专利名称：吡嗪并吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡嗪并吲哚类化合物，特别是涉及通式Ⅰ的化合物及其药用酸加合盐。
式中R1代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R2代表氢或卤素，R3代表氢，低碳烷氧基或低碳烷硫基，前题是若R1和R2都不是氢时，R3只能是氢。
这些化合物及其盐是新的，具有有价值的治疗性质的特点。尤其是它们适于治疗和预防中枢神经系统障碍，例如抑郁，两极紊乱，焦虑，睡眼和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为的障碍，社会恐怖，恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损害;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动机能障碍。
本
发明内容
是通式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐本身，以及作为药用有效物质，含有通式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐的药剂，这些药剂的制法，以及通式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐用于治疗或预防前述的疾病和障碍的用途，或者用于制造治疗这些疾病和障碍的药剂，以及制造上述式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐以及用于制造它们的合适的中间体。
“低碳”一词系指最多为7碳的基团和化合物，优选是最多为4个碳原子。“烷基”一词系指直链或支链的饱和烃基，如甲基，乙基，异丙基或叔丁基。“烷氧基”一词系指经氧原子结合的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。“烷硫基”一词系指经一硫原子结合的烷基，如甲硫基或乙硫基。“卤素”系指F，Cl，Br和碘四种。
“药用酸加合盐”一词包括与无机酸和有机酸生成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。所有熟悉该领域技术的人並对要转变成盐的酸性质加以考虑都很容易制备这类盐。
式Ⅰ的优选化合物是R3为低碳烷氧基，尤其是其中R1为氢或卤素，R2为卤素。
其它优选的化合物是R3为氢，R1和R2都是卤素。
相当特别优选的化合物是9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
式Ⅰ的另一些化合物实例是8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
7-氯-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
8-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
本发明的式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐的制备是还原通式Ⅱ的化合物，如若需要，将得到的式Ⅰ化合物转变成药用酸加合盐。
式中R1，R2和R3的含义同上。
该还原反应的进行优选用氢化铝锂或类似的还原剂如二硼烷等处理。反应于惰性溶剂如四氢呋喃中进行，温度是室温到沸腾温度，优选为沸腾温度。
式Ⅰ化合物的药用酸加合盐可考虑的不仅是与无机酸形成的盐，也可与有机酸成盐。这样的盐的实例是盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丁二酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等等。所有对本领域的技术熟悉的人都可按已知的方法制备这些盐。
作为原料的各种化合物可以例如按照下述的反应流程图进行制取，每步反应后面加以说明。
反应流程Ⅰ
R11代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R21代表氢或卤素，Ra和Rb各代表低碳烷基。
式Ⅲ的邻氨基苯甲酸与式Ⅳ的醇反应，得到式Ⅴ的相应酯。由式Ⅲ和Ⅳ化合物按常规方法可得到式Ⅴ的这些酯，例如参见Tetrahedron33，217(1977)或用类似的方法制备。
式Ⅴ的酯用α-卤代羧酸烷酯例如α-溴代乙酸乙酯处理，得到式Ⅵ化合物。α-卤代羧酸烷酯可同时方便地作为试剂和溶剂，加入等摩尔量的碳酸盐如碳酸钾。该反应优选于温度大约20～80℃下进行，类似于Pr.RoySoc。148，(1958)的方法。
然而，式Ⅵ化合物可先将式Ⅲ的邻氨基苯甲酸与甲醛反应转变成式Ⅶ化合物来制备，这个反应可方便地在反应条件下是惰性的溶剂中进行，例如低碳醇，优选为甲醇。然后，这样得到的式Ⅶ化合物与氰化合物如氰化钾在极性溶剂，优选为水中，在反应温度约60℃下转变成式Ⅷ化合物。用碱水溶液如氢氧化钠溶液处理式Ⅷ化合物，得到式Ⅸ化合物。该反应优选于大约100～120℃温度范围内进行。式Ⅸ化合物与醇反应可转变成式Ⅵ化合物，该方法对本领域技术人员是已知的。
然而，式Ⅵ化合物也可将式Ⅹ的N-羧氨基苯甲酸酐与α-卤代乙酸乙酯例如与溴代乙酸乙酯于极性溶剂如DMSO中反应，然后与醇反应而制得。
式Ⅵ化合物环合，得到式Ⅺ的吲哚。这些化合物是已知的，例如可见于J.HeterocyclicChem.16，221(1979)，或可用类似的方法制备。
式Ⅺ的吲哚与烷化剂反应生成式Ⅻ化合物，例如与硫酸二烷酯或重氮甲烷反应。该反应在醇性溶剂，优选为甲醇于室温下进行。
式Ⅻ与1，2-二溴乙烷反应生成式ⅩⅢ化合物。该反应在相转移催化条件下进行。该反应是在由水和水不混溶的有机溶剂构成的两相系统中在有强碱和相转移催化剂存在下搅拌进行的。方便地是用1，2-二溴乙烷既作溶剂又是反应试剂。作为强碱的例如用氢氧化钾或氢氧化钠是适宜的。可用通常的相转移催化剂。适宜的催化剂例如是氯化苄基三甲铵，溴化四丁基铵和类似的化合物。反应优选于大约20～80℃温度下进行。
式ⅩⅢ化合物用氨环合，得到式Ⅱa化合物，即式Ⅱ中R3为低碳烷氧基的化合物，反应在热压釜中温度为80-100℃、优选为80℃下进行。
反应流程Ⅱ
R11，R21，Ra和Rb的意义同上。
式ⅩⅣ的吲哚与1，2-二溴乙烷反应得到式ⅩⅤ化合物。该反应是在上述的相转移催化剂条件下进行，即与由式Ⅻ化合物制备式ⅩⅢ化合物的条件相同。
式ⅩⅣ化合物是已知的，例如可见于Synthesis1985，186，或可用类似的方法制备。
式ⅩⅤ化合物用氨环合得到式ⅩⅥ化合物。该反应在热压釜中于温度50-100℃、优选为80℃下进行。
若式ⅩⅥ中R11和R21不是氢，则式Ⅱ的化合物R3为氢(根据定义R1和R2都不得是氢)，经还原则可按本发明制造出相应的式Ⅰ化合物。
式ⅩⅥ化合物与硫代氰酸碱盐(例如硫氰酸钾)和溴于醇(例如甲醇)中反应得到式ⅩⅦ化合物。该反应在温度为-70℃到室温范围内进行，类似于在J.Am.Chem。Soc.82，2742(1960)中所述的方法。
或ⅩⅦ化合物用碱(例如氧化化钠)于PH10-14和温度80-100℃范围内处理，得到式ⅩⅧ化合物。该反应在极性溶剂中，优选为水/醇混合液中进行。
式ⅩⅧ化合物与烷化剂，例如与硫酸二烷酯或重氮甲烷反应，得到式Ⅱb中R3为低碳烷硫基的化合物。
然而，式Ⅱb化合物也可由式ⅩⅠⅩ的3-巯基-2-吲哚羧酸制备。式ⅩⅠⅩ化合物与烷化剂例如硫酸二烷酯或重氮甲烷反应，得到式ⅩⅩ化合物。式ⅩⅩ化合物是已知的，例如见于J.Am.Chem.Soc.82，2742(1960)，或用类似的方法制备。
式ⅩⅩ化合物用1，2-二溴乙烷处理，生成式ⅩⅪ化合物。该反应在类似于前述的相转移催化条件下进行，即类似于由式Ⅻ化合物制备式ⅩⅢ化合物的条件。
