专利名称：减轻哺乳动物肠道和泌尿生殖道的不适症状和生理状况的方法
相关专利的交叉参考本申请要求2001年1月19日提交的美国临时专利申请No.60/262,759号的优先权。
背景技术：
炎性肠综合症(IBS)是一种肠道疾病，其特征为达到一定程度的小肠和大肠的高运动性，这称为“痉挛”。这些肌肉痉挛不会一直一起甚至在同一个方向平稳移动；有时，蠕动运动彼此相反，使得它们之间的区域发生肠膨胀。几乎总是出现疼痛和痉挛，伴有腹泻或便秘。这些症状已和那些与严重乳糖不耐性相关的疾病相联系(Merck Manual of Diagnosis andTherapy On-Line，“Differential Diagnosis”，p.5，September 29，2000)。痉挛与结肠平滑肌的正常的非蠕动性运动不同，后者称为哈拉斯曲鲜(halustrations)，表现为最大化结肠内容物与结肠壁衬里的接触，从而促进营养物的吸收。相反地，IBS患者有疼痛和痉挛的感觉，并有便秘和/或腹泻。同时已有报道，酸性食物使得IBS症状更差，或者甚至“引发”这种疾病。
IBS没有明显的病因，也就是说，它没有轻易地披露任何具体的引发它的生理原因。Merck Manual(2000年9月30日)解释说，过敏性肠综合症的原因是未知的，还没有发现解剖学原因。未知的原因也已在美国政府的NIDDK National Digestive Diseases Information Clearinghouse中以在线公布的方法解释了。此外，出版物Best and Taylor’s Physiological Basis ofMedical Practice，第12版解释说，IBS可能不是一个单独的疾病分类体，因此难以用生理或解剖术语来描述。
IBS的可能原因已经提出，包括焦虑、恐惧、抑郁和躯体化不适，以及饮食、药物、激素和食物的热量密度(Merck Manual)。此外，IBS已被定义为“...临床上和生理学上未定义的症状，其特征被认为是表示结肠运动功能异常的症状....该症状可反应情绪波动...”(Best and Taylor，pp.642-643)。但仍然没有对该问题的具体起因、治疗或减轻方法的认识。
间质性膀胱炎(IC)是一种泌尿膀胱疾病，已有报道，饮用葡萄酒、咖啡、果汁或其它酸性饮料可引发IC患者的泌尿膀胱内发炎(flare)。正如下一步所详细讨论的，对于IC患者使用甘油磷酸钙已被认为具有重要的防止疼痛作用。IC没有公知的原因和共知的病因学治疗方法，病因标志很少。
甘油磷酸钙(CGP)也称为1，2，3-丙三醇、单(磷酸二氢)钙盐(1∶1)、甘油磷酸钙、磷酸甘油酸钙和Neurosin。它的分子式为C3H7CaO6P，分子量为210.14(无水)。可作为一种水合物存在，包括一水合物和二水合物。有三种CGP异构体，即β-甘油磷酸盐((HOCH2)2CHOPO3Ca)和D(+)和L(-)-α-甘油磷酸钙盐(HOCH2CH(OH)CH2OPO3Ca)。任何一个异构体、或两个以上异构体的任意组合可用作本发明的CGP。CGP的商购形式为β-和DL-α-甘油磷酸钙的混合物，这是本发明的CGP的优选形式。CGP的优选形式为按照Foods Chemical Codex(FCC)III的食品级CGP，可从Gallard Schlesinger Company，Carl Place，N.Y.11514得到，这是Dr.PaulLohmann GmbH KG of Emmerthal，Germany的批发商。CGP也可以从AsthaLaboratories Pvt，Ltd，Hyderabad-500 018，India and Seppic Inc.，30 TwoBridges Road，Fairfield，NJ获得。
已知甘油磷酸钙(CGP)具有一种氢离子结合能力，也就是在体内和体外CGP能够中和食品和饮料中的酸，且能够局部应用在皮肤上的酸性环境上的原因。Kligerman，et al.在U.S.专利5,665,415和5,869,119号中公开了使用CGP中和食品和饮料中的酸，全文引入以供参考。Kligerman，et al.在U.S.专利5,972,321中公开了使用CGP中和皮肤的酸，全文引入以供参考。
已知钙在神经传递中具有重要作用，假定钙的口服将有助于通过几种突触共有的星形胶质细胞改善有障碍的或受损害的神经传递(A Theory ofCortical Neuron-Astrocyte Interactioin，D.S.Antanitus，Harvard MedicalSchool.pp.1-11，1998)。
