，10％葡萄糖液250ml。术后每日为犬肌注青霉素40万单位/只，链霉素0.15g/只，共计4日，以预防感染，每日消毒伤口及胃痿管外口。术后第5日供应肉汤流食，以加强营养，促进伤口愈合。待伤口愈合后进行实验。
术后10日，动物手术伤口基本愈合，开始实验，试验前，禁食12h后，打开胃痿，放掉留存的胃液，随即收集动物5h内的胃液。将犬固定于麻醉架上，经胃导管灌胃给药，每日一次，连续5日，每次2ml/kg的给药容积。同时注意，每日要定时放去小胃内留存的胃液，收集5h内小胃的胃液分泌量，并进行胃液分析，数据进行给药前后自身对照及组间对照t检验。
结果表明，给药5日后，新斯的明组动物胃液分泌量无明显改变，同给药前和对照组比较均P＞0.05，本品各剂量给药组动物的胃液分泌量均明显减少，与对照组比较均P＜0.01，与给药前比较P＜0.05或P＜0.01，提示本品有减少胃液分泌量的作用。
给药5d后本品大、中剂量组动物的胃蛋白酶活性较盐水组明显增加(P＜0.05或P＜0.01)，使其排出量则明显减少(P＜0.05或P＜0.01)。新斯的明组亦有相同的结果。说明本品使犬的胃蛋白酶活性增强，但对其分泌量呈抑制作用。
与生理盐水组和给药前比较，本品可使犬胃游离酸、胃液总酸及胃酸总排出量明显增加(P＜0.05或P＜0.01)，提示本品对胃酸分泌呈促进作用，与新斯的明作用相似。
肠液分泌功能试验1.对大鼠胰液分泌量及其成分的影响取雄性大鼠，随机分为5组，每组10只，即生理盐水对照组，给予等容量生理盐水，本品大、中、小剂量组，阳性对照组用补中益气丸，各组均十二指肠给药。将大鼠腹腔注射乌拉坦麻醉(1.0g/kg)，背位固定于手术台上，沿腹中线切开3cm长切口，找到十二指肠，将其向左下方翻转，找到胆胰管，在十二指肠壁处分离胆胰管约2～3mm，向胰腺方向插入细导管，结扎固定，以引流胰液。再分离胆总管，结扎肝远端，并向肝脏方向插管，结扎固定引流胆汁，以保证从胆胰管中引流出纯胰液。最后十二指肠插管以备给药。手术完毕缝合切口，稳定20分钟后开始给药，从胰导管开口收集给药后3个小时的胰液，供胰液分析，用微量吸量管计量胰液分泌量，用紫外分光光度法测定胰蛋白，按胰蛋白浓度和胰液总量计算胰蛋白排出量。
结果表明，与生理盐水对照组比较本品各剂量组均有促进胰液分泌的趋势，但无统计学意义(P＞0.05)。本品能显著增加胰蛋白浓度，胰蛋白排出量(P＜0.05)，说明本品具有促进胰液分泌的作用。
2.对大鼠胆汁分泌量及其成分的影响取健康大白鼠，随机分为5组，雌雄各半生理盐水对照组、本品大、中、小剂量给药组(剂量同前)和硫酸镁溶液阳性对照组。实验时将禁食12h的动物用3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，仰位固定，剖腹，暴露十二指肠，行十二指肠导管和胆总管导管插管术，给药容积为0.2ml/100g给药，以引流胆汁。封闭腹部，静脉插管，恒速输注牛磺胆酸钠。稳定20min后，经十二指肠给药，1h后收集1h内的胆汁流量。用分光光度计测定胆汁中有关成分，数据进行组间t检验。
硫酸镁经十二指肠给药，在1h内使胆汁明显增加。与生理盐水对照组比较，统计学意义非常显著(P＜0.01)，本品中剂量及大剂量给药组均使大鼠胆汁流量非常明显增加(P＜0.01)，且增加的量均在50％以上，说明本品有明显的利胆作用。
本品可使胆汁中胆红素、胆固醇和胆汁粘液成份降低(P＜0.05或P＜0.01)；可使胆汁中胆酸含量增加(P＜0.05或P＜0.01)。本品大剂量组的HCO3-水平有所升高(P＜0.05)。
肠吸收功能试验1.对小鼠不同肠段水分吸收的影响动物实验分组及给药剂量同前，阳性对照组为硫酸镁，动物禁食不禁水12小时后一次灌胃给药后2h将动物脱颈处死，剪开腹腔，暴露及分离肠管，于幽门下端结扎，剪断；再双结扎回盲部上端，从双结扎线之间剪断肠管，取出该段小肠，称重即为小肠湿重；再于直肠末端结扎剪断取出大肠，称重即为大肠湿重，将肠管置于托盘中放入烤箱中，70℃烘干12小时，取出称重即为肠管干重。肠内水分含量可用下列公式计算。
结果表明，与生理盐水对照组比较本品各剂量组均能非常明显减少小鼠大肠湿重(P＜0.01)，非常明显减少大肠内水分量(P＜0.01)，对小鼠小肠内水分量影响不明显，说明本品对小肠水分吸收无影响，但可促进大肠水分吸主。而硫酸镁则抑制水分吸收。
2.对大鼠小肠葡萄糖吸收的影响(小肠循环灌流法)取大鼠，雌雄各半，随机分为4组本品大剂量组、小剂量组、葡萄糖对照组及补中益气丸阳性药组。腹腔注射乌拉坦麻醉(1g/kg)，背卧位固定于手术板上，沿腹中线打开腹腔，分别结扎十二指肠和盲肠部位。将两个L型管分别连接两段长约40cm的乳胶管，一个L型管于十二指肠结扎部位下方插入肠管，该管所连结的乳胶管通过液体恒速灌流泵与恒温水浴箱内装灌流液容器相连(头端插入液体内)。另一管从盲肠结扎部位上插入，该管所连的乳胶管与灌流液容器相连(头端置于溶液上方，但不能与溶液相连)。这样，当灌流器工作时，灌流液从十二指肠流入小肠，最后从小肠末端流出回到容器中，如此反复循环灌注。恒温水浴箱温度37±0.5℃。