式ⅩⅪ化合物用氨环合，生成式Ⅱb化合物，即式Ⅱ中R3为低碳烷硫基的化合物。
用作中间体的式Ⅱ化合物是新的，也是本发明的内容。作为原料或中间体的其余的化合物属于一类已知的物质。
如前提及，式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐具有有价值的药效学性质。它们能与5-羟色胺受体结合，因而适于治疗或预防前述的疾患和障碍，並且也适于制造相应的药剂。
本发明的式Ⅰ化合物与5-羟色胺受体结合作用是用离体的标准方法测定。下面列出的试验是对各种受体的研究。
a)与5HT1A受体的结合是按J.S.Peroutka，Biol.Psychiatry 20，971-979(1985)的方法与3H-8-OH-DPAT结合。
b)与5HT1B受体的结合是按S.J。Peroutka，Brain Res.344，167-171(1985)或M.B.Emerit等Biochem Pharmacol.34，883-892(1985)的方法进行结合试验。
c)与5HT1C受体的结合是按A。Pazos等Europ.J.Pharmacol.106，539-546或D.Hayer，Receptor Research 8，59-81(1988)的方法与3H-美舒麦角的结合试验。
d)与5HT2受体的结合是按J.E.Leysen，Molecular Pharmacology 21，301-304(1981)的方法与3H-美它丝氨酸的结合试验。
受试化合物测定IC50，即50%与受体结合的配基被置换的受试化合物的nMol浓度。
下表列出了本发明某些化合物和一些对照化合物测定的活性。
试验方法
A＝10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚B＝8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚C＝9-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚D＝8-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚E＝9-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚F＝7-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚G＝8-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚H＝9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚I＝1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚J＝9-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚K＝1，2，3，4-四氢-10-甲硫基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚L＝7，9-二氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚
M＝6-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚N＝9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚式Ⅰ的一些化合物还进行了动物试验。
对mCPP-引起大鼠阴茎勃起的拮抗作用已证明阴茎勃起取决于5HT1C受体的刺激作用，可见于Berendsen和Broekkamp，Eur.J.Pharmacol.135，179-184(1987)。给受试物前，用mCCP预处理，测定45分钟内发生阴茎勃起的数目，ID50是抑制50%勃起的受试物质的剂量。
物质 ID50(mg/kg.s.c.)B4.2C17.0E4.3I2.7N4.2对喹哌嗪引起大鼠摇头的拮抗作用“摇头”取决于对5HT2受体的刺激作用，见Goodwin和Green，British J.Pharmacol.84，743-753(1985)，动物用喹哌嗪预处理，给受试化合物，确定于45分钟内发生“摇头”的数目。ID50是抑制50%“摇头”数的剂量。
物质 ID50(mg/kg.s.c.)E3.1I3.0N5.2在进行上述动物试验时，给动物(大鼠)以受试物质B，C，E，I和N，皮下注射达30mg/kg，未观察到任何毒性。由此可确定有毒性作用的剂量一定高于上述的皮下注射的30mg/kg剂量。
式Ⅰ化合物及其药用酸的加合盐可用作药剂，即成药物制剂。药物制剂可口服，如片剂，包衣片剂，糖丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液和悬浮液。然而也可直肠给药，例如栓剂，或胃肠外用药如注射液，或滴鼻用药。
式Ⅰ化合物及其药用酸的加合盐可与药用惰性的无机或有机载体加工制造成药物制剂。乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石粉，硬脂或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜的载体例如是植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，软胶囊不需要载体者，取决于有效成分的性质。适于制造溶液及糖浆的载体例如是水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。适于注射液的载体例如是水，醇，多元醇，甘油，植物油等。适于栓剂的载体例如是天然的或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，香味剂，改变渗透压的盐类，缓冲剂，包衣剂或抗氧剂，也可含有其它有治疗价值的物质。
含式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐和无治疗作用的载体的药剂也是本发明的内容。关于其制造方法，是将一个或多个式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐，如若需要可加入一个或多个有治疗价值的物质，並与一种或多种无疗效的载体制成格林制剂。
本发明的式Ⅰ化合物和其药用酸加合盐可用于治疗或预防中枢神经疾患，例如抑制，两极紊乱，焦虑，睡眠和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为障碍，社会恐怖或恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损伤;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动障碍，以及各种药剂的制法。剂量的变动范围很宽，当然，特定的病例需有特定的剂量要求。口服情况下，每日的剂量是大约一次剂量0.1mg到每日大约500mg的通式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐。当然，若证明需要时，也可以超过上限剂量。
下面的实施例对本发明作详细说明，但这並不意味着对其范围作任何的限制。所有的温度都是摄氏度。
实施例11.7g(7.7mmol)3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的悬浮液用30ml28%NaOH和200mg(0.6mmol)溴化四丁基铵处理。混合物于50℃搅拌1.5h。分开两相，水相用甲苯萃取。合并有机相，水洗，硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，固体剩余物悬浮于70ml液氨中于热压釜中80℃搅拌24h。蒸掉氨，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。得10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮的粗品1.6g(96%)，不需纯化进入下步。
