专利名称：4－甲基环十五酮在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-甲基环十五酮在制药领域中的用途。
本发明所提供的新用途是4-甲基环十五酮在制药中的应用。
具体地说，本发明的新用途是4-甲基环十五酮作为制备治疗失眠症药中的应用、在制备镇痛药中的应用及在制备治疗急性心肌缺血药中的应用。
通过4-甲基环十五酮的药理试验证明，在用于催眠时，药物中4-甲基环十五酮的有效剂量为每日0.25～25mg/kg，其中优选剂量为2.5mg/kg。在用于镇痛时，药物中4-甲基环十五酮的有效剂量为每日2.5～25mg/kg，其中优选剂量为2.5mg/kg。在用于治疗急性心肌缺血时，药物中4-甲基环十五酮的有效剂量为每日3～6mg/kg，其中优选剂量为3mg/kg。
本发明的药物可以采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。
本发明的优点在于对已知的化合物4-甲基环十五酮研究开发出了新的用途，即在制药领域中的用途，尤其是在治疗失眠症药及治疗急性心肌缺血药和镇痛药中的用途，开拓了4-甲基环十五酮的一个新的应用领域。
(11)常规心电图机实施例1、催眠实验将ICR小鼠按体重和性别随机分为六组，第1组为对照组，ig(口服灌胃)2％吐温-80溶液10ml/kg；第2组为佐匹克隆组，ig给药佐匹克隆片2.5mg/kg；第3～6组为4-甲基环十五酮的各剂量组，ig给药，第3组给药4-甲基环十五酮的剂量为0.05mg/kg，第4组给药4-甲基环十五酮的剂量为0.25mg/kg，第5组给药4-甲基环十五酮的剂量为2.5mg/kg，第6组给药4-甲基环十五酮的剂量为25mg/kg；第2～6组每天分别给药一次，连续三天，于最后一次给药后1小时内，腹腔注射阈上剂量的50mg/kg戊巴比妥钠，以ip戊巴比妥钠至小鼠翻正反射出现时间为睡眠潜伏期，以小鼠翻正反射出现至翻正反射消失时间为睡眠时间。记录各组小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间，t检验比较各组间的差异。
实验结果如表1所示表1.4-甲基环十五酮对阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的影响
所有数据以均数±标准差表示；与对照组比*P＜0.05，**P＜0.01.
从表中可以看出，4-甲基环十五酮的剂量为0.05mg/kg时，没有催眠作用；4-甲基环十五酮的剂量为0.25～25mg/kg时，随着其剂量的增加，可以使由于阈上剂量的戊巴比妥钠致小鼠睡眠的时间，得到显著延长，入睡潜伏期显著减少，表明4-甲基环十五酮有显著的催眠作用。
实施例2、镇痛实验将ICR小鼠按体重和性别随机分为五组，第1组为对照组，ig 2％吐温-80溶液10ml/kg；第2组为阿司匹林组，ig给药阿司匹林片；第3～5组为4-甲基环十五酮的各剂量组，ig给药，第3组给药4-甲基环十五酮的剂量为0.25mg/kg，第4组给药4-甲基环十五酮的剂量为2.5mg/kg，第5组给药4-甲基环十五酮的剂量为25mg/kg；第2～5组每天分别给药一次，连续三天，于最后一次给药后1小时内，腹腔注射浓度为0.6％的醋酸，每只小鼠注射0.2ml，以ip醋酸至小鼠扭体反应出现时间为疼痛潜伏期，观察并记录各组小鼠的疼痛潜伏期、10min、10～15min和15min内的扭体次数，t检验比较各组间的差异。实验结果如表2所示表2.4-甲基环十五酮对化学刺激性疼痛的影响
所有数据以均数±标准差表示；与对照组比*P＜0.05，**P＜0.01.
