专利名称：控制释放的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及控制释放一种或多种活性成分的药物组合物。具体地说，本发明涉及控制释放H2-拮抗物或5-羟色胺兴奋剂或拮抗物的药物组合物。
甲氰咪胍，N-氰基-N′-甲基-N″-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，以及其可药用盐描述于英国专利说明书No.1397436中。甲氰咪胍以及它的可药用酸加成盐的延迟释放口服剂量形式描述于欧洲专利申请No.431877中。甲氰咪胍是一种组胺H2-拮抗物。
糠硝烯二胺，N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其可药用盐描述于英国专利说明书No.1565966中，并且在GB-B-2084580中描述并要求了一种特定结晶形式的糠硝烯二胺盐酸盐。在这两个说明书中涉及到了各种配方其中包括口服的、局部的、非肠道的、或直肠的给药的制剂。糠硝烯二胺口服制剂进一步描述于GB-B-2142820、GB-B-2198352、GB-B2218336、GB-B2219940、GB-B-2222772、和GB-A-2229094中。
糠硝烯二胺是一种有效力的组胺H2-拮抗物，其盐酸盐形式广泛用于需要降低胃酸度病症的治疗。这些病症包括十二指肠和胃溃疡、反射性食道炎，和(Zollinger-Ellison)卓林格-艾丽逊综合征。糠硝烯二胺也可以预防性的用于外科治疗，以及治疗以组胺为已知介体的过敏症和炎症。
5-羟色胺S2-兴奋剂sumatriptan，3-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺，描述于英国专利说明书No.2162522中，它对于周期性偏头痛是一种具有高效特性结合作用的化合物。sumatriptan 最好是以它的琥珀酸盐的形式来施用。
立即释放和持续释放剂量形式的制剂是已知的，最近已有人描述了在起始时间延迟之后使一种活性成分快速释放的剂量形式。后者已知为脉冲释放剂量形式。英国专利申请No.2230185A描述了一种口服片剂，该片剂包括两层，一层含有一种立即释放的药物，另一层含有一种持续释放的药物。因此，该片剂基本上由结合在一起的两种剂量形式组成。这种片剂的问题是使用普通的压片机械不能简单有效地进行制备。欧洲专利申请No.384514涉及了一种“片中片”药物组合物，它提供了一种随着活性成分立刻释放之后的活性成分持续释放。脉冲释放的剂量形式描述于例如英国专利说明书No.2230441A。其中所描述的剂量形式包括一种含有可水膨胀材料的两部分胶囊，使得在膨胀时分离该胶囊的各部分。这种剂量形式相对较昂贵且难于制备。
一个主要问题是，既使用普通的赋形剂又能用普通的制片机械以简单的方式来提供一种脉冲释放剂量形式。当试图制备含有高水溶性的活性成分(如糠硝烯二胺)的脉冲释放剂量形式时又产生了另一个问题。一些脉冲释放方案是依靠一个外层，该层包括一种在与胃肠液接触中进行水合作用以形成一种凝胶基质的聚合物。欧洲专利申请No.384514描述了这样一个方案。在该方案中，一但外层部分溶解，立刻剩下松散的凝胶网，使胃肠液湿润其内层片。若该内层片含有一种高水溶性的活性成分，则它就会通过部分溶解的外凝胶层溶出，而造成过早的无法预计的释放和一种不明显的脉冲释放，从而进一步导致减少吸收和血浆水平不足。
还存在一个问题是制备脉冲释放剂量形式需要较大剂量的活性成分，特别是口服剂量形式的情况。这类剂量形式的片芯需做的较大，若使该药片容易吞咽则对于其外包层的厚度就会受到限制。随之带来的问题是若该活性成分是水溶性的，若外包层又很薄，则该药物就会通过薄的外层溶出，进一步使其造成无法预计的和过早的释放。
我们现已发现，使用普通的赋形剂和普通的制片机来制备所需要的剂量形式是可能的，例如ⅰ)一种活性成分的脉冲释放;
ⅱ)第一种活性成分立即释放，随后第二种活性成分脉冲释放;
ⅲ)一种活性成分延迟地持续释放;
ⅳ)第一种活性成分持续释放和第二种活性成分延迟地持续释放;
ⅴ)第一种活性成分立刻释放，随后第二种活性成分持续释放，随之任意地一种进一步的活性成分脉冲释放。
本发明的药物组合物具有将脉冲释放、持续释放和/或延迟释放的剂型联系起来的优点。因此，本发明的药物组合物可使活性成分的服用次数减少，从而增加了病人的可接受性，并且能够使其在病人不方便服药时(如当病人睡觉时)释放，也能够使药服在病症发作之前起作用。另外，当口服这类剂型时能够控制药物释放部位和能够维持活性成分的最理想的血浆浓度。本发明的剂型具有脉冲释放、持续释放和/或延迟释放剂型相结合的优点。更具体地讲，本发明的剂型可提供相当复杂的剂量配制，从而不需要服用多次不同的剂型。这样在避免要靠病人记住在变化的时间间隔中所需服用多种不同剂型，而使各活性成分自动施用时是特别有用的。