b)0.65g(3mmol)10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥THF的溶液用228mg(6mmol)氢化锂铝处理，沸腾回流2h。过量的氢化物小心用水分解，混合物中加入30g硫酸钠。过滤，浓缩滤液，剩余物溶于20ml乙醇，用10ml饱和的乙醇-HCl溶液处理，于0℃下滤集得到的结晶，得0.48g(67%)10-甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐，为白色结晶，mp208°(分解)。
实施例2a)15.2g(83mmol)5-氟-邻氨基苯甲酸乙酯和8.8g(83mmol)碳酸钠于46ml(415mmol)溴代乙酸甲酯的悬浮液于80℃搅拌18h。真空蒸发该混合物，剩余物用184ml水、18.4ml乙醇和18.4ml25%氨水处理。混合物于室温下搅拌2h。得到的N-〔4-氟-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯的沉淀用己烷捣碎，吸滤，干燥。得到N-〔4-氟-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯12.5g(59%)，为浅黄色结晶，mp.66-67℃。
b)4.9g(214mmol)钠于70ml乙醇的溶液与27.3g(102mmol)N-(2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于200ml的乙醚溶液反应。混合物加热回流2h，冷却后用水处理，乙醚萃取。水层用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，少量水洗，干燥炉中干燥，得5-氟-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯粗品15.3g(67%)，甲苯重结晶，mp.152-154℃。
c)10g(44mmol)5-氟-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于400ml甲醇的悬浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液处理，室温下搅拌半小时后，再加入50ml重氮甲烷溶液，再于室温下搅拌半小时。蒸除溶剂后，得无定形的1-(2-溴乙基)-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯11.8g(99%)。
MSm/e(%基峰)343，345(M+，58)，328，330(14)，264(34)，250(46)，218(83)，41(100)。
e)11.8g(34.3mmol)1-(2-溴乙基)-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于330ml液氨的悬浮液于热压釜中80℃搅拌18h。氨蒸发后，剩余物用水处理，捣碎后吸滤。乙酸乙酯中重结晶得4.5g(57%)8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮。为白色结晶mp.220-223℃。
f)1.5g(6.4mmol)8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥THF的溶液用500mg(13mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物小心用水分解，混合物中加乙醚100ml和50g硫酸钠。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml饱和的乙醇-HCl溶液处理，室温搅拌半小时，析出结晶，得到8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐1.2g(73%)，为白色结晶，mp219-221℃。
实施例3a)112g(65mmol)6-氟邻氨基苯甲酸甲酯和6.9g(65mmol)碳酸钠于36ml(325mmol)溴代乙酸甲酯的悬浮液于80℃搅拌18h。真空蒸发混合物，剩余物用180ml水、18ml乙醇和18ml25%氨水处理。混合物于室温搅拌2h。得到N-〔3-氟-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯14.6g(91.2%)，不必纯化用于下步。
b)2.7g(117mmol)钠于40ml甲醇的溶液与13.5g(56mmol)N-〔3-氟-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于110ml乙醚溶液反应。混合物加热回流2h，冷却。用水处理，乙醚萃取。水相用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，少量水淋洗，剩余物悬浮于400ml甲醇，用150ml60%重氮甲烷乙醚溶液处理。室温搅拌半小时后再加入50ml重氮甲烷溶液，再于室温下搅拌半小时。蒸除溶剂，剩余物用60ml正己烷与60ml乙醚的混合液捣碎，吸滤结晶，得4-氟-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯7.6g(61%)，为白色结晶，mp.137-139℃。
c)7.6g(34mmol)4-氟-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯于170ml二溴乙烷的悬浮液用85ml28%NaOH和564mg(1.75mmol)溴化四丁基铵处理。混合物于50℃搅拌1.5h。分离两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物悬浮在340ml液氨中，于热压釜中80℃搅拌24h。蒸发氨气，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。乙醇重结晶得9-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮4.1g(51%)，为白色结晶，mp.190-193℃。
d)1.5g(6.4mmol)9-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥THF溶液用500mg(13mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物用水小心分解，混合物用100ml乙醚稀释，加入50g硫酸钠。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml饱和乙醇-HCl溶液于0℃搅拌处理1h，析出结晶，得9-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐1.3g(79%)，为白色结晶，mp227-231℃。
实施例4a)12g(64.6mmol)5-氯邻氨基苯甲酸甲酯和6.9g(65mmol)碳酸钠于36ml(323mmol)溴代乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌18hr，真空蒸发混合物，剩余物用180ml水，18ml乙醇和18ml25%氨水处理，室温搅拌2h。得到的沉淀用乙醇-水重结晶，得N-〔4-氯-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯11.2g(64%)，为白色针晶，mp.82-83℃。