除了钙阳离子，也已知甘油磷酸根(GP)有机阴离子参与了人体生理学的重要过程。具体地，甘油磷酸根可帮助中和了的、非损害性的H+离子透过膜传输进入无害和建设性的路径，比如糖酵解，该过程产生用于肌肉收缩以及星形胶质细胞的神经传递的厌氧能量。(Antanitus，1998；“Potassium Glycerophosphate Looking For a Superb Energy Enhancer？”Nutrinews GCI Nutrients，pg 4 online 7/10/00；“Neuro Intensive Care；C-HNordstrom et al.，Karolinska Institure，Sweden；Microdialysis in IntensiveCare online.10/27/00)。当钾在膀胱内和可能在体内的其它地方为游离离子时，它也被认为是一种刺激性阳离子。(“Diagnosing Interstitial Cystitis inWomen”；D.L.Myers，et al.；Women’s Health in Primary Care，Vol.1，No.2，pg.135，April 2001)。
甘油磷酸盐是一种在食物转换至生物可利用形式的过程中的新陈代谢中间体，在人体和可能的其它哺乳动物体内重新产生。但是，体内的甘油磷酸盐和口服甘油磷酸盐作用在不同的地方，至少在初始时如此。GP的价值已被本领域的专家认可，认为具有服用安全性，甚至可以大量服用，并可提供对于中央神经系统和体内的新陈代谢过程的有益效果。(Fedorov，Y.A.；“The Effect of Phosphorus-calcium and Fluorine Compounds onExperimental Dental Caries in White Rats”，Doklady Academii Nauk SSSR；137，#6，1481-1484，1961)。
从1951年开始的一项调查研究中，显示甘油磷酸的钠和镁盐可用作子宫抗痉挛剂。假设甘油磷酸根基团可产生平滑肌的抗痉挛作用。但是，发现这些抗痉挛行为不在肠内发生(“Experimental Pharmacological Studyof the Anti-Spasmodic Action of Sodium Beta-Glycerophosphate on theuterus；”D.U.Aragon；Anales fac.farmy bioquim..Univ.nacl.Mayor SanMarcos 2417-429(1951))。这些实验限制于在体外作用于切下的动物子宫组织，并非用于活的哺乳动物。
文献中已讨论了CGP对神经系统的良好效果，以及，相比于其它物质、比如氯化钙和“普通的”非反应剂添加介质，CGP和其它GP化合物对于神经元的显著存活效果。另外，CGP在产生细胞膜和体外有机组织系统中起的基本作用的有益效果也已被提出CGP也被证明在体外来增强星形胶质细胞的增殖和分化。(J.Boucraut and R.Steinschneider；“Evaluation del”influence du glycerophosphate de calcium sure 1es cellules corticales(astrocytes et neurones)en culture”；Laboratoire d’immunopathologieuniversite d’Aix-Marseilles；1995；J.Boucraut and R.Steinschneider；“Efffetdu glycerophosphate de calcium du glycerophosphate de magnesium，del’acideglycerophosphorique et du calcium sur la survie et la differenciation desneurones de rat en cultrue”；Laboratoire d’immunopathologie-universite d’Aix-Marseilles；Givocal Nutritional；Ingredient，Carrier of HighlyBioavailable Calcium and Phosphorus；Seppic Inc.；9/97)。