实验开始前，用Linger溶液清洗肠管(速度2ml/min)30分钟。实验时首先取10mmol/L葡萄糖-Linger溶液20ml，按上述速度循环60分钟，分别于循环前和循环后15、30、45、60min从循环液中取10μl作为测定样品然后将被测药品加入另一份10mmol/L的葡萄糖-Linger溶液20ml中，按相同的方法取循环液样品，两次循环之间必须用Linger溶液清洗肠管30min。将各样品测定葡萄糖含量(葡萄糖氧化酶法)。
结果表明，与10mmol/L葡萄糖组比较，补中益气丸可明显降低灌流液中葡萄糖含量，经t检验有显著性或非常显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，说明其有促进小肠葡萄糖吸收作用，而本品大、小剂量组均有降低灌流液中葡萄糖的趋势，但统计处理无显著性(P＞0.05)，说明本品对大鼠小肠葡萄糖吸收影响不明显。
结论 本品有明显地增强胃肠运动的作用，可促进胃肠排空。对大鼠能抑制胃液分泌，降低胃液总酸度及总酸排出量和胃蛋白酶排出量，促进胆汁、胰液分泌；对犬巴氏小胃液分泌量减少，但可提高总酸度、游离酸度、蛋白酶活性。对小肠吸收葡萄糖无影响，但可促进大肠对水份的吸收。对胃排空以复方作用最强，三组分中主要是A组分起作用；对肠排空以复方作用最强，三组分中主要是B组分起作用；对胃液分泌以复方作用最强，三组分中主要是A组分起作用，三组分两两组合有微弱的协同作用。三、毒理研究(一)急性毒性试验1.本品小鼠单次口服灌胃给药半数致死量(LD50)为8.16g/kg，其95％可信限范围为7.21g/kg～8.92g/kg。
2.小鼠单次腹腔注射给药半数致死量(LD50)为2.26g/kg，其95％可信限范围为2.19g/kg～2.83g/kg。
(二)长期毒性试验大鼠每天口服灌胃给药一次，剂量相当于推荐人用剂量的500倍，连续90天，结果表明，本品对大鼠的体重、生长发育、一般状况、饮食、粪便、分泌物、中枢神经系统、循环系统、呼吸系统、血液学、血液生化等检测指标均无明显影响，系统尸检和镜检，主要脏器器官均未见明显异常病理改变，未发现明显毒性反应和延迟性毒性反应。四、质量研究[鉴别](1)取本品，加甲醇5ml溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取龙胆苦苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各3-5μl，分别点于同一以羟甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶GF254板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(20∶2∶1)溶液为展开剂，展开，取出晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取(1)项下的供试品溶液。另取人参皂苷Re、Rgl对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各3-5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃烘约10分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的紫红色斑点，紫外光灯(365nm)下，显相同的荧光斑点。
(3)取本品，加水20ml溶解，滤过，在滤液中加盐酸4ml，置水浴(60℃)上加热30分钟，立即冷却，用乙醚分2次提取，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另分别取大黄酚、大黄素甲醚，大黄素、芦荟大黄素和大黄酸对照品，各加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各2-4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素纳为粘合剂的硅胶G板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色。
照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
(1)色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；甲醇-水(35∶65)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按龙胆苦苷峰计算不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取在50℃，减压干燥的龙胆苦苷对照品48.0mg，置100ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 取本品，精密称定，研细，精密称取约40mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含龙胆按龙胆苦苷(C16H20O9)计算，不得少于3.0mg。
(2)色谱条件与系统适用性试验 用Kromasil NH2为固定相；乙腈-水(82∶18)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于2000.