b)1.25g(54.4mmol)钠于20ml乙醇的溶液与6.87g(25.3mmol)N-〔4-氯-2-(甲氧羰基)苯基〕甘氨酸乙酯于20ml乙醚的溶液反应，加热回流2h。冷却后，加水处理，乙醚萃取。水相用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，少量水淋洗，干燥炉内干燥，得5-氯-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯4.8g(79%)，甲苯重结晶，mp.172-174℃。
c)2.6g(10.8mmol)5-氯-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于100ml甲醇中的悬浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液处理。半小时后再加入50ml重氮甲烷溶液室温下再搅拌半小时。蒸除溶剂，得到5-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯2.7g(定量)，为粉末状粗品，少量样品用乙酸乙酯-己烷重结晶，mp.125-127℃。
d)1.5g(5.9mmol)5-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的溶液用30ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基铵处理。混合物于50℃搅拌1h。分开两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物悬浮于80ml液氨中，于热压釜中80℃搅拌18h。蒸发掉氨，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。乙酸乙酯重结晶得8-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.8g(54.4%)，为白色结晶，mp.218-220℃。
e)0.6g(2.4mmol)8-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥THF的溶液用200mg(5.2mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物小心加水分解，混合物用100ml乙醚稀释，並加入30g硫酸钠。过滤后，浓缩滤液，剩余物溶于10ml乙醇，加入5mlHCl-乙醇饱和溶液，室温搅拌半小时。析出结晶。得到8-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.48g(73%)，为黄色结晶，mp.234-235℃。
实施例5a)15.5g(63.5mmol)6-溴-邻氨基苯甲酸乙酯和6.7g(63.5mmol)碳酸钠于35ml(318mmol)溴代乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌18h。真空蒸发混合物，剩余物用180ml水，18ml乙醇和18ml25%氨水处理，混合物于室温下搅拌2h。乳状液用350ml乙醚萃取，有机相用水洗三次，每次175ml，用35ml饱和氯化钠溶液洗涤。干燥后蒸馏。得N-〔3-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯20.3g(96.3%)，为橙黄色油状物，不必纯化可直接用于下步。
b)1.6g(69mmol)钠于60ml乙醇的溶液与19g(57.5mmol)N-〔3-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于60ml乙醚的溶液反应。混合物于室温下搅拌2h。黄色的悬浮液用580ml水稀释，用干冰调节PH8。吸滤析出的结晶，用少量水洗涤，30℃真空干燥。得4-溴-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯14.7g(90%)，为米色结晶，mp.155-160℃。
c)8.5g(30mmol)4-溴-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于300ml甲醇的悬浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液处理。半小时后再加入50ml重氮甲烷溶液，室温再搅拌半小时。蒸除溶剂，剩余物用60ml正己烷捣碎。得到4-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯7g(79%)，为白色结晶，mp.137-139℃。
d)7g(23.5mmol)4-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于117ml二溴乙烷的溶液用59ml28%NaOH和380mg(1.17mmol)溴化四丁铵处理。混合物于室温下搅拌6h。分开两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物悬浮于230ml液氨中，于热压釜中80℃搅拌18h。蒸发掉氨，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。得9-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮粗品6.37g(92%)。乙醇中重结晶，mp.205-206℃。
e)4.04g(13.7mmol)9-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于130ml干THF的溶液用1g(27mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物小心用水分解，加入13g硫酸钠，过滤，滤液浓缩后，剩余物溶于55ml乙醇，用30mlHCl乙醇饱和溶液处理，吸滤结晶，甲醇重结晶，得9-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐1.56g(36%)，为白色结晶，mp.236-238℃(分解)。
实施例6a)10g(50mmol)4-氯-邻氨基苯甲酸乙酯与5.3g(50mmol)碳酸钠于20ml(180mmol)溴乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌18h。冷却后混合物用20ml乙醇和20ml25%氨水处理。得到10g(70%)的N-〔4-氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕甘氨酸乙酯的沉淀，不必纯化可进入下一步反应。
b)2.03g(88.2mmol)钠于30ml乙醇的溶液与12g(42mmol)N-〔4-氯-2-(乙氧羰基)-甘氨酸乙酯于150ml乙醚的溶液反应。混合物加热回流2h，冷后，用水处理，乙醚萃取。水相用干冰调节PH8。吸滤收集析出的结晶，少量水淋洗，真空中50℃干燥。得到6-氯-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯6.15g(61%)，mp.167-170℃。
c)3g(12.5mmol)6-氯-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于125ml甲醇的悬浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液处理。半小时后再加入50ml重氮甲烷乙醚溶液，再于室温搅拌半小时。蒸除溶剂，得到3.27g(94.5%)6-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯，不必纯化用于下步。