甘油磷酸钙已被用作称为“α-ENF”(可从Nutramed公司的网站http//www.nutramed.com上获得)的营养产品中的电解质，其被宣称对于治疗纤维肌痛和过敏性肠综合症的疾病有效。但是，产物也含有十六种氨基酸、十四种维生素和胆碱酒石酸氢盐，仅是一种食品替换剂，且根据制造商的本意，仅设计用于产生对食品和其它抗原的免疫反应。
报告的结论是，CGP对于IC患者具有帮助作用，进行了两种甘油磷酸盐的研究和一个非正式的调查，以研究CGP对于IC症状的效果。Bologna，et al在“Surveyof the Effect of PRELIEF[CGP]on Food-RelatedExacerbation of Interstitial Cystitis Symptoms”(1998-99)描述了第一个研究。研究结果为，对于一些的重要的易使人产生不适感的食品和饮料，70.4％的患者报告疼痛和不适减轻，而61.3％的患者报告尿急的减少。
Tu，Polansky，et al.在“A Retrospective Analysis of CalciumGlycerophosphate(Prelief)in the Treatment of Food-Sensitive InterstitialCystitis Patients”；(Quebec Urological Association，2001)分析了第二个研究。在该研究中的患者发现服用CGP的结果是，疼痛从76.7％下降至41％，尿急从79.5％下降至51％。
最后，P.Jones在“The Therapeutic Effect of Calcium Glycerophosphate(Prelief)in Interstitial Cystitis，A Survey of Intestitial Cystitis SupportGroup(ICSG-LJK)Members”(January，2000)描述了这一研究。简而言之，69％的参与者发现Prelief(CGP)是有效的，81％的参与者发现他们能够忍受大范围的酸性食物。
对IBS和相关的疾病的传统治疗通常是设计用于治疗这些症状的药物，表面上很少考虑或关注这些症状可能实际上是所涉及的器官的必然的防御性反应。也就是说，药物经常是以具体器官的疼痛部位作为靶位。但是疼痛可能不是与特定器官有关的任何病因问题的结果，但相反可能是当两个以上的器官分享一个共有的神经路径时脑解释精神错乱的结果。最近开发的治疗IBS的药物，Lotronex(Glaxo SmithKLINE)，被设计以肠肌肉组织为目标。不幸的是，在一些情况下，使用LOTRONEX导致肠缺血性萎陷，引起关于使用该药物的警告。在2000年12月，作为对妇女的肠缺血性萎陷和一些死亡病例的进一步报告的结果，这种产品退出了市场。
因此，在该领域需要一种减轻或消除IBS患者的疼痛和症状的方法，它在一定程度上可以影响仅在美国即高达10-12％的总人口，或据估计高达3500万人。另外，需要一种防止或减轻可能与IBS相关的具有共同的神经路径的综合症或生理状况的疼痛和症状，包括炎性肠疾病、间质性膀胱炎、纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴炎和外生殖疼痛。
发明概述本发明涉及一种消除、防止、减轻或缓和哺乳动物由于食用药物、食品或饮料而产生的肠道或生殖泌尿道的不适的综合症或生理状况。该方法包括给该哺乳动物服用一个有效剂量的与可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分来减轻不适至一定程度，以使该哺乳动物服用该药物、食品或饮料而没有显著的不适。当该症状或生理状况为间质性膀胱炎时，甘油磷酸部分不是甘油磷酸钙。
本发明也提供了一种消除、防止、减轻或缓和哺乳动物由于食用药物、食品或饮料而产生的肠道或生殖泌尿道紊乱的疼痛和症状的原因，包括以一定的有效量给哺乳动物服用与可吸收的可分离的离子的甘油磷酸部分，以阻止病或症状的起因至一定水平，从而允许哺乳动物服用药物、食品或饮料而没有显著的疼痛或症状。当症状或生理状况为间质性膀胱炎时，甘油磷酸部分不是甘油磷酸钙。
本发明也涉及用于促进在哺乳动物的肠道或泌尿生殖道的肌肉内平滑肌肉运动的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的与一种阴离子相连的可溶解的钙离子，来促进平滑肌的适当和有效的动作至一个比在没有钙离子的情况下发生的动作更大或更优化的程度。
