专利名称：一种具有控制释放治疗性药物的心血管支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物缓释性支架，具体涉及一种可以控制药物释放速度的心血管支架，药物释放周期达30天以上。
背景技术：
近年来，冠状动脉血管支架植入术已被广泛应用，其术后再狭窄问题也越来越受到人们的重视。产生支架内再狭窄的主要原因为血管在支架扩张时造成损伤，从而诱导血管平滑肌细胞过度增殖并向内膜迁移，导致再狭窄的发生。
第二代冠状动脉支架-表面涂层支架，正是为了解决裸露支架植入后再狭窄问题而产生的。众多的临床实验表明，在众多的涂层支架中，药物涂层支架倍受青睐。其表面涂层中药物直接而集中地释放于受损血管，在受损血管处形成了高浓度的药物集中区，弥补了全身用药局部浓度低的缺陷。
在WO0141678，CN1355005，CN1360951公开的药物涂层支架专利技术中，支架表面的药物是通过与聚合物简单共混携带，或在聚合物表面通过微孔镶嵌携带，这些方法使得药物在血液环境下释放速度快，释放时间短，达不到有效抑制血管内再狭窄发生的理想效果。现临床应用的如肝素涂层支架，其再狭窄率与裸露支架无明显差别。经临床实验的分析比较，其主要原因是药物的选择不当和药物的有效释放时间太短。
目前，在对药物涂层支架0％再狭窄率的惊叹，和对药物涂层支架是否只是延迟了再狭窄的发生时间的疑问下，急需一种可以持续释放药物的支架涂层系统。显然上述专利技术在药物释放时间和释放速度的控制上还有待提高。
在对所携带药物的选择中，根据临床实验结果，抗凝血、抗血小板药物，如肝素，已达不到降低再狭窄的要求。而抗肿瘤、抗增生药物的应用，如雷帕霉素、紫杉醇，却显示出很低的临床再狭窄率。这些临床结果为进行涂层系统的设计指明了方向。
发明的技术内容本发明的目的在于提供一种具有控制释放治疗性药物的心血管支架，其通过调整可以有效地控制治疗性药物的释放，以降低支架植入后的再狭窄发生率。
本发明提供了一种具有控制释放治疗性药物的心血管支架，由血管支架和支架表面的涂层构成，其特征在于表面涂层由释放药物的内涂层和孔隙度为1nm-1μm的控制药物释放的外涂层构成，表面涂层总厚度为5-20μm，其中释放药物涂层厚度为1-15um，外层厚度≤5μm。
本发明中具有控制释放治疗性药物的心血管支架，所述释放药物的内涂层由药物与聚合物的共混物构成，药物携带量为0.001-200μg/cm2，药物占聚合物重量的0.1-45％。所述控制药物释放的外涂层由聚合物经一定程度的交联而成。所述的内层聚合物最好为非降解性聚合物材料，该聚合物与金属基体具有良好结合力，并具有良好血液相容性，同时与药物有良好相容性。其中包括硅橡胶、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯、聚酯纤维、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚乙烯、带羧基、羟基或氨基等活性基团的聚合物以及上述聚合物的共聚物等。外层聚合物薄膜为上述聚合物经过一定程度的交联获得，但并非一定与内层聚合物相同。
所述涂层聚合物中还可以含有添加剂，为交联剂、偶联剂、增塑剂中的一种或几种，添加剂的量占聚合物重量的0-25％。
交联剂在内层的主要作用是使聚合物形成网状交联结构，提高聚合物自身的内聚力，使涂层具有良好的物化性能。交联剂在外层的主要作用是改善聚合物薄膜的致密度，控制内层活性物质的透过率，达到控制释放速度的目的。如多异氰酸酯、过氧化物、Moca、磷苯二甲酸二烯丙酯、脲树脂、蜜胺、环氧树脂、酚醛树脂、酰胺等。
增塑剂的主要作用是改善聚合物的弹塑性，使其达到支架使用的要求。该类物质多为线形聚合物分子材料，如聚醚等。
偶联剂为带有羟基、羧基、氨基等活性基团的物质，其主要作用是在金属基体与聚合物之间形成氢键结合，提高涂层与金属基体的结合强度。如KH-550、KH-560、KH-580、KH-590、WD30、南大-42、南大-73、B-201等。