d)3.27g(12.5mmol)6-氯-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于60ml二溴乙烷的溶液用60ml28%NaOH和200mg(0.6mmol)溴化四丁基铵处理。混合物于50℃搅拌2h。分开两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物悬浮于80ml液氨，于热压釜中于80℃搅拌18h。蒸发掉氨后，剩余物用水处理，捣碎，吸引滤集，乙醇重结晶，得7-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮，为白色结晶，mp.218-220℃。
e)0.95g(3.7mmol)7-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于40ml干燥THF的溶液用0.28g(7.5mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物小心用水分解，混合物中加入30g硫酸钠。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于20ml乙醇，用10ml饱和HCl-乙醇溶液处理。吸滤析出的结晶，乙醇重结晶，得7-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.35g(34%)，为白色结晶，mp.228-230℃。
实施例7a)13g(53mmol)5-溴-邻氨基苯甲酸乙酯和5.7g(53mmol)碳酸钠于30ml(270mmol)溴乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌40h。真空蒸发混合物，剩余物用145ml水，14.5ml乙醇和14.5ml25%氨水处理。混合物于室温下搅拌2h。析出的结晶用己烷洗涤，真空中45℃干燥，得到N-〔4-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯13.08g(74.4%)，mp.95-96℃。
b)1g(43.5mmol)钠于50ml乙醇的溶液与13g(39.3mmol)N-〔4-溴-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于25ml乙醚和25ml乙醇的混悬液反应。混合物加热回流2h。冷却后，用水处理，用干冰调节混合物PH8，吸引滤集析出的结晶，得到5-溴-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯粗品8.3g(74%)，不必纯化，进入下一步。
c)8.2g(29mmol)5-溴-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于300ml甲醇的悬浮液用150ml60%重氮甲烷乙醚溶液处理，半小时后再加入100ml重氮甲烷溶液，再于室温下搅拌半小时。蒸除溶剂，得到粉末状5-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯粗品8.4g(定量)，少量样品用乙醇重结晶，mp.136-138℃。
d)8.4g(28.2mmol)5-溴-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于130ml二溴乙烷的溶液用130ml28%NaOH和440mg(1.3mmol)溴化四丁基铵处理。混合物于室温下搅拌4h。分开两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥，蒸掉溶剂，固体剩余物悬浮于280ml液氨，于热压釜中80℃搅拌18h。蒸掉氨后，剩余物用水处理，捣碎，吸引滤集。得到8-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮6.3g(75.7%)，为米色结晶，mp.209-211℃。
e)0.9g(3mmol)8-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于60ml干燥THF的溶液用20ml1N二硼烷的THF溶液处理，加热回流2h。过量的氢化物小心加入5ml饱和HCl-乙醇溶液以分解，混合物加热回流1h。混合物用浓氢氧化钠溶液调成碱性，用乙酸乙酯和水萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。剩余物溶解于10ml乙醇，过滤。加入10ml饱和HCl-乙醇溶液，得到8-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.5g(51.6%)，为淡黄色结晶，mp.239℃。
实施例8a)3g(14mmol)6-氯-5-氟-邻氨基苯甲酸乙酯和1.5g(14mmol)碳酸钠于8ml(71mmol)溴乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌30h。真空蒸发混合物，剩余物用水33ml，乙醇3.3ml和25%氨水3.3ml处理。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到N-〔3-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯4g(95%)，为橙色油状物，不必纯化可用于下步。
b)0.33g(14.3mmol)钠于15ml乙醇的溶液与3.6g(11.8mmol)N-〔3-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于15ml乙醚的悬浮液反应。混合物加热回流1h，冷却后用水处理。混合物用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，得4-氯-5-氟-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯粗品2.7g(88.5%)，乙醇中重结晶，mp.191-192℃。
c)2g(7.7mmol)4-氯-5-氟-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于70ml甲醇的悬浮液用50ml60%重氮甲烷乙醚溶液处理。半小时后再加入50ml重氮甲烷溶液，室温下再搅拌半小时。蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶。得到4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.25g(59%)，为细白色结晶，mp.191-192℃。
d)1.2g(4.4mmol)4-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于22ml二溴乙烷的溶液用22ml28%NaOH和44mg(0.14mmol)溴化四丁基铵处理。混合物在室温下搅拌1.5h。分离两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥，蒸除溶剂，固体剩余物悬浮于45ml液氨，热压釜中80℃搅拌10h。蒸掉氨后，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮1.1g(97.3%)，为米色结晶，mp.189-193℃。