也提供了一种方法来减轻哺乳动物体内来自肠道或生殖泌尿道紊乱的疼痛，包括给哺乳动物服用有效剂量的与可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分，来减轻疼痛至一个低于没有甘油磷酸部分时的疼痛水平。
另外，本发明涉及中和在哺乳动物的器官或胃肠道或生殖泌尿道中低于幽门瓣的一部分的酸的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的甘油磷酸钙以增加该器官或胃肠道的pH值至大于没有甘油磷酸钙时的情况。
并且，本发明涉及一种用于减轻哺乳动物体内的、酸性敏感的内上皮皮肤或器官发炎的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的甘油磷酸钙来消除、防止、减轻或减少发炎引起的症状或疼痛反应的趋向。
最后，本发明也涉及一种用于修复、协助或支持在哺乳动物体内的厌氧能量转移机制的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的与可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分，以改进或增强哺乳动物的能量转移机制。
发明详述本发明涉及一种使用甘油磷酸盐的方法，尤其为甘油磷酸钙(CGP)，来消除、减轻、防止或缓和疾病，例如过敏性肠综合症(IBS)和其它肠道和生殖泌尿道的症状。如同前面已经解释的，IBS或其它相关的综合症的症状经常由于服用特定的药物、食品或饮料而加剧，本发明的方法用于解决这个问题。另外，本发明涉及一种方法，使用甘油磷酸盐来减轻在没有食品、饮料或药物时的这些生理状况或综合症的症状。
因此本发明涉及一种方法，用于减轻不适综合症或生理状况，或消除病因或哺乳动物的肠道或生殖泌尿道的紊乱引起的疼痛和症状，它们都源于哺乳动物服用药物、食品或饮料，以及，当问题没有明显的直接原因或触发因素时，减轻相同症状。该方法包括给哺乳动物服用与一个有效剂量的可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分，以减少不适或疼痛至一个水平，使得哺乳动物服用药物、食品或饮料而没有显著的不适或疼痛，或防止或减少这些疼痛和/或症状，不管食物、饮料或药物服用情况。生理状况或障碍可以是例如过敏性肠综合症、间质性膀胱炎、炎性肠疾病(比如结肠炎、憩室炎、肠憩室病或克罗恩氏病)、纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴炎或外生殖疼痛。
在一个优选的实施方案中，可吸收的可分离的离子为钙，给哺乳动物服用的化合物为CGP。但是，可使用任何可吸收的离子包括例如镁、钾和钠。优选地，口服甘油磷酸部分。可以随食物、饮料或药物服用，在这些情况下，有利地是，服用与酸度成比例的一定量的这样一个产品，或者在白天或晚上的任何时间来服用。优选甘油磷酸部分在白天间隔服用，比如早餐、午饭、晚饭和在要就寝时。如果服用甘油磷酸盐同时进行饮食，也优选以水份形式服用，当它们被服用时。可以片剂，它可以被吞咽，或作为粒剂，可以喷撒在例如食物、饮料或在一杯水中。没有优选的方法，只要服用优选剂量的甘油磷酸盐即可。
甘油磷酸盐的每次有效剂量优选为约0.1g～3.0g，更优选为大约0.3～1.0g。甘油磷酸盐优选的日常剂量为大约0.6～18g，更优选为1.8～6g。然而，每天服用次数及给病人服用的甘油磷酸盐的数量并不限定。甘油磷酸盐的每次有效剂量是一样的，而不管甘油磷酸盐是否用于缓和或消除疼痛或症状。
本发明还描述了一种方法，用于促进哺乳动物肠内或生殖泌尿道的肌肉中平滑肌的运动，其包括给哺乳动物服用有效剂量的可溶的、附着于有效剂量的阴离子上的钙部分来促进适当且有效的平滑肌运动达到一个比在没有钙部分时的情况要更大或更适宜的程度。
在一个优选实施方案中，阴离子是甘油磷酸根，而给哺乳动物服用的化合物为甘油磷酸盐。本发明中还可能使用的其它可能的阴离子，包括例如碳酸根、氯根、柠檬酸根及乳酸根。可溶钙离子优选口服。钙的有效剂量优选为大约0.1～3g，更优选为每次大约0.3～1.0g。虽然钙离子可以根据需要服用，但优选为每天大约1～8次。
本发明还提供了一种减轻哺乳动物因肠或生殖泌尿道功能不正常而经受的症状及疼痛的方法，其包括给哺乳动物服用有效剂量的附着于可吸收的、可溶的离子的甘油磷酸盐部分来减轻症状及疼痛至一个低于在没有甘油磷酸盐部分时经历的水平。这样的疾病包括但不限于过敏性肠综合症、肠炎综合症(包括大肠炎、憩室炎、肠憩室病及克罗恩氏病).纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴阴道炎及外生殖疼痛。