本发明中具有控制释放治疗性药物的心血管支架，所选用的药物可以为抗肿瘤、抗增生药物，其具有抗平滑肌细胞增生，抑制内皮细胞过度增长的作用，如雷帕霉素(Rapamycine)，紫杉醇(Paclitaxel)等。
总之，本发明中的支架系统具有双层涂层结构，内层为一携带药物的涂层，外层为通过控制聚合物的交联程度来控制其孔隙度的聚合物薄膜。内层涂层为与金属基体有很好结合力的聚合物和具有治疗作用的药物以及一定量添加剂的共混涂层，在体内环境下，该层释放的治疗性药物，作用于血管局部，通过高的药效聚集，抑制平滑肌细胞增生，可降低再狭窄率，甚至避免再狭窄的发生。外层涂层为可控交联程度并具有良好血液相容性的聚合物薄膜，通过控制薄膜的交联程度，来控制薄膜的孔隙度，从而控制内层药物的释放速度。
本发明所公开的新型支架的制备方法包括下列步骤1)将聚合物、药物及添加剂均匀分散于溶剂中；2)将裸露支架进行清洗、刻蚀、活化等表面处理；3)将处理后支架浸于已配制好的溶液中，静置15-90分钟；4)将支架匀速提拉出溶液，经自行设计的离心装置进行离心处理，保证支架表面没有粘连及堵塞的发生，从而得到完整且均匀光滑的表面涂层。离心速度为500-2000转/分钟，离心时间一般在15-30秒；5)取出支架经一定的固化后，浸渍于不含药物的聚合物溶液中，静置15-60分钟；6)支架取出后重新离心处理；7)将处理完的支架经一定的固化工艺后，即可得到本发明的缓释药物支架。
在本发明新型支架的制备方法中，所用溶剂为与药物、聚合物有良好亲和性的无机或有机溶剂，其不与聚合物和药物发生化学反应，在涂层固化时易于蒸发去除，不破坏药物的生物活性及治疗作用。其主要包括水、二甲苯、四氢呋喃、环己酮、乙醇、吡咯烷酮、丁内酯、丁醇、三氯乙酸、苄酸、甲乙酮、乙酸异丁酯、甲苯、丁基溶纤剂、丙酮、乙酸乙酯等。
通过上述制备方法制备出的支架，经体外球囊扩张变形三次，扫描电镜下观察没有涂层破裂、翘起等现象。在相同条件下，在支架原材料金属薄片上涂覆上述涂层，用划格法在涂层表面均匀划出一百个小方格测试涂层的剥离强度，用胶带剥离后，显微镜下观察其剥离破损率为0％。该涂层的药物释放时间用HPLC监测表明，释放时间超过30天。
本发明中具有缓慢释放治疗性药物的涂层支架，有效地选择了缓释的药物成分，并使药物的有效释放时间超过30天，因而可明显降低支架植入后的再狭窄发生率，从而推动了支架植入术的广泛应用。
具体实施例方式实施例1首先配置下列两种成分的胶体1)聚醚聚氨酯 1g紫杉醇200ml吡咯烷酮 10ml多异氰酸酯交联剂 100mg硅烷偶联剂10mg2)聚醚聚氨酯 1g多异氰酸酯交联剂 50mg将316L不锈钢支架分别在丙酮、蒸馏水中超声清洗5分钟，在酸洗液中酸洗10分钟，用蒸馏水冲洗干净并于70℃烘干。将支架放入如上1)成分的胶体中，浸渍30分钟，匀速提拉出支架，在1000rpm下离心处理30秒，然后将支架放入真空干燥箱内加热至100℃，保温20分钟，炉冷至室温。经上述步骤可制备出本发明支架的内层涂层，将支架继续放入2)成分胶体中浸渍30分钟，取出后经上述相同的离心处理，然后放入真空干燥箱内分段加热至150℃，保温20分钟，炉冷至室温，再进行后固化处理，即可得到本发明的药物缓释性支架。
实施例2配制下列两种成分的胶体1)聚醚聚氨酯1g雷帕霉素150mg甲乙酮 10ml多异氰酸酯交联剂150mg硅烷偶联剂 20mg2)聚醚聚氨酯1g多异氰酸酯交联剂60mg316L不锈钢支架经过上述浸涂工艺在上述两胶体内制备出本发明的涂层支架，将此涂层支架在体外经球囊膨胀三次，在扫描电镜下观察没有胶体粘连、堵塞，涂层没有撕裂、翘起、剥离等现象。该支架在体外模拟环境下用HPLC监测，紫杉醇的有效释放时间超过45天。
实施例3配制下列两种成分的胶体1)聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg乙酸乙酯10ml2)聚醚聚氨酯1g