本发明的药物组合物也能提供不使活性成分从片芯过早泄漏的明显的脉冲释放，甚至当使用高水溶性成份(如糖硝烯二胺)时也是如此。本发明的药物组合物能很容易地提供所需的特定的“时间间隔脉冲(timetopulse)”具有同一组成的各批药片将具有可预计的释放模式，且各批之间几乎没有变化。本发明的药物组合物能提供准确的脉冲释放，甚至当外包涂层的厚度受到限制时也是如此，即，当需要大量活性成份，且该活性成份是高水溶性时该厚度受到的限制。
因此，本发明提供了一种药物组合物，其中含有(a)含有与一种或多种填充剂在一起的PH非依赖性亲水聚合物的外层，和(b)一种或多种内层，其中每一层含有一种活性成份;
其中该外层通过服用后的溶解和侵蚀的结合作用使其逐渐被去除，且该内层一旦露出则通过快速地溶解和侵蚀或崩解的结合作用使其逐渐地被去除。
在优选或其它的目的中一旦露出该内层就快速崩解。本发明的药物组合物优选具有一种或两种，或最好是多种含有活性成份的单一片芯内层。
在优选或其它的目的中本发明的药物组合物还提供一快速崩解的外包衣，使它包裹该PH非依赖亲水聚合物层，其中包括活性成份。
在优选或其它的目的中，当包括活性成份的附加的快速崩解的外包衣存在时或当内层通过一旦露出则溶解和侵蚀的结合作用逐渐被去除时，该外层含有与一种或多种填充剂和活性成份在一起的PH非依赖性亲水聚合物。
在优选或其它的目的中，该外层含有与一种或多种填充剂在一起并且基本上不含任何活性成份的PH非依赖性亲水聚合物。
在优选或其它的目的中，本发明的药物组合物还提供了包裹该PH非依赖性亲水聚合物的肠衣。
本发明的药物组合物可以以任何合适的剂型方式存在，特别地适用于口服、直肠或阴道施用的剂型如药片、栓剂和阴道药栓。
用于本发明药物组合物的适合的活性成份包括，例如镇痛药、消炎药、支气管扩张药如舒喘宁、安眠药、降压药、类固醇、抗周期性偏头痛化合物如5-羟色胺兴奋药，(如 sumatriptan)和H2-拮抗物。
进一步适合的活性成份包括治疗胃肠道以下疾病如过敏性肠综合征的试剂，如描述于EP-A-0501322中的5-羟色胺拮抗物化合物，更具体地是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯和其可药用盐以及其溶剂化物。
另一种适合的活性成份包括5HT35-羟色胺拮抗物ondansetron和其可药用盐以及其溶剂化物，例如盐酸盐二水合物，2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3b]吲哚-1-酮和它们的可药用盐以及其溶剂化物，例如盐酸盐，(+)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮和它们的可药用盐以及其溶剂化物，例如盐酸盐，6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-吡啶并[4，3b]吲哚-1-酮，和它们的可药用盐以及其溶剂化物。
本发明的药物组合物可以含有与一种或多种其它的止吐剂化合物如地塞米松相结合的5HT3拮抗物(如ondansetron)。
最好是本发明的药物组合物包括舒喘宁或更好是5-羟色胺兴奋剂(如sumatriptan)，5-羟色胺拮抗剂，如5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶因基]甲酯和它们的可药用盐以及其溶剂化物，或H2-拮抗物，例如sufotidine或糠硝烯二胺作为活性成份。
因此，在优选的或其它的目的中，本发明提供一种药物组合物，其中含有(a)含有与一种或多种填充剂在一起的PH非依赖性亲水聚合物的外层;和(b)含有H2-拮抗物的内部片芯;
其中该外层通过服用后的溶解和侵蚀的结合作用逐渐被去除，且内部片芯一旦露出则快速崩解。
在优选的或其它的方案中本发明含有H2-拮抗物的药物组合物还提供一种快速崩解的外包衣，该包衣包裹了该PH非依赖性亲水聚合物，其中包括H2-拮抗物以提供立即释放的药物。
在优选方案中，该H2-拮抗物是糠硝烯二胺、甲氰咪胍、sufotidine、famotidine、roxatidine或nizatidine，较好的是甲氰咪胍，或最好是糠硝烯二胺。“糠硝烯二胺”一词包括它的可药用盐。这些盐包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和抗坏血酸盐。特别优选的盐是盐酸盐。
本发明的含有H2-拮抗物的药物组合物可以任何适合的剂型方式存在，特别是以适于口服的(如片剂)剂型存在。
在优选的或其它的方案中，本发明也提供一种药物组合物，其中含有(a)含有与一种或多种填充剂在一起的PH非依赖性亲水聚合物外层;和(b)含有sumatriptan的内层片芯;
其中该外层通过服用后的溶解和侵蚀的结合作用使其逐渐被去除，且该内层片芯一旦露出则快速崩解。
在一种优选或其它的方案中，本发明含有sumatriptan的药物组合物还提供一种快速崩解的外包衣，该包衣包裹其PH非依赖性亲水聚合物层，其中包括sumatriptan以提供立即释放的药物。
本发明的含有sumatriptan的药物组合物可以任何适合的剂型方式存在，特别是适于口服或直肠给药的剂型如片剂和栓剂。