在一个优选实施方案中，可溶的、可分解的离子是钙，而甘油磷酸盐部分是口服的。本发明中还可能使用的其它阳离子包括钠、钾及镁。甘油磷酸盐部分的有效剂量为每次大约0.1～3.0g，更优选为大约0.3～1.0g。虽然钙离子可以根据需要的频率服用，但优选为每天大约1～8次。
本发明还提供一种中和在哺乳动物的器官或胃肠道或生殖泌尿道的低于幽门瓣一部分中的酸的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的甘油磷酸钙，以增加该器官或胃肠道的pH值至大于没有甘油磷酸钙时的情况。胃肠道包括但不限于肠、膀胱，及在肠神经系统内的其它器官。甘油磷酸钙优选口服。甘油磷酸钙可以以药剂、颗粒剂的形式服用，包括附随药物的赋形剂或任何食物中的填充物形式，这些都可以直接被吞咽或可溶于水、食物或饮料中。只要给病人以有效的剂量即可，并没有优选服用方法。
甘油磷酸钙的优选剂量为大约0.1～3.0g，更优选为每次大约0.3～1.0g。虽然钙离子可以根据需要服用，但优选为每天大约1～8次。
本发明还提供了一种用于减轻哺乳动物的对酸敏感的内上皮皮肤或器官发炎的方法，当因发炎而导致的这种反应或趋势产生疼痛、大小便过急或滞留(腹泻或便秘)时，不管与食物有什么显然的联系，给哺乳动物服用有效剂量的甘油磷酸钙来减轻疼痛的趋势或对食物的反应，或减轻、防止、减少身体不适状况。例如，这种反应或趋势可以是疼痛、肌肉痉挛及另一种症状，如腹泻或便秘。也可能是膀胱炎症或肠肿胀。
甘油磷酸钙优选口服，也可以以前述的片剂、颗粒剂的形式服用。甘油磷酸钙的有效剂量优选为每次大约0.1～3.0g，更优选为大约0.3～1.0g。虽然钙离子可以根据需要的频率服用，但优选为每天大约1～8次。
本发明将用如下的非限定性实施例的细节进行更详细的描述。
实施例1在新泽西南部一个大型专门的肠胃病学试验中进行了一个先期研究(pre-study)的IBS调查。调查中的每个病人服用一系列的一剂2片的CGP，每片药含有0.335gCGP，每剂药含0.67gCGP。在早餐、中餐及晚餐时各服用2片药片，而不管每餐的食物的酸性，另外的每次2片药片是在一天中吃加餐时一并服用，而不管加餐的酸性。每个病人每天服用的药片量为从8～10片至20片不等。
调查包括了12名病人，其中8名完成了28天服用CGP的曲线图。其余4位病人的体验由医疗人员在其口述的基础上写成的。病人完成的曲线图在所有病人开始调查的那天前有一个中心水平线作为基线，而不管他们的疼痛和/或症状。病人每天作记录，以他们是否感觉到治疗结果是100％的好或100％的差，相应地记录10％增量或10％减量。
其余4位病人没有作记录，但向专业的医疗人员口述，其中一位没有继续这一研究，因为有太多的药片。其他病人的报告表明，CGP对减轻症状和/或疼痛是有帮助的及有效的。8位病人中的2位完成的曲线图是平直线摄取CGP对他们的疼痛和/或症状没有效果。这些病人中的一位在治疗了15天后停止了治疗。最终，其余6位病人的结果是可以值得注意的，一些达到了100％的改善并保持这一水平。
有趣地是，研究中这些病人中的3位体验过一天不摄取CGP。只在这几天，这些病人表示出状况变坏，表现为复发或增加疼痛或症状。这些病人中的一位降低了10～20％，第二位从“50％好”降为“50％的差”，第三位从“100％好”降为“40％的差”。重新治疗后，这3位病人都立即回到了改进了的状况。
这种结果表明，75％的病人显示出了与IBS相关的症状和状态的主要改善是用CGP治疗的结果。另外，最近关于使用了CGP的IBS患者的报道也证实了这些结果。
虽然并不希望受理论束缚，这些结果似乎表明，甘油磷酸盐，优选它的离子键结合的钙盐或其它任何可摄取的诸如镁、钠、钾等阳离子的盐，在体内扮演了一个有益的角色，能帮助一些突出的和广泛传播的疾病的患者，如IBS、炎性肠疾病、尿急、纤维肌痛和/或有其它问题的患者。
CGP对病人由于诸如IBS和尿急而承受的痛苦具有积极的效果，这至少部分地归因于前述的CGP的缚酸特性。特别地，位于十二指肠的酸受体可以感受到酸已经“突破了肠的防卫”这一事实。也就是说，在分泌的碱性的胆汁的最初几时的十二指肠中具有的肠的酸中和能力显示出已经被压制住了。感受器也是可能的肌肉痉挛的引发器。在到达这些位置，CGP对酸的束缚避免了引发问题的原因，因此防止了症状的发生。