对照品溶液的制备 精密称取在50℃、减压干燥的人参皂苷Re对照品14.0mg，用流动相溶解并稀释至25ml，摇匀，精密量取4ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 取本品，精密称定，研细，精密称取约45.0mg，置10ml容量瓶中，加流加相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含人参茎叶总皂苷按人参皂苷Re(C48H82O18)计算，不得少于3.5mg。五、稳定性研究
1.加速破坏试验本品在温度为38℃±1℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置3个月，结果，各项考察指标未发生明显变化，质量稳定。
2.室温留样试验本品在室温条件下放置24个月，结果，各项考察指标未发生明显变化，质量稳定。六、临床研究采用随机、双盲、多中心、阳性药平行对照试验，结果表明本品在中医症状和疗效等方面与阳性对照药比较无显著性差异(P＞0.05)，总有效率与阳性对照药比较无显著性差异(P＞0.05)，而不良反应发生率显著低于阳性对照药(P＜0.05)。
下面用实施例对本发明作进一步详述实施例1.各组分用量为龙胆1000g、人参茎叶总皂苷25g、大黄10g。以上三味，取龙胆加70％乙醇，常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇(50℃，0.085MPa)，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱(流速0.5ml/min)，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥(50℃，0.085Mpa)，粉碎，过筛。大黄粉碎，过六号筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂、填充剂混匀，95％乙醇制粒，加硬脂酸镁，整粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。采用常规工艺，可将上述片剂制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
实施例2.各组分用量为龙胆800g、人参茎叶总皂苷10g、大黄5g。以上三味，取龙胆加70％乙醇，常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇(50℃，0.085MPa)，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱(流速0.5ml/min)，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥(50℃，0.085Mpa)，粉碎，过筛。大黄粉碎，过六号筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂、填充剂混匀，95％乙醇制粒，加硬脂酸镁，整粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。采用常规工艺，可将上述片剂制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
实施例3.各组分用量为龙胆1200g、人参茎叶总皂苷40g、大黄20g。以上三味，取龙胆加70％乙醇，常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇(50℃，0.085MPa)，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱(流速0.5ml/min)，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥(50℃，0.085Mpa)，粉碎，过筛。大黄粉碎，过六号筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂、填充剂混匀，95％乙醇制粒，加硬脂酸镁，整粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。采用常规工艺，可将上述片剂制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
实施例4.各组分用量为龙胆900g、人参茎叶总皂苷20g、大黄15g。以上三味，取龙胆加70％乙醇，常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇(50℃，0.085MPa)，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱(流速0.5ml/min)，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥(50℃，0.085Mpa)，粉碎，过筛。大黄粉碎，过六号筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂、填充剂混匀，95％乙醇制粒，加硬脂酸镁，整粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。采用常规工艺，可将上述片剂制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
实施例5.各组分用量为龙胆1100g、人参茎叶总皂苷30g、大黄15g。以上三味，取龙胆加70％乙醇，常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇(50℃，0.085MPa)，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱(流速0.5ml/min)，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥(50℃，0.085Mpa)，粉碎，过筛。大黄粉碎，过六号筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂、填充剂混匀，95％乙醇制粒，加硬脂酸镁，整粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。采用常规工艺，可将上述片剂制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
实施例6.各组分用量为龙胆1000g、人参茎叶总皂苷15g、大黄10g。以上三味，取龙胆加70％乙醇，常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇(50℃，0.085MPa)，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱(流速0.5ml/min)，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥(50℃，0.085Mpa)，粉碎，过筛。大黄粉碎，过六号筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂、填充剂混匀，95％乙醇制粒，加硬脂酸镁，整粒，压制成1000片，包薄膜衣，即得片剂。采用常规工艺，可将上述片剂制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
权利要求
1.一种治疗痞满证(功能性消化不良)的中药，基本上由以下重量份数的组分组成龙胆800～1200人参茎叶总皂苷10～40大黄5～20。
2.根据权利要求1所述的一种治疗痞满证(功能性消化不良)的中药，其特征在于它可为薄膜包衣片、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂、分散片、含片、泡腾片、丸剂。
3.一种权利要求1所述一种治疗痞满证(功能性消化不良)的中药及其制备工艺，其特征在于龙胆用70％乙醇常温浸提3次，每次6小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩物加水溶解，上树脂柱，水洗，至无色时，换用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，真空干燥，粉碎，过筛。大黄粉碎，过筛，灭菌。将上述两种细粉与人参茎叶总皂苷加适量粘合剂、崩解剂和填充剂混匀，95％乙醇制粒，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗痞满证(功能性消化不良)的中药及其制备工艺，特别是一种适应于因消化道动力不良引起的痞满证(功能性消化不良)的中药及其制备工艺。它基本上由以下重量份数的组分组成龙胆800～1200;人参茎叶总皂苷10～40;大黄5～20;本发明经动物试验，结果表明可明显增加胃肠蠕动和排空速度、抑制胃液分泌及胃蛋白酶排出、促进胆汁及胰液分泌、提高胆酸含量、促进大肠水分的吸收，且无明显毒性反应。临床试验结果表明与阳性对照药比较中医症状和总疗效无显著性差异，但不反应发生率明显低于阳性对照药。
文档编号A61P1/14GK1425440SQ0215976
公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月28日 优先权日2002年12月28日
发明者刘孝乐, 朱丹 申请人:南昌弘益科技有限公司