本发明的组合物中，一层或多层“逐渐”被去除，这意思是指在一定时间内如在服药后1-8小时(例如1-3.5小时，2-5小时或4-6小时)以上所述层被去除。
本发明的组合物中，一层或多层“快速”崩解，这意思是指该层在一定时间内例如一旦露出则小于30分钟(如小于10分钟)以上崩解。
很显然本发明组合物中的快速崩解内层仅仅当外部的PH非依赖性亲水聚合物层已被去除，露出一部分或全部的内层时，才开始崩解。
“PH非依赖性亲水聚合物”是本领域技术人员公知的。这些聚合物在服用后以一种对环境液体PH值非依赖性的速率溶解或侵蚀。
这些聚合物包括例如纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、天然亲水树胶的混合物，如瓜耳胶、梧桐胶、黄蓍胶和黄原胶。以及其混合物。优选实施的是纤维素醚，更优选羟丙基甲基纤维素。
在本发明的片剂中所使用的填充剂，将是本领域技术人员已知的那些。
这些填充剂可以是可溶解的或不可溶解的，和可膨胀的或不可膨胀的，且包括例如微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、右旋糖、高岭土、乳糖、粉状纤维素、预胶凝的淀粉、蔗糖和它们的混合物。优选的填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙。
在聚合物层中可以使用的其它赋形剂包括本领域常规的润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、十八烷酰富马酸钠、氢化植物油、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glycerylpalmitostearate)、山萮酸甘油酯、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、矿物油、滑石、及其混合物;通常在现有技术中用的滑动剂(glidant)如胶态二氧化硅;在现有技术中通常用的崩解剂，如，羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、镁铝硅酸盐、微晶纤维素，polacrilinpotassium、预胶凝淀粉、藻酸钠、淀粉甘醇酸钠、以及它们的混合物，在现有技术中通常用的表面活性剂，如阴离子的(如十二烷基硫酸钠)、阳离子的或中性的表面活性剂;在现有技术中通常用的离子盐(如氯化钠);和在制药领域中通常所用的染料和颜料。
在该聚合物层中所含有的优选润滑剂是十八烷酰富马酸钠。
在该聚合物层中所含有的优选的滑动剂是胶态二氧化硅。
在一个优选方案中，该聚合物外层包括PH非依赖性亲水聚合物(如羟丙基甲基纤维素)，一种或多种填充剂(如微晶纤维素、磷酸氢钙)，润滑剂(如十八烷酰富马酸钠)，和滑动剂(如胶态二氧化硅)。
优选的外层将包括20至85%(重量)的PH非依赖性亲水聚合物，优选羟丙基甲基纤维素，如20至40%重量。
除了活性成分之外，该快速崩解的内层和该快速崩解的外包衣可以包括赋形剂如填充剂、粘结剂、崩解剂和润滑剂。适合的填充剂、崩解剂和润滑剂是如上所述的那些。适合的粘结剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、藻酸、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、预胶凝淀粉、蔗糖浆、聚乙烯吡咯烷酮和瓜耳胶。
除活性成分之外，在一优选方案中该快速崩解的内层和该快速崩解的外层包括一种或多种填充剂(如微晶纤维素、乳糖)，粘结剂(如聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉)，崩解剂(如微晶纤维素、预胶凝淀粉)和润滑剂(如十八烷酰富马酸钠、硬脂酸镁)。
该快速崩解内层和该快速崩解外包衣可以方便地具有相同的组成。
当本发明的药物组合物(即片剂)具有肠衣时，这样就会延迟处于PH非依赖性亲水聚合物层之下的侵蚀/崩解的起始时间，直到该药片到达具有特定PH值的胃肠道区域。
这种肠片可以结肠为施药的目标，或者直接作用于局部或者提供优选的药物的释放部位。
在本发明的片剂中所使用的肠衣包衣是本领域技术人员已知的那样包衣。这些包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、片紫胶、苯乙烯马来酸共聚物、异丁烯酸共聚物和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
当本发明的药物组合物进行肠包衣时，它们特别适用于对胃肠道下部疾病(如过敏性肠综合征)的治疗。
因此，当本发明的药物组合物含有描述于EP-A-0501322的化合物作为活性成份时，如，5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯和它们的可药用盐以及其溶剂化物，它们优选进行肠包衣。
当本发明的药物组合物含有H2-拮抗物或sumatriptan时，则它们将不具有肠衣。