除甘油磷酸钙的结合氢离子或缚酸能力之外，还发现了CGP的另外的效果，它独立起作用或与结合氢离子的特性共同起作用。能够利用CGP的这些效果来治疗病人因位于腹部与骨盆神经之间的，即在肠、膀胱和外生殖区域的疾病而承受的痛苦的能力是非常有吸引力的。
与抗酸剂中，特别是碳酸钙中的钙相比，CGP中的离子型钙在其可溶性方面有一些独特之处。虽然在碳酸钙中钙阳离子也是与碳酸根阴离子通过离子键结合，但它只能在一段时间之后才能被释放出来，估计为摄取之后20～30分钟，也只能在酸性环境中。当碳酸钙进入一个酸性胃中，它开始中和酸及增大胃的pH值。因此，随着酸性的降低，从碳酸钙中释放出来的钙的数量同时减少。当碳酸钙进一步达到小肠时，在那里存在一个自然的中性至稍微有点碱性的环境，由于有利的高pH值，使得钙再次无法被分解出来利用。因此，来自于碳酸钙的或任何其释放强烈地依赖于pH值的物质的钙至少某种程度上在生物学上不可利用。
而甘油磷酸钙中的钙并不是如此。特别地，与碳酸钙相比，CGP中的钙是立即与甘油磷酸(GP)部分分离，因为钙是通过松散的离子键结合的。因此，如果它在口中被润湿就已经可被利用了，在胃中就更可被利用，而不管胃中的pH值水平。钙离子只要到达胃腔及小肠腔即可被迅速、不受限制地吸收。因为游离的钙离子在肌肉收缩和神经传输中扮演着一个绝对重要的角色(Best and Taylor，p.625)，因而推测钙的游离离子形式对治疗IBS病人肠痉挛和/或膀胱收缩具有有益效果。因此，显示出CGP扮演着一个在单纯的酸中和角色之外的可供选择的角色，而该发现的独特进一步被文献中缺乏有关的报告这一事实所证实，文献中任何碳酸钙抗酸剂或产品只是与诸如炎性肠疾病及尿急等疾病症状的减轻相联系。
在此还提供了一种理论，它涉及酸中和及钙离子的出现。特别地，局部的钙供应的增加降低了肠神经系统对IBS的压感的反应，而CGP在增加尿的PH值方面完全好于其它抗酸剂。
依靠神经和/或肌肉的某些作用这似乎很可能的，甘油磷酸根或部分可以通过影响肌肉组织及/或神经系统而对位于或靠近腹腔的一种或多种疼痛的器官发挥有益的效果。CGP已经在一些文献中被引用，因为它对人体及中枢神经系统给予了一个有益的神经影响(Fedorov，Y.A.；TheEffct of Phosphorus-calcium and Fluorine Compounds on ExperimentalDental Caries in White Rats；Doklady Academii Nauk SSSR；137(6)，1481～1484；(1961))。在那里可能是由钙离子单独扮演支持性的或实际上主要的生理学角色，也可单独由甘油和/或单独由GP或由它们的代谢产物来扮演。
基于这些结果，可以相信，当甘油磷酸口服、优选伴有钙阳离子，甘油磷酸及钙被引入哺乳动物系统中，这样以致于甘油磷酸和/或钙发挥一个抑制、减轻、阻止刺激或对抗肠、膀胱和其它平滑肌器官的痉挛反应。
至少在某些病例中显示，出人意料的是，肠痉挛的原因不得不归于过敏的或特别脆弱的肠的健康性反应。它需要去除一些不希望存在的某些刺激性的内容(酸性的、辛辣的，等等)，并据此起作用，因为这些内容会潜在地刺激肠壁，正常的、适当的肠内环境是pH值为中性至微碱性。总体上说，阻止或抑制肠的自我保护机能的药品被假设为其副作用大于有益作用。在膀胱，游离的刺激性离子，如钾，可能同样地引发一个排尿(急性)反应。
不希望被限制于某一理论，在某些病人中似乎这也是很可能的，即这些病人身体的厌氧能量传递系统有些障碍。这些障碍，也已知为线粒体肌病，是与酶缺乏相联系的疾病。认为包含在糖原酵解时的甘油往返传递机制中涉及的甘油磷酸脱氢酶的缺乏是这些疾病背后可能的肇事者。在体内，甘油磷酸脱氢酶被重新产生。
本发明因此提供了一种修复、辅助、或支持哺乳动物的厌氧能量的传递系统的方法，包括给哺乳动物服用附于可吸收的、可分离的离子上的甘油磷酸部分。如果可吸收的离子是钙而甘油磷酸部分口服时是优选的。服用有效剂量的甘油磷酸部分来改善或加强哺乳动物的能量传递系统。优选的甘油磷酸部分的有效剂量为每次大约0.1～3.0g，更优选为每次大约0.3～1.0g。虽然钙离子可以根据需要的频率服用，但优选为每天大约1～8次。
来自所吸收的甘油磷酸钙的容易利用的甘油磷酸部分或是刺激、修复或是回避这一障碍似乎是很可能的，从而产生一个没有对不足的甘油磷酸的事先限制而甘油磷酸往返传递机制可以继续进行的情形来支持身体的无氧呼吸。