e)1.1g(4.1mmol)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于45ml干燥THF的溶液用0.32g(8.4mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物小心用水分解，混合物中加入5g硫酸钠。过滤后，蒸发滤液，剩余物溶解于50ml乙醇，用20ml饱和HCl-乙醇溶液处理。得到0.55g(63%)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐，为白色结晶，mp.243-245℃。
实施例9a)1.7g(10mmol)4-甲基-N-羧氨基苯甲酸酐于20ml二甲基亚砜的溶液用1g粉末状KOH和1.83g(11mmol)溴乙酸乙酯室温下搅拌3h。然后在混合物中加入30ml乙醇，搅拌半小时。混合物用乙醚和水萃取，有机相用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。剩余物于0.5mm压力下浴温180℃于球-管蒸馏器中蒸馏。得到N-〔2-(乙氧羰基)-3-甲基苯基〕-甘氨酸乙酯1.6g(60%)，为无色液体。
b)0.6g(26mmol)钠与35ml乙醇的溶液与5.3g(20mmol)N-〔2-(乙氧羰基)-3-甲基苯基〕-甘氨酸乙酯于35ml乙醚的悬浮液反应。反应混合物加热回流1h。冷却后用水处理。混合物用干冰调节PH8，吸引滤集析出的结晶，得3-羟基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯的粗品3.4g(77.6%)。乙醇重结晶，mp.124-125℃。
c)2g(9.1mmol)3-羟基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯于20ml甲醇的悬浮液用100ml60%重氮甲烷乙醚溶液处理。半小时后再加入50ml重氮甲烷溶液，室温下再搅拌混合物半小时。蒸除溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得3-甲氧基-4-甲基-吲哚-2-羧酸乙酯1.27g(60%)，为白色结晶，mp.109-110℃。
d)1g(4.3mmol)3-甲氧基-4-甲基吲哚-2-羧酸乙酯于20ml二溴乙烷的溶液用20ml28%NaOH和44mg(0.14mmol)溴化四丁基铵处理。混合物于80℃搅拌2h。分离两相，水相用甲苯萃取。合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物混悬于45ml液氮，于热压釜中80℃搅拌18h。蒸发掉氨后，剩余物用水处理，捣碎並吸引过滤。得到1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.9g(91%)，为米色结晶，mp.201-202℃。
e)0.83g(3.6mmol)1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于45ml干燥的THF的溶液用0.28g(7.5mmol)氢化铝锂处理，加热回流2h。过量的氢化物用水小心分解，混合物中加入5g硫酸钠，过滤后浓缩滤液，剩余物溶解于40ml乙醇，用20ml饱和的HCl-乙醇溶液处理，得到1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-9-甲基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.51g(56%)，为白色结晶，mp.231-233℃。
实施例10a)4.8g(22mmol)6-三氟甲基邻氨基苯甲酸甲酯和2.5g(23.3mmol)碳酸钠于20ml(177.5mmol)溴乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌20小时。混合物于真空下蒸发后，剩余物用50ml水，5ml乙醇和5ml25%氨水处理。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到N-〔3-三氟甲基-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯5.9g(93%)，为橙色油状物，不必纯化用于下一步。
b)0.43g(18.6mmol)钠于20ml甲醇的溶液与4.5g(15.5mmol)N-〔3-三氟甲基-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于100ml乙醚的悬浮液反应，混合物于室温下搅拌2h，用水处理。水相用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，得到4-三氟甲基-3-羟基吲哚-2-羧酸甲酯1.8g(45%)。
c)1.8g(6.9mmol)4-三氟甲基-3-羟基吲哚-2-羧酸甲酯于70ml甲醇的溶液用100ml60%重氮甲烷的乙醚溶液处理。半小时后再加入50ml重氮甲烷溶液，室温下再搅拌半小时。蒸除溶剂，得到4-三氟甲基-3-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯1.9g(定量)，不必纯化可进入下步反应。
d)1.9g(6.9mmol)4-三氟甲基-3-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯于35ml二溴乙烷的溶液用35ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基铵处理。混合液于50℃搅拌2h。分开两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物悬浮于50ml液氨，于热压釜中80℃搅拌18h。蒸发掉氨，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。得到9-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.98g(49.5%)。
e)0.68g(2.4mmol)9-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并-〔1，2-a〕-吲哚-1-酮于50ml干燥THF的溶液与0.36g(9.6mmol)氢化铝锂加热回流2h。过量的氢化物小心加水分解后加入20g硫酸钠。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于40ml乙醇，加入20ml饱和HCl-乙醇溶液。得到9-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐，为白色结晶，mp.244-245℃。
实施例11a)1.7g(7.7mmol)3-甲硫基吲哚-2-羧酸甲酯于50ml二溴乙烷的悬浮液用50ml28%NaOH和100mg(0.3mmol)溴化四丁基铵处理，于50℃搅拌2h。分离两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物悬浮于50ml液氨，于热压釜中80℃搅拌24h。蒸发掉氨，剩余物用水和乙酸乙酯萃取。有机相干燥，蒸发，剩余物用乙酸乙酯重结晶。得到1，2，3，4-四氢-10-甲硫基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.73g(40%)，为白色结晶，mp.148-150℃。
b)0.68g(3mmol)1，2，3，4-四氢-10-甲硫基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于30ml干燥的THF溶液与228mg(6mmol)氢化铝锂加热回流2h。过量的氢化物小心加水分解后，加入20g硫酸钠。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于10ml乙醇，加入10ml饱和HCl-乙醇溶液。得到1，2，3，4-四氢-10-甲硫基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.52g(70%)，为白色结晶，mp.236-237℃(分解)。