当该内层逐渐溶解/侵蚀时，除了该活性成份之外，它可以包括如上所述的与一种或多种填充剂在一起的一种PH非依赖性亲水聚合物，和还包括赋形剂如润滑剂、崩解剂、表面活性剂、离子盐(如前文所述)。
在内层或外层或外包衣中活性成份的浓度取决于所使用的活性成份，相对于该层中的其它赋形剂通常为从30至100%(重量)。因此，如在sumatriptan的情况下，其合适的浓度是50%(重量比)(以琥珀酸盐形式)，而且对于糠硝烯二胺，其合适的浓度是95%重量(以盐酸盐形式)。
内层与聚合物外层的重量比通常是处于1∶1至1∶5范围之内，例如1∶1.3至1∶4.3。内层与快速崩解外包衣(当存在时)的重量比通常是1∶1。
当提供脉冲释放剂型时，在快速崩解内层之中含有其活性成份。
本发明的进一步的优点是药物组合物(如脉冲释放组合物)被制成具有可预定的和均匀的释放模式(即时间间隔脉冲是可预定的且在各个剂型之间是不变的)。对于本发明外层和内层固定的组合物，该制剂的释放模式将取决于该亲水聚合物外包衣的厚度。因此，若药物组合物要被制成具有一种均匀释放的模式，则重要的是ⅰ)每个单个制剂的包衣厚度应当是均匀的，且在各个制剂之间该厚度是有效的常数;和ⅱ)在每个制剂上的聚合物，包衣重量应当是对于各个制剂之间为有效常数。
本发明的药物组合物能够用通常的制片方法准确已知重量聚合物进行常规包衣。
因此，在进一步的或其它的方案中，本发明提供许多药物制剂，其中在聚合物外层重量的最大变化不超过该聚合物外层平均重量的±5%(如±2%)。
在一个进一步的或其它的方案中，本发明还提供许多药物制剂，其中在该聚合物外层的厚度上的最大变化不超过该聚合物外层平均厚度的±5%(如±2%)。
许多药物制剂是指这类制剂的一个生产周期，或由一药剂师预先描述的一个过程，或一瓶、一容器、一袋或一批这些制剂。
用通常的制片方法，可方便地提供本发明的药物组合物，以便每个单个的药物制剂的聚合物外层能均匀地分布于该制剂的表面上。
因此，本发明进一步提供一种药物组合物，其中在该外层的最薄部分与外包层的最厚部分之间的厚度差不超过该外层厚度平均值的5%(如2%)。
显然，甚至当该药物制剂的聚合物外层在该制剂表面上不均匀分布时也可以获得可预计的和均匀的释放模式，例如，设计的片芯可以偏置出中心，此时时间间隔脉冲将取决于该聚合物外包层在它的最薄点处的厚度。
因此，本发明还提供许多药物组合物，其中在该外层的最薄部分的厚度最大变化不超过该外包层最薄部分的平均厚度的±5%(如±2%)。
在进一步或其它的方案中，本发明提供许多脉冲式释放剂型，其中时间间隔脉冲的最大变化不超过该时间间隔脉冲平均值的±5%(如±2%)。
在一优选方案中，本发明的脉冲释放药物组合物提供明显的脉冲，即，在起初预定时间延迟之后，从片芯处活性成份的释放在一相对较短的时间内发生(即小于30分钟，如小于10分钟)且不会过早从片芯泄漏活性成份。
本发明的药物组合物可适用于提供各种取决于活性成份、用药途径和病人年龄以及病症的单位剂量。合适的剂量将很容易地由本领域技术人员给出。
因此，在sumatriptan情况下，合适的单位剂量是0.1mg至100mg，如2mg至40mg每单位剂量的该活性成份，如50mgsumatriptan(以其琥珀酸盐形式存在)。这样的单位剂量可以一日服用1至4次，最好是一日两次。
当本发明药物组合物含有糠硝烯二胺时，糠硝烯二胺的通常单位剂量是50-800mg，优选75-600mg，如150mg(以其游离碱的重量表示)。这样的单位剂量可以1日服用1至4次，最好是1日两次。
当本发明药物组合物含有甲氰咪胍时，甲氰咪胍的通常单位剂量是以其游离碱的重量表示为200mg或400mg。
当本发明药物组合物含有描述于EP-A-0501322的一种化合物时，该活性成分的通常的单位剂量是以其游离碱重量表示为1mg至100mg，它可以服用例如1天1至4次。
本发明的药物组合物可被设计成为多重释放单位剂量，例如本发明的脉冲式释放药物组合物可立即释放活性成份，随后在一预定时间延迟之后继续释放活性成份，因此减少了药物的服用次数。
该时间间隔脉冲将取决于所用的活性成份和所要治疗的病症。
因此，在sumatriptan情况下，本发明的药物组合物可以方便地立即释放sumatriptan，随后延迟时间1至6小时(如1至3.5小时)之后进一步释放。另一种方法是，一种脉冲式释放sumatriptan剂型可以与常规的sumatriptan片剂同时服用，从而实现同样的立即/延迟释放模式。
本发明的sumatriptan脉冲释放组合物特别适用于对预计在夜间有一系列头痛的病人进行治疗，该病人可服用脉冲式释放剂型，从而在午夜期间在一适当的时间处释放一剂量sumatriptan，(例如在服用后6小时)。
当本发明药物组合物含有糠硝烯二胺，它们可被设计成为例如立刻地释放一适合单位剂量(如150mg)的糠硝烯二胺，随之在一预定时间延迟之后(如2至5小时)继续释放适合单位剂量的糠硝烯二胺(如另外150mg剂量)。
当本发明的药物组合物含有甲氰咪胍时，它们可立即释放甲氰咪胍(如200mg或400mg)，在一预定时间延迟之后随之再释放一定剂量的甲氰咪胍(如200或400mg)。