多异氰酸酯交联剂 20mg316L不锈钢支架经过上述浸涂工艺在上述两胶体内制备的药物缓释性支架在体外模拟环境下用HPLC监测，紫杉醇的有效释放时间超过30天但低于实施例2中的释放时间。
实施例4配制下列两种成分的胶体1)带羟基的聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg丙酮 10ml2)聚醚聚氨酯 1g多异氰酸酯交联剂 20mg316L不锈钢支架经过上述浸涂工艺在上述两胶体内制备的药物缓释性支架在体外经球囊膨胀三次，在扫描电镜下观察没有胶体粘连、堵塞，涂层没有撕裂、翘起、剥离等现象。在体外模拟环境下用HPLC监测，该支架的紫杉醇有效释放时间超过30天。
实施例5配制下列两种成分的胶体1)聚甲基丙烯酸甲酯1g紫杉醇300mg吐温-80 5mg乙酸乙酯 10ml2)聚醚聚氨酯 1g
多异氰酸酯交联剂 20mg316L不锈钢支架经过上述浸涂工艺在上述两胶体内制备的药物缓释性支架在体外经球囊膨胀三次，在扫描电镜下观察没有胶体粘连、堵塞，涂层没有撕裂、翘起、剥离等现象。该支架在体外模拟环境下用HPLC监测，紫杉醇的有效释放时间超过30天。
实施例6配制下列两种成分的胶体1)带氨基的聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg丙酮 10ml2)聚醚聚氨酯 1g多异氰酸酯交联剂 10mg316L不锈钢支架经过上述浸涂工艺在上述两胶体内制备的药物缓释性支架在体外经球囊膨胀三次，在扫描电镜下观察没有胶体粘连、堵塞，涂层没有撕裂、翘起、剥离等现象。在体外模拟环境下用HPLC监测，该支架的紫杉醇有效释放时间超过30天。
权利要求
1.一种具有控制释放治疗性药物的心血管支架，由血管支架和支架表面的涂层构成，其特征在于表面涂层由释放药物的内涂层和孔隙度为1nm-1μm的控制药物释放的外涂层构成，表面涂层总厚度为5-20μm，其中释放药物涂层厚度为1-15μm，外层厚度≤5μm。
2.按照权利要求1所述具有控制释放治疗性药物的心血管支架，其特征在于所述释放药物的内涂层由药物与聚合物的共混物构成，药物携带量为0.001-200μg/cm2，药物占聚合物重量的0.1-45％。
3.按照权利要求1所述具有控制释放治疗性药物的心血管支架，其特征在于所述控制药物释放的外涂层由聚合物经一定程度交联而成。
4.按照权利要求2、3所述具有控制释放治疗性药物的心血管支架，其特征在于所述聚合物可以为硅橡胶、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯、聚酯纤维、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚乙烯、带羧基、羟基、氨基等活性基团的聚合物中的一种，或者上述几种的共聚物，但内外层所用聚合物并非一定相同。
5.按照权利要求4所述具有控制释放治疗性药物的心血管支架，其特征在于所述涂层聚合物中可以含有添加剂，为交联剂、偶联剂、增塑剂中的一种或几种，添加剂的量占聚合物重量的0-25％。
6.按照权利要求1所述具有控制释放治疗性药物的心血管支架，其特征在于所述药物为抗肿瘤、抗增生药物。
全文摘要
本发明涉及一种药物缓释性支架，具体涉及一种可以控制药物释放速度的心血管支架，药物释放周期达30天以上。该支架系统具有双层涂层结构，内层为一携带药物的涂层，外层为通过控制聚合物的交联程度来控制药物释放速度的聚合物薄膜。本发明支架涂层具有优异的物化性能，通过有效地选择缓释的药物成分及控制药物的有效释放时间，可明显降低支架植入后的再狭窄发生率，从而推动了支架植入术的广泛应用。
文档编号A61M31/00GK1513567SQ0216038
公开日2004年7月21日 申请日期2002年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者谭丽丽, 杨柯, 刘冬雪, 张炳春, 梁勇, 薛松 申请人:中国科学院金属研究所