实施例12a)5g(22.7mmol)4，6-二氯邻氨基苯甲酸甲酯和2.4g(22.6mmol)碳酸钠于20ml(179mmol)溴乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌40h。混合物真空下蒸发，剩余物用90ml水，9ml乙醇和9ml25%氨水处理，搅拌半小时后，用200ml乙醚处理。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到N-〔3，5-二氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯7g(96.3%)，不必纯化进入下一步，为橙色油状物。
b)0.6g(26mmol)钠于20ml乙醇的溶液与5g(15.6mmol)N-〔3，5-二氯-2-(乙氧羰基)-苯基〕-甘氨酸乙酯于10ml乙醚的悬浮液反应，加热回流1h。冷却后用水处理。水相用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，乙醇重结晶后，得到3-羟基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯2.2g(51%)。为褐色结晶，mp。183-185℃。
c)2g(7.3mmol)3-羟基-4，6-二氯-吲哚-2-羧酸乙酯于30ml甲醇的悬浮液与100ml60%重氮甲烷乙醚溶液于室温下搅拌半小时。蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得到3-甲氧基-4，6-二氯-吲哚-2-羧酸乙酯1.5g(71%)，为米色结晶，mp.173-175℃。
d)1.5g(5.2mmol)3-甲氧基-4，6-二氯吲哚-2-羧酸乙酯于30ml二溴乙烷的溶液与30ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基铵处理，反应物于50℃搅拌2h。分离两相，水相用甲苯萃取。合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物悬浮于70ml液氨，于热压釜中80℃搅拌23h。蒸掉氨气，剩余物用水处理，捣碎，吸滤。得到7，9-二氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.97g(65.5%)，为米色结晶，mp.228-232℃。
e)0.94g(3.3mmol)7，9-二氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于25ml干燥的THF溶液中，与300mg(7.9mmol)氢化铝锂加热回流2h。过量的氢化物小心用水分解，混合物用20mlTHF稀释，向其中加入9g硫酸钠。过滤混合物，滤液浓缩，剩余物溶于20ml乙醇。加入10ml饱和HCl-乙醇溶液，析出的盐为7，9-二氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐，0.65g(73%)，为白色结晶，于245℃以上分解。
实施例13a)2.4g(8.6mmol)N-〔6-溴-2-(羧基)苯基〕甘氨酸于100ml甲醇的溶液与150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液反应半小时后，再加入50ml重氮甲烷溶液，搅拌15分钟。蒸发溶液，得到N-〔6-溴-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯2.6g(定量)，为浅褐色油状物，不必纯化可进入下一步。
b)0.25g(10.6mmol)钠于12ml甲醇的溶液与2.6g(8.8mmol)N-〔6-溴-2-(甲氧羰基)-苯基〕-甘氨酸甲酯于12ml乙醚的悬浮液加热回流1h。水相用干冰调节PH8，吸滤析出的结晶，得到7-溴-3-羟基吲哚-2-羧酸甲酯2g(86%)，为米色结晶，mp.255-258℃。
c)1.9g(7mmol)7-溴-3-羟基吲哚-2-羧酸甲酯于120ml甲醇的悬浮液用150ml60%重氮甲烷的乙醚溶液处理，在室温下搅拌半小时。蒸除溶剂，得到7-溴-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯，为褐色油状物，不必纯化，可用于下一步。
d)3.73g(13.1mmol)7-溴-3-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯于65ml二溴乙烷的溶液与65ml28%NaOH和100mg(0.1mmol)溴化四丁基铵于50℃搅拌反应2h。分离两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂，固体剩余物悬浮于70ml液氨，于热压釜80℃搅拌23h。蒸掉氨后剩余物用水处理，捣碎，吸滤。得到6-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.97g(65.5%)，为米色结晶，mp.148-150℃。
e)0.9g(3mmol)6-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于60ml干燥THF的溶液与60ml1N二硼烷和THF的溶液加热回流2h。过量的氢化物用5ml饱和HCl-乙醇溶液分解，混合物加热回流1h。用浓氢氧化钠溶液使混合物呈碱性，乙酸乙酯和水萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。剩余物溶解于30ml乙醇，加入10ml饱和HCl-乙醇溶液，于0℃下得到6-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.5g(51.6%)，为白色结晶，mp.226℃。
实施例14a)2g(9.3mmol)4-氯-5-氟邻氨基苯甲酸乙酯和1g(9.3mmol)碳酸钠于8ml(71mmol)溴乙酸乙酯的悬浮液于80℃搅拌30h。真空蒸发混合物，剩余物用水33ml，乙醇3.3ml和25%氨水3.3ml处理，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到N-〔5-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯2.75g(98.5%)，为橙色油状物，不必纯化，用于下步。
b)0.25g(10.9mmol)钠于11.5ml乙醇的溶液与2.75g(9mmol)N-〔5-氯-2-(乙氧羰基)-4-氟苯基〕-甘氨酸乙酯于15ml乙醚的悬浮液加热回流2h。冷却后用水处理。混合物用干冰调节PH8，析出的结晶吸引过滤。得到6-氯-5-氟-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯2.0g(85.8%)，为褐色结晶，mp.186-187℃(分解)。
c)2g(7.7mmol)6-氯-5-氟-3-羟基吲哚-2-羧酸乙酯于70ml甲醇的悬浮液用50ml60%重氮甲烷的乙醚溶液处理，半小时后再加入30ml重氮甲烷溶液，室温下再搅拌半小时。蒸掉溶剂。剩余物用甲醇重结晶，得6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.34g(63.6%)，为白色结晶，mp.184-185℃。