本发明含有H2-拮抗物的药物组合物特别有益于对反射性食道炎或造成高胃酸分泌(如卓林格-艾丽逊综合征)疾病的治疗。
当本发明的药物组合物含有治疗胃肠道下部疾病的制剂(例如描述于EP-A-0501322中的化合物，特别是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶因基]甲酯和它们可药用盐以及其溶剂化物)时，它们可被设计成为如果已进行了肠包衣，则在一预定时间延迟(如6至8小时)之后释放一适合的单位剂量，或者不进行肠包衣时延迟4至6小时。
为了确定活性成分的释放速度和方式，在设计本发明的剂型时，某些因素是很重要的，这些因素包括1.聚合物水合作用速率。所选择的PH非依赖性聚合物是容易快速润湿的，以形成一个凝胶层，其速度之快要足以保护该剂型的内部避免溶解或崩解。若聚合物水合太慢而不能水合，则流体可能会渗透到片芯，从而造成该药物的过早释放。不合适的聚合物水合作用速度的另一个结果是能加速该聚合物层中水溶性赋形剂的溶解，从而造成该剂型的过早崩解作用。
聚合物水合作用速率能通过该聚合物的甲氧基与羟丙基比率的改变来控制。
例如，在羟丙基甲基纤维素中，该聚合物水合的速率具有很大的差别。这要归结于连接在HPMC纤维素主链上的两种化学取代基(羟丙基和甲氧基取代基)的不同比例。该甲氧基取代基是相对疏水的成份且对于聚合物的亲水特性和其水合作用的速率没有很大的贡献。然而该羟丙基基团则对于聚合物的水合作用具有很大的贡献。因此，通过该聚合物的甲氧基和羟丙基比例的变化，能够改变该聚合物的水合作用速率。
2.粒度。该聚合物的粒度能极大地影响聚合物的水合作用速率。通常，最好是使用很小粒度的PH非依赖性聚合物(如，羟丙基甲基纤维素)以保证聚合物快速水合。该聚合物的粒度也将使该剂型的压力特性得到一些控制。
在该聚合物层中填充剂或任何附加的赋形剂的粒度也可以在释放特性上具有极大的影响。通常，对于不溶性填充剂优选很细的粒度，且该细粒度会对该聚合物层更均匀的侵蚀给予贡献。
3.聚合物溶液粘度。表面凝胶层渗透到该剂型内部的速率是通过该凝胶的粘度以及它的侵蚀作用控制在一定范围内。该活性成份的释放能通过选择不同链长度和不同的粘度的PH非依赖性亲水聚合物来控制。高粘度聚合物造成其活性成份的更延迟释放。这里优选具有在2%浓度条件下约100cps正常粘度的聚合物。
4.聚合物浓度。PH非依赖性亲水聚合物相对于其它外层成份其浓度的增加，增加了在该剂型表面上形成的凝胶的粘度。所以，所使用的聚合物含量的增加将通常会导致该活性成份的释放更加延迟。
聚合物浓度的增加也会降低制剂对于聚合物的粒度或水合使用速率的变化的敏感性。
5.可溶/不可溶的和膨胀/不膨胀的填充剂的存在。在聚合物层中可溶填充剂可以影响在该剂型表面上的凝胶粘度。该可溶性材料将与该聚合物争夺可得到的水。
不可溶的填充剂的释放通过侵蚀作用机制而发生。当聚合物溶解掉露出新层时，该不可溶填充剂则将释放。优选的是在该聚合物外层中控制膨胀和不膨胀填充剂的结合，从而避免在该聚合层中发生应力断裂而导致的片芯的过早崩解。通常，该不可溶填充剂应以相对较低的浓度使用，例如小于该剂型重量的15%。
一般，使用一种不可溶解但可膨胀的填充剂，如微晶纤维素，以便在改变释放特性时只改变膨胀率而不发生应力断裂。
6.表面活性剂和离子盐的存在。当在聚合物层配方中使用离子盐时，它们能与该聚合物竞争以得到改变聚合物水合作用速率的可接受的水。
含有表面活性剂如阴离子表面活性剂(如，十二烷基硫酸钠)，能够得到所期望的较高的粘度和较慢的释放。
7.聚合物外层的厚度。当聚合物外层的厚度增加时，在内部片芯中活性成份释放的延迟时间增加。该剂型表面与体积的比的改变实际上也可以改变释放特性。
本发明的药物组合物可以按照本领域中所使用的普通制片机械使用已知通常的方法来制备。
因此，例如，PH非依赖性亲水聚合物可以与一种或多种填充剂，以及优选的其它赋形剂相混合，且压制到每个包括一种活性成份的一个或多个内层的片芯上。
活性物质的片芯可通过例如腾涌湿法制粒或将干混合所制的材料压片来制备。
对于快速崩解外包衣的混合物可以同样的方法来制备。用压制到PH非依赖性亲水聚合物包裹的片芯上。
本发明通过下列实例进一步说明，这些实例是非限制性的。下列实例特别涉及到口服的片剂，然而通过剂型形状的改变。对于适于直肠和阴道施用的栓剂和阴道药栓可使用同样的芯和包衣组合物来获得。
实例1脉冲释放的片剂片芯%(重量)Sufotudine20微晶纤维素59预胶凝淀粉15聚乙烯吡咯烷酮5十八烷酰富马酸钠1将Sufotudine与微晶纤维素、预胶凝淀粉和聚乙烯吡咯烷酮干混合并用异丙醇作为制粒液体将该混合物制粒。该颗粒进行空气干燥、过筛并在一合适的压片机压制之前与十八烷酰富马酸钠混合，从而制得含有10mgSufotudine的50mg芯片，其直径为4.76mm，厚度为3.0mm。
外层%(重量比)羟丙基甲基纤维素＊35微晶纤维素40磷酸氢钙23胶态二氧化硅1十八烷酰富马酸钠1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps赋形剂被干混，使用所得到的混合物对芯片压制包衣，从而制得265mg片剂，直径为8.7mm和厚度4.0mm。