从表中的数据可以看出，4-甲基环十五酮的剂量为0.25mg/kg时，没有镇痛作用；4-甲基环十五酮的剂量为2.5～25mg/kg时，可以使由于醋酸所致的小鼠疼痛潜伏期的时间，得到显著延长，15min内出现的扭体次数显著减少，表明4-甲基环十五酮有显著的镇痛作用。
实施例3、抗急性心肌缺血实验将48只SD大鼠，随机分为6组第1组为空白对照组，第2组为模型组，第3组为阳性药对照组，第4～6组为4-甲基环十五酮的各剂量组。空白对照组和模型组，在SD大鼠的腹腔处注射等体积溶媒，阳性药对照组在SD大鼠的腹腔处注射硝酸甘油(0.8mg/kg)，第4～6组分别在SD大鼠的腹腔处注射1.5、3、6mg/kg的4-甲基环十五酮。各组在上述注射给药20min后，再在SD大鼠的腹腔处注射25％乌拉坦麻醉药，剂量为1g/kg，然后将SD大鼠背位固定，将心电图机的针状电极插入SD大鼠的四肢皮下，用心电图机描记正常心电图(标准二导联，1mv＝10小格，纸速25mm/s)。然后，各组SD大鼠在腹腔给药30min时舌下静脉注射垂体后叶素lu/kg，并应在10s内注射完毕。这时，分别描记注射垂体后叶素后的瞬时、15s、30s、45s、1min、3min、5min、15min、30min的心电图，观察心电图的变化情况，比较给药前、后固定时间ST段抬高的差别，以心电图ST段上移值来比较各给药组与对照组的差异，结果用t检验法进行统计。实验结果如表3所示表3.4-甲基环十五酮对脑垂体后叶素所致急性心肌缺血大鼠心电图ST段偏移的影响(n＝8)
所有数据以均数±标准差表示；与对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01.
从表中的结果可以看出，模型组SD大鼠在舌下静脉注射脑垂体后叶素15秒钟后，心电图ST段比对照组显著抬高，在5分钟时抬高最明显，在注射脑垂体后叶素后30分钟内ST段都显著抬高，表明引起SD大鼠急性心肌缺血。4-甲基环十五酮腹腔注射单次给药剂量为1.5mg/kg时，心电图ST段与对照组相比显著抬高，与模型组相比没有差异，表明4-甲基环十五酮腹腔注射给药剂量为1.5mg/kg时没有抗心肌缺血作用。4-甲基环十五酮腹腔注射单次给药剂量为3mg/kg和6mg/kg时，在注射脑垂体后叶素后30秒钟内，心电图ST段与对照组有显著抬高，但与模型组比有显著下降；在注射脑垂体后叶素后30秒钟后到30分钟内心电图ST段与对照组相比没有差异，与模型组相比有显著下降，表明4-甲基环十五酮可明显拮抗脑垂体后叶素所致SD大鼠心电图ST段的抬高。该结果证明，当4-甲基环十五酮腹腔注射给药剂量为3～6mg/kg时，有显著的抗急性心肌缺血的作用。
权利要求
1.4-甲基环十五酮在制药中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是所述药物是治疗失眠症的药物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征是所述治疗失眠症药中的4-甲基环十五酮的剂量为每日0.25～25mg/kg。
4.如权利要求3所述的应用，其特征是所述剂量为每日2.5mg/kg。
5.如权利要求1所述的应用，其特征是所述药物是镇痛药。
6.如权利要求5所述的应用，其特征是所述镇痛药中的4-甲基环十五酮的剂量为每日2.5～25mg/kg。
7.如权利要求6所述的应用，其特征是所述剂量为2.5mg/kg。
8.如权利要求1所述的应用，其特征是所述药物是治疗急性心肌缺血的药物。
9.如权利要求8所述的应用，其特征是所述治疗急性心肌缺血药中4-甲基环十五酮的剂量为每日3～6mg/kg。
10.如权利要求9所述的应用，其特征是所述剂量为3mg/kg。
全文摘要
本发明公开了4－甲基环十五酮在制药领域中的用途，尤其是在治疗失眠症的药、治疗急性心肌缺血药和镇痛药中的用途，4－甲基环十五酮在治疗失眠症的药物中的有效剂量为0.25～25mg/kg，在镇痛药中的有效剂量为2.5～25mg/kg，在治疗急性心肌缺血药中的有效剂量为3～6mg/kg。4－甲基环十五酮新的应用领域的开发，具有重要的实用价值。
文档编号A61K31/122GK1429546SQ02159688
公开日2003年7月16日 申请日期2002年12月30日 优先权日2002年12月30日
发明者林健, 张永光, 黄敏, 魏峻峰, 张状年, 郝萌 申请人:北京荣昌药物研究院有限公司