d)1.33g(4.9mmol)6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于24ml二溴乙烷的溶液与24ml28%NaOH和50mg(0.15mmol)溴化四丁基铵于40℃搅拌1.5h。分离两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得1-(2-溴乙基)-6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯1.85g(定量)，为黄色结晶，mp.81.5-82.5℃。
e)1.8g(4.7mmol)1-(2-溴乙基)-6-氯-5-氟-3-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯于50ml液氨的悬浮液在热压釜中80℃搅拌18h。蒸掉氨后，剩余物用水处理，捣碎，吸引过滤。得到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮1.22g(96%)，为米色结晶，mp.211-212℃。
f)1.2g(4.4mmol)7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于50ml干燥THF的溶液用0.35g(9.2mmol)氢化铝锂处理，加热回流1.5h。过量的氢化物小心用水分解，混合物中加入6g硫酸钠。过滤后，滤液浓缩后，剩余物溶于50ml乙醇，用20ml饱和HCl-乙醇溶液处理，得到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.75g(58%)，为白色结晶，mp.224℃(分解)。
实施例15a)0.48g4-氯-5-氟吲哚-2-羧酸乙酯于10ml二溴乙烷的溶液与10ml28%NaOH和20mg(0.06mmol)溴化四丁基铵于50℃搅拌2h。分离两相，水相用甲苯萃取，合并有机相，水洗，硫酸钠干燥。蒸掉溶剂，固体剩余物悬浮于20ml液氨，于热压釜中80℃搅拌23h。蒸掉氨，剩余物用水处理，搅拌，吸滤。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮0.43g(90%)，为米色结晶，mp.248-250℃。
b)0.42g(1.7mmol)9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚-1-酮于20ml干燥THF的溶液与150mg(4mmol)氢化铝锂加热回流2h。过量的氢化物小心用水分解，混合物中加入2g硫酸钠，过滤並浓缩滤液，剩余物溶于20ml乙醇，用饱和HCl-乙醇溶液处理。得到9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚盐酸盐0.2g(43%)，为白色结晶，高于268℃时分解。
实施例A下面组成的片剂用常规方法制造mg/片有效成分100乳糖粉95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁2片重250实施例B下面组成的片剂用常规方法制造
mg/片有效成分200乳糖粉100白玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁4片重400实施例C制造下面组成的胶囊mg/胶囊有效成分50结晶乳糖60微晶纤维素34滑石粉5硬脂酸镁1胶囊内容物重150有效成分有适宜大小的颗粒，结晶乳糖和微晶纤维素互相均匀混合，过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。混合好的混合物装入合适型号的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.通式Ⅰ化合物及通式Ⅰ化合物的药用酸加合盐
式中R1代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R2代表氢或卤素，R3代表氢，低碳烷氧基或低碳烷硫基，若R1和R2都不是氢时，R3只能是氢。
2.按照权利要求1的化合物，其特征是，R3不是氢。
3.按照权利要求2的化合物，其特征是，R3是低碳烷氧基。
4.按照权利要求1或3中任一权项的化合物，其特征是，R1为氢或卤素，R2为卤素。
5.按照权利要求1的化合物，其特征是，R3为氢，R1和R2各为卤素。
6.9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
7.8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
8.9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
9.9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
10.9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。
11.8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;7-氯-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;8-溴-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;
12.通式Ⅱ的化合物，其特征是，R1，R2和R3的定义与权利要求1所述相同
13.按照权利要求1-11中任一权项的化合物及其药用酸加合盐用作治疗上的有效物质。
14.按照权利要求1-11中任一权项的化合物及其药用酸加合盐作为治疗上的有效物质用于治疗和预防中枢神经系统障碍，例如抑郁，两极紊乱，焦虑，睡眠和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为障碍，社会恐怖或恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损害;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动机能障碍。
15.按照权利要求1-11中任一权项的化合物及其药用酸加合盐的制造方法，该方法的特征是，将通式Ⅱ的化合物还原，如若需要，将得到的式Ⅰ化合物转变成药用酸加合盐。
式Ⅱ中R1，R2和R3的定义与权利要求1所述的相同。
16.含有权利要求1～11中任一权项的化合物和治疗学上惰性的载体物质的药剂。
17.按照权利要求16的药剂，用于治疗和预防中枢神经系统障碍，例如抑郁，两极紊乱，焦虑，睡眠和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为障碍，社会恐怖或恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损害;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动机能障碍。
18.按照权利要求1-11中任一权项的化合物用于治疗和预防疾病。
19.按照权利要求1-11中任一权项的化合物用于治疗和预防中枢神经系统障碍，例如抑郁，两极紊乱，焦虑，睡眠和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为障碍，社会恐怖或恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损害;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动机能障碍，或用于制造相应的药剂。
全文摘要
通式Ⅰ的新的吡嗪并吲哚及其药用酸加合盐，式中R
文档编号A61P25/20GK1080925SQ9310690
公开日1994年1月19日 申请日期1993年6月4日 优先权日1992年6月5日
发明者M·博斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司