使用溶解试验仪来监测该片剂中药物的释放，该仪器符合USP的要求，其中500ml的蒸馏水或仿胃液或仿直肠液维持在37℃条件下，且用作溶解介质。USP1溶解方法采用250rpm的转速。
在每一个溶解介质中，在约3.5小时时间之后得到了Sufotudine的脉冲式释放。
在下列实例2至9中片芯和聚合物包衣的大小与实例1相同。
实例2脉冲释放的片剂片芯%(重量)Sufotudine20微晶纤维素59预胶凝淀粉15聚乙烯吡咯烷酮5十八烷酰富马酸钠1外层%(重量)羟丙基甲基纤维素＊77微晶纤维素12磷酸氢钙9胶态二氧化硅1十八烷酰富马酸钠1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps脉冲释放片剂的制备和试验与实例1一样。
在仿肠液中约9.2小时之后和在蒸馏水或仿胃液中约6.2小时之后得到该活性成份的脉冲式释放。
实例3延迟持续释放的片剂外层%(重量)羟丙基甲基纤维素＊35微晶纤维素40磷酸氢钙23胶态二氧化硅1十八烷酰富马酸钠1＊在水中含有2%的正常粘度＝4000cps按照实例1制备的片芯，按照实例1中所述进行压制包衣，并如其中所述进行试验。
在仿胃液中3小时之后获得该活性成份的持续释放。
实例4脉冲释放的片剂片芯%(重量)舒喘宁硫酸盐19.28微晶纤维素64.72预胶凝淀粉15.00十八烷酰富马酸钠1.00
舒喘宁硫酸盐与赋形剂混合，并将该混合物压制成合适的片，从而制得含有8mg舒喘宁基质的片芯。
外层%(重量)羟丙基甲基纤维素＊30微晶纤维素43磷酸氢钙25胶态二氧化硅1十八烷酰富马酸钠1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps在每个溶解介质中约3小时之后获得舒喘宁的脉冲释放。
实例5第一种活性成份持续释放和第二种活性成份延迟持续释放的片剂第一种活性成份完全分散在聚合物基质中，该聚合物包括羟丙基甲基纤维素(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)(30%重量)、微晶纤维素(4.3%重量)、磷酸氢钙(25%重量)、胶态二氧化硅(1%重量)和十八烷基富马酸钠(1%重量)。该混合物用于含有第二活性成份的片芯压制包衣，如芯片实例1制备。
获得了第一种活性成份的持续释放和第二种活性成份的延迟持续释放。
实例6第一种活性成份脉冲释放和第二种活性成份持续释放的片剂第一种活性成份完全分散在聚合物基质中，该聚合物包括羟丙基甲基纤维素(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)(70%重量)、微晶纤维素(17%重量)、和磷酸氢钙(13%重量)。
第二种活性成份完全分散在一种赋形剂基质中，其中赋形剂包括羟丙基甲基纤维素(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)(77%重量)、微晶纤维素(12%重量)、磷酸氢钙(9%重量)、胶态二氧化硅(1%重量)和十八烷基富马酸钠。该混合物被压制，且所得到的片用含有第一活性成份的聚合物基质进一步压制包衣。
从而获得了第一活性成份脉冲释放和第二活性成份持续释放。
实例7三种活性成份控制释放的片剂一种制备的设计是含有一个芯片，在其上用一种立即释放层压制包衣，且最后用外层包衣。
芯片的制备与实例1所述相同，该药片首先用赋形剂基质进行压制包衣，然后，如实例6所述的那样用聚合物基质层进一步进行包衣。
获得药物的立即释放，然后持续释放，且最后的脉冲释放。
通过选择适合的赋形剂混合物，可以制备该芯片，以替代片芯崩解，其膨胀造成了最后的活性成份由持续释放代替了脉冲释放。
实例8Sufotudine芯片(在实例1中所制得那种)用一种混合物压制包衣，该混合物包括74.4%(重量)HPMC(在水中含有2%的正常粘度＝100cps)、11.6%(重量)微晶纤维素、8.2%(重量)磷酸氢钙、3.3%(重量)吡氧噻嗪、0.97%(重量)胶态二氧化硅和0.97%(重量)十八烷基富马酸钠。
药物从片剂中的释放用溶解试验仪来监测，该仪器符合USP的要求，其中500ml的仿胃液维持在37℃条件下，且用作溶解介质。USP1溶解方法使用250rpm的转速。
获得吡氧噻嗪的持续释放和Sufotudine的脉冲释放。
实例9如实例1中所述那样制备Sufotudine脉冲释放片剂。这些片剂通过在其上喷涂一种溶液来提供一种肠衣，该溶液含有异丁烯酸共聚物和在异丙醇中的甘油三醋酸酯(90∶10)。该肠衣在PH6.0以下是不可溶的，且在自然的和仿胃液中也是不可溶的。然而，该包衣在PH7.0以上的消化道区域内是可溶的。
药物从该片剂中释放用溶解测试仪在体外进行监测，该仪器符合USP的要求，其中仿胃液(PH1.2)或仿肠液(PH7.2)维持在37℃条件下。USP1溶解方法用250rpm的转速。
当在仿胃液(PH1.2)中测验时，从该设计中药物的释放在整个测验阶段(6.5小时)均被阻止。然而，当移到仿肠液(PH7.2)中时，在4.5小时之后实现了Sufotudine的脉冲释放。
