2-(4-氟苯基)-7-H-噻吩[3’,2’:4,5]嘧啶[6,1-b]喹唑啉-7-酮杂环化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮 杂环化合物及其合成方法，属于有机化合物合成及医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 杂环化合物广泛存在于药物分子中，在药物合成和发现过程中扮演着举足轻重的 作用，这是因为杂环的存在不仅能够影响药物分子与受体之间的相互作用，而且有利于提 高药物分子的溶解度。在抗肿瘤及心血管药物，抗菌药物和化疗的应用越来越广泛。一些杂 环合化合物具有很强的抗肿瘤活性而受到人们的广泛关注。例如，最近的文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2013) ,61(6) ,637-647报道了含有该类似结构的杂环化合物被 由于抗肿瘤活性的研究，特别是对乳腺癌的研究。有关文献也报道了该类化合物在其他研 究中的应用，如Russian Journal of Organic Chemistry(2014),50(12) ,1829-1834。
[0003] 经检索，2-(4_氟苯基)-7_H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮杂环化合 物在文献中并无报道。目前已报道的该类杂环化合物的合成往往需要数步反应，产率较低。 因此，如何快速构建杂环分子骨架并高效地进行结构多样性合成，受到化学家和药物工业 界的极大关注。
【发明内容】
[0004] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种2_(4_氟苯基)-7_H-噻吩[3'，2' ：4， 5]嘧啶[6，Ι-b]喹唑啉-7-酮杂环化合物及其合成方法。该合成方法步骤少、产率高、毒性低 (不含磷等试剂）以及操作简便，克服了现有类似杂环化合物合成方法中的不足。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0006] 一种2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮杂环化合物， 其结构如式(I)所示：
[0008] 式中，Ri 为-H 或-Qfe;
[0009] R2 为-H，-F ,-Cl 或-Br;
[0010] R3 为-H,或-OCH3;
[0011] R4 为-H，-F ,-Cl 或-OCH3;
[0012] RA-H 或 C1-C6 的烷基。
[0013]优选的，上述化合物的实例如下：
[0015]本发明另外提供了制备式(I)化合物的方法，它们可以如下面详述地得到。
[0016 ]上述化合物的制备方法包括使式（II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应 得到式(I)所示的化合物。
[0018] 其中，1?1、1?2、1?3、1?4和1?6具有如前所述的定义;1^为-013，-01 2013或-(：3!17-11。
[0019] 上述式(II)所示的化合物的制备方法为：由式A所示的化合物与式B所示的化合物 反应得到。
[0021 ]其中，R6具有如前所述的定义。
[0022]优选的，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应的条件为:将式（II)所 示的化合物、式（ΠΙ)所示的化合物和溶剂B按摩尔比1: (1-10): (1-150)混合，在25-160°C 反应3-48h，纯化，即得式（I)所示的化合物。
[0023]所述溶剂B为二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈，甲醇，乙醇，丙醇，叔丁 醇，乙酸，三氟醋酸，正丙酸，异丙酸或丁酸中的任一种或多种的混合。
[0024] 纯化所采用的方法为萃取、重结晶、柱层析或升华法。
[0025] 进一步优选的，所述式（II)所示的化合物、式（III)所示的化合物和溶剂B按摩尔 比1: (1-5): (1-70)混合，在90-110°C反应6-16h。
[0026] 进一步优选的，式（III)所示的化合物为2-氨基苯甲酸乙酯、2-氨基-5-甲氧基苯 甲酸乙酯或2-氨基_4,5_二甲氧基苯甲酸乙酯。
[0027] 优选的，式A所示的化合物与式B所示的化合物反应的条件为:将化合物A、化合物B 和溶剂A按摩尔比为1: (1 -4): (0-40)混合，在0-80°C反应I_48h，即得式（II)所示的化合物。 [0028]所述溶剂A为二氯甲烷、1，2_二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二 甲苯或乙醚中的任一种或多种的混合。
[0029] 进一步优选的，化合物A、化合物B和溶剂A按摩尔比为1: (1-2): (1-40)混合，在60-80°C 反应 6-10h。
[0030] 本发明的合成方法制备得到的2-(4_氟苯基)-7_H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l_b] 喹唑啉-7-酮杂环化合物，由于具有7-H-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6,1-b]喹唑啉-7-酮杂环结 构，因此，可以用于抗肿瘤活性的研究。
[0031] 本发明还提供上述化合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
[0032]本发明的有益效果：