基于上述结果及教导，显示出了口服CGP对有诸如IBS和尿急等特定疾病的病人是有益的，例如，消除、减轻、调整或防止综合病症的症状的发生。这种益处可能是CGP的任意或所有成分的结果，包括钙离子、甘油、磷、磷酸根或甘油磷酸根。在一些病例中，还显示出一个作用物可能执行了多个功能。例如，甘油磷酸可能降低酸度，也对中枢神经系统、与肠有关的神经系统、在所有细胞中发生的细胞的移动及腺三磷的产生具有影响。此外，甘油磷酸也可能通过缚住而隔绝多种刺激物，如钾。
用来治疗疾病的甘油磷酸钙可以通过几种新颖的、独特的方式起作用也是可能的(a)CGP的多于一种组分可以执行或加强对身体机能的单一作用(如甘油磷酸和钙离子对肌肉组织的作用)。
(b)CGP的一种组分可以执行或加强对身体机能的多于一种的作用(如甘油磷酸对神经及肌肉运动，及缚酸及缚其它离子)。
另外，如前所述的原因，甘油磷酸钙在治疗许多不适者方面的使用是非常有吸引力的，因为CGP已经显示出了对哺乳动物身体有益但不会带来许多普通药物所带来的那样的副作用。此外，CGP在治疗这样的病状的使用是吸引人的，因为剂量可以依靠病人通常所吃的食物及生活方式来控制而不会有服药过量的危险。特别地，如果按照一个与食物相联系的剂量表来给病人服用CGP，食用特别酸性食物的病人可以决定服用比食用较少酸性食物的病人要高剂量的CGP。这种治疗也是有吸引力的，因为即使当错过了服用一个剂量时，有益的成效能迅速恢复，这表明，结束一个长期的治疗计划，服用更适度的剂量足够得到想要的结果是可能的。
本发明因此提供了一些方法，其中包括使用甘油磷酸钙或其中的离子组分来缓和、减轻及减缓炎性肠综合症及其它与通过普通的神经系统途径相关联的疾病的症状。CGP是通过独特的、新颖的方式使用的，在减少哺乳动物身体内一些部分的酸性及改善平滑肌的机能方面也是有效的。本发明因此满足了在治疗病人因许多症状或状况而承受痛苦时的一种长期的感觉上的需要，这种症状或状况虽然不会危及生命，但却使人痛苦、虚弱且常常无法抵抗的痛苦，并使得生活质量被损害或破坏。另外，出于病人安全的立场及出于长期使用方面的考虑而成为很重要的是，本发明利用了可靠的、通常认为是安全的(GRAS)、没有非毒副性的物质，也没有与哺乳动物身体不相容的物质。
本领域的普通技术人员应当意识到，对上述的实施方案进行变化并不背离本发明的发明构思。因此，应当理解，本发明并不限于所描述的特定的实施方案，还包括落在本发明所附的权利要求所限定的实质范围内所做的变化。
权利要求
1.一种消除、防止、减轻或缓和哺乳动物由于食用药物、食品或饮料而产生的肠道或生殖泌尿道的不适的综合症或生理状况的方法，包括给该哺乳动物服用有效剂量的与可吸收、可分离的离子相连的甘油磷酸部分来减轻不适至一定程度，使该哺乳动物服用该药物、食品或饮料而没有显著的不适，当该综合症或生理状况为间质性膀胱炎时，甘油磷酸部分不是甘油磷酸钙。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该综合病症或生理状况选自过敏性肠综合症、间质性膀胱炎、炎性肠疾病、纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴炎或外生殖疼痛。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于炎性肠疾病是结肠炎、憩室炎、肠憩室病或克罗恩氏病。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于可吸收、可分离的离子是钙。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
7.一种消除、防止、减轻或缓和哺乳动物由于食用药物、食品或饮料而导致肠道或生殖泌尿道紊乱的疼痛和症状的原因的方法，包括给哺乳动物服用有效量的与可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分，以阻止病或症状的起因至一定水平，在该水平下哺乳动物服用药物、食品或饮料而没有显著的疼痛或症状，当紊乱为间质性膀胱炎时，甘油磷酸部分不是甘油磷酸钙。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于该紊乱选自过敏性肠综合症、间质性膀胱炎、炎性肠疾病、纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴炎或外生殖疼痛。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于炎性肠疾病是结肠炎、憩室炎、肠憩室病或克罗恩氏病。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于可吸收、可分离的离子是钙。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