实例10立即释放和脉冲释放的片剂片芯%(重量)Sufotudine(以琥珀酸盐形式)50微晶纤维素23乳糖23聚乙烯吡咯烷酮23十八烷酰富马酸钠2＊异丙醇适量＊在最终产品中不存在。
Sumatriptan与微晶纤维素和乳糖进行干混合，并将该混合物用一种粒化液来制粒，该粒化液由在异丙醇中溶解的聚乙烯吡咯烷酮组成。其颗粒在流床干燥器中干燥，过筛，并在用合适的压片机压制之前与十八烷基富马酸钠混合，从而制得含有50mgSumatriptan(以琥珀酸盐形式)的100mg芯片，其直径是5.5mm和3.0mm的厚度。
中间聚合物层%(重量)＊羟丙基甲基纤维素 35微晶纤维素40磷酸氢钙23胶态二氧化硅1十八烷基富马酸钠1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps
将该中间层的赋形剂干混合，并且该芯片用所获得的混合物压制包衣，从而得到230mg片剂，8.7mm直径和4.0mm厚度。
Sumatriptan外层与该芯片一样制备该压制包衣片剂通过压制对100mg的该片剂芯混合物进行进一步的包衣。
该药物的释放使用溶解设备进行监测，该设备符合USP的要求，其中将900ml仿胃液维持在37℃条件下，且用作该溶解介质，USP1溶解方法采用250rpm的转速。
获得起初Sumatriptan的立即释放，随后在约1.5小时时间之后该药物脉冲式释放。
上述芯片也用上述中间聚合物的混合物进行包衣，从而得到直径为11.0mm的片剂，再进一步用Sumatriptan外层混合物(100mg)进行包衣。该所得的片剂(720mg)给出Sumatriptan的起初立即释放，随后在3小时之后进行该药物的脉冲释放。
实例11脉冲释放的片剂片芯%(重量)Sufotudine(以琥珀酸盐形式)50微晶纤维素23乳糖23聚乙烯吡咯烷酮2十八烷酰富马酸钠2＊异丙醇适量＊在最终产品中不存在。
Sumatriptan与微晶纤维素和乳糖干混合，且该混合物用一种粒化液进行粒化，该粒化液由在异丙醇中溶解的聚乙烯吡咯烷酮组成。该颗粒在流床干燥器中干燥、过筛、且在用合适的压片机压片之前与十八烷基富马酸钠混合，从而制得含有50mgSumatriptan(以琥珀酸盐形式)的100mg芯片，其直径为5.5mm，厚度为3.0mm。
聚合物层%(重量)Sufotudine(以琥珀酸盐形式)35微晶纤维素40磷酸氢钙23胶态二氧化硅1十八烷酰富马酸钠1＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps将该聚合物层的赋形剂干燥混合，芯片用所得的混合物压制包衣，从而得到340mg片剂，直径为9.0mm，和厚度为4.1mm。
其药物的释放用溶解设备进行监测，该设备符合USP要求，其中用的蒸馏水、仿肠液或仿胃液维持在37℃条件下，且用作溶解介质。USP1溶解方法使用250rpm的转速。
在每个溶解介质中在约2.5小时之后获得Sumatriptan的脉冲式释放。
上述的芯片也用上述聚合物的混合物进行包衣，从而得到460mg片剂，其直经11mm和厚度4.5mm。
在每个上述介质中3.5小时之后获得Sumatriptan的脉冲式释放。
实例12脉冲释放的片剂片芯%(重量)糠硝烯二胺盐酸盐95聚乙烯吡咯烷酮4硬脂酸镁1＊异丙醇适量＊在最终产品中不存在。
糠硝烯二胺盐酸盐用粒化液进行粒化，该粒化液由在异丙醇中溶解的聚乙烯吡咯烷酮组成。在流床干燥器中干燥其颗粒，过筛，且在用适合的压片机压制之前与硬脂酸镁混合，从而得到含有150mg糠硝烯二胺(以碱计算)的177mg芯片，其直径为7.5mm。厚度为4.5mm。
外层%(重量)＊羟丙基甲基纤维素 23.0微晶纤维素40.6磷酸氢钙35.0胶态二氧化硅0.7十八烷酰富马酸钠0.7＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps
将外层的赋形剂干混合，该芯片用所得到的混合物压制包衣，从而制得730mg片剂，其直径12mm，厚度5.6mm。
该药物的释放使用溶解设备监测，该设备符合USP的要求，其中900ml仿胃液维持在37℃条件下且用作溶解介质。USP1溶解方法使用250rpm的转速。在约3小时之后获得其药物的脉冲式释放。
实例13立即释放和脉冲释放的片剂含有糠硝烯二胺的脉冲释放的设计如实例1中所述的那样来制备。
将压制包衣的片剂通过用合适的压片机压制，用177mm片芯混合物进一步包衣。
其药物的释放用溶解设备监测，该设备符合USP的要求，其中900ml仿胃液维持在37℃条件下且用作溶解介质。USP1溶解方法使用250rpm的转速。
获得起始立即释放的糠硝烯二胺，随后在约3小时之后该药物脉冲式释放。
实例14脉冲释放的片剂片芯%(重量)糠硝烯二胺盐酸盐95聚乙烯吡咯烷酮4.5硬脂酸镁0.5＊异丙醇适量＊在最后产品中不存在。
糠硝烯二胺盐酸盐用一种粒化液进行粒化，该粒化液由在异丙醇中溶解的聚乙烯吡咯烷酮组成。该颗粒在流床干燥器中干燥，过筛，且在用适合的压片机压片之前与硬脂酸镁混合，从而得到含有150mg糠硝烯二胺(以碱计算)的177mg芯片，其直径为9.0mm。厚度为3.4mm。