[0033] (1)本发明的2-(4-氟苯基)-7_!1-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮杂环 化合物具有抗肿瘤活性，细胞试验表明本发明的化合物对乳腺癌细胞的增殖具有明显的抑 制活性。
[0034] (2)本发明的2-(4-氟苯基)-7-!1-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮杂环 化合物的合成方法，具有操作步骤少、产率高、毒性低（不含磷等试剂）以及操作简便等优 点，对环境无污染，充分体现了绿色化学的概念。
[0035] (3)本发明采用两步合成法，采用一锅反应形成两个杂环，反应原料易得，操作方 便，反应条件温和，反应时间适中，易于控制，后处理简单，产品纯度和收率高。
【具体实施方式】
[0036]结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本 发明，并不对其内容进行限定。实施例中采用的条件可以根据现有的设备条件做进一步调 整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例中所用的原料均为现有技术中的 常规原料，均可购买得到（例如，原料"3_氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲腈"可以为Aldrich 公司生产的CAS:为175137-39-0的产品）。
[0037] 实施例1:2-(4-氟苯基)-7_!1-噻吩[3'，2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮杂环化 合物的合成
[0038] (1)在一 150毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-5-(4_氟苯基)噻吩-2-甲腈43.6克 (0.2摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛50克。然后加入甲苯与乙腈混合溶剂（甲苯和乙 腈按体积比1:1混合，共30毫升）。反应混合物在70°C搅拌8小时。TLC和HPLC分析表明反应完 成。旋蒸除去溶剂和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。残余物用冷的乙醚洗涤，然后真空干燥 得纯的浅黄色中间体 ：化)-矿-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-叱^二甲基甲咪【")4'-(2-cyan〇-5-(4-f luoropheny I )thiophen-3-yl)-N, N-dime thy lformimi damide】53 · 2克，产率 97%〇
[0039] 1H NMR(DMS0d6)300MHz(ppm):7.88(lH，s)，7.80(2H，m)，7.61(lH，s)，7.41(2H，m)， 2.96(3H，s)，2.99(3H，s);MS:m/z(M+l)274.11。
[0040] (2)在一 250毫升单口圆底烧瓶中加入(E)-N'-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲咪27.3克(0.1摩尔）和2-氨基苯甲酸乙酯24.7克(0.15摩尔），然后加入冰醋酸100 毫升。反应混合物被搅拌下加热（110°C)6小时。TLC和HPLC跟踪反应。待反应完成后旋蒸除 去冰醋酸，残余物从DMF、冰醋酸中重结晶，提纯得34克产物:2-(4-氟苯基)-7-H-噻吩[3 '， 2'：4,5]嘧啶[6，1-13]喹唑啉-7-酮，产率98%。1!1匪1?(0150(]6)30冊!^(??111) :8.01(1!1，111)， 7.81(lH,s),7.46-7.51(5H,m),7.0-7.09(3H,m)；MS:m/z(M+l)348.10.
[0041 ]合成路线如下：
[0042]
[0043] 实施例2:2-(4-氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮杂环化 合物的合成
[0044] (I) (E)-N'-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲咪的制备方法同实施例 1〇
[0045] (2)在一 50毫升单口圆底烧瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩）-3-N，N- 二甲基甲咪2.73克(0.01摩尔）和2-氨基苯甲酸乙酯2.47克(0.015摩尔），然后加入冰醋酸 15毫升。反应混合物被搅拌下加热（100°C) 8小时。TLC和HPLC跟踪反应。待反应完成后旋蒸 除去部分冰醋酸，反应的混合溶液静置过夜得2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4，5]嘧啶 [6，Ι-b]喹唑啉-7-酮2.89克固体产物(浅灰色），产率83%。
[0046] 实施例3:2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮杂环化 合物的合成
[0047] (1)^)4'-2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-叱^二甲基甲咪的制备方法同实施例 1〇
[0048] (2)在一 10毫升单口圆底烧瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N- 二甲基甲咪1.37克(0.005摩尔）和2-氨基苯甲酸乙酯1.65克(0.01摩尔），然后加入冰醋酸 I 〇毫升。反应