外层%(重量)＊羟丙基甲基纤维素 35.0微晶纤维素40.0磷酸氢钙23.0胶态二氧化硅1.0十八烷酰富马酸钠1.0＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps将外层的赋形剂干混合，用所得到的混合物压制包衣该芯片，从而制得530mg片剂，其直径12mm，厚度5.1mm。
该药物的释放使溶解设备监测，该设备符合USP的要求，其中900ml仿胃液维持在37℃条件下，且用作溶解介质。USP1溶解方法用250rpm的转速。在约2小时之后获得其药物的脉冲式释放。
实例15脉冲释放的片剂片芯%(重量)糠硝烯二胺盐酸盐95聚乙烯吡咯烷酮4.5硬脂酸镁0.5＊异丙醇适量＊在最终产品中不存在。
糠硝烯二胺盐酸盐用一种粒化液粒化，该粒化液由在异丙醇中溶解的聚乙烯吡咯烷酮组成。该颗粒在流床干燥器中干燥，过筛，并在用适合的压片机压制之前与硬脂酸镁混合，从而得到含有150mg糠硝烯二胺(以碱计算)的177mg芯片，其直径为7.5mm。厚度为4.5mm。
外层%(重量)＊羟丙基甲基纤维素. 33.3微晶纤维素38.1磷酸氢钙26.7胶态二氧化硅0.95十八烷酰富马酸钠0.95＊在水中含有2%的正常粘度＝100cps
将该外层的赋形剂干混合，该芯片用所得到的混合物压制包衣，从而制得530mg片剂，其直径12mm，厚度5.1mm。
药物的释放使溶解设备监测，该设备符合USP的要求，在其中900ml仿胃液维持在37℃条件下，且用作溶解介质。USP1溶解方法使用250rpm的转速。在约3小时之后获得其药物的脉冲式释放。
权利要求
1.一种药物组合物，其中含有(a)含有与一种或多种填充剂在一起的pH非依赖性的亲水聚合物；和(b)一种或多种内层，其中每一层含有一种活性成份；其中该外层通过服用后的溶解和侵蚀的结合作用使其逐渐地被去除，且该内层一旦露出则通过快速溶解和侵蚀或崩解的结合作用使其逐渐地被去除。
2.如权利要求1中所要求的药物组合物，其中所述内层一旦露出则快速崩解。
3.如权利要求1或权利要求2中所要求的药物组合物，其中具有一个单一片芯内层，该内层含有一种活性成份。
4.如权利要求1至3的任何一个中所要求的药物组合物，还具有快速崩解的外包衣，它包裹该PH非依赖性亲水聚合物层，其中含有一种活性成份。
5.如权利要求1-4的任何一个中所要求的药物组合物，其中该活性成份是H2-拮抗物或5-羟色胺兴奋剂或拮抗物。
6.如权利要求5中所要求的药物组合物，其中H2-拮抗物是糠硝烯二胺或它的可药用盐。
7.如权利要求5中所要求的药物组合物，其中5-羟色胺兴奋剂是Sumatriptan或它的可药用的盐，而5-羟色胺拮抗物是5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶因基]甲酯;ondansetron;2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3b]吲哚-1-酮;(+)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮;6-氟-2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮;或它们可药用盐或其溶剂化物。
8.如权利要求1-7的任何一个中所要求的药物组合物，其中该PH非依赖性亲水聚合物具有在水中2%浓度条件下的正常粘度100cps。
9.如权利要求1-8的任何一个中所要求的药物组合物，其中PH非依赖性亲水聚合物是一种纤维素醚;聚乙烯吡咯烷酮、天然亲水树胶的混合物;或它们的混合物。
10.如权利要求1-9的任何一个中所要求的药物组合物，其中该纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
11.如权利要求1-10的任何一个中所要求的药物组合物，其中外层还含有润滑剂和滑动剂。
12.一种如权利要求1-11的任何一个中所要求的药物组合物的制备方法，其中外层混合物含有与一种或多种填充剂在一起的一种PH非依赖性的亲水聚合物，该外层混合物在一单层或多内层芯上压制包衣，其中每一内层含有活性成份。
13.如权利要求12中所要求的方法，其中该药物组合物用一混合物进一步压制包衣，其中该混合物含有活性成份。
全文摘要
本发明涉及控制释放的药物组合物，其中含有(a)含有与一种或多种填充剂在一起的一种pH非依赖性亲水聚合物的外层；和(b)一种或多种内层，其中每一层含有活性成分；其中该外层通过服用后的溶解和侵蚀的结合作用逐渐被去除，且内层或内多层一旦露出则通过快速溶解和侵蚀或崩解的结合作用逐渐去除；以及它们制备的方法。更具体地说，本发明涉及控制释放H
文档编号A61K31/405GK1094612SQ9310697
公开日1994年11月9日 申请日期1993年4月30日 优先权日1993年4月30日
发明者Y·丹迪克, P·D·赫克尔 申请人:格拉克索公司