12.如权利要求7所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
13.一种用于促进在哺乳动物的肠道或泌尿生殖道的肌肉内平滑肌运动的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的可溶解的、与一种阴离子相连的钙离子部分，以促进平滑肌的适当和有效的动作至一个比在没有钙离子的情况下发生的动作更大或更好的程度。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于肌肉运动是收缩或松弛。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于阴离子是甘油磷酸根。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于钙部分是口服的。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于钙部分的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
18.一种减轻哺乳动物体内由于肠道或生殖泌尿道紊乱而产生的疼痛的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的、与可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分，来减轻症状疼痛至一个低于没有甘油磷酸部分时的水平，当紊乱为间质性膀胱炎时，甘油磷酸部分不是甘油磷酸钙。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于该紊乱选自过敏性肠综合症、间质性膀胱炎、炎性肠疾病、纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴炎或外生殖疼痛。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于炎性肠疾病是结肠炎、憩室炎、肠憩室病或克罗恩氏病。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于可吸收、可分离的离子是钙。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
23.如权利要求18所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
24.一种中和在哺乳动物的器官或胃肠道或生殖泌尿道中低于幽门瓣的一部分中的酸的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的甘油磷酸钙以增加该器官或胃肠道的pH值至大于没有甘油磷酸钙时的情况。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于该器官是肠、膀胱及任何肠神经系统内的器官。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于甘油磷酸钙是口服的。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
28.如权利要求24所述的方法，其特征在于甘油磷酸钙是片剂或颗粒剂形式。
29.一种用于减轻哺乳动物体内的酸性敏感的内上皮皮肤或器官发炎的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的甘油磷酸钙，来消除、防止、减轻或减少发炎引起的症状或疼痛反应的趋向。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于该症状或反应选自疼痛、肌肉痉孪、腹泻、便秘、炎症、肿胀和尿急。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于甘油磷酸钙的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
32.一种用于修复、协助或支持在哺乳动物体内的厌氧能量转移机制的方法，包括给哺乳动物服用一个有效剂量的与可吸收的可分离的离子相连的甘油磷酸部分，来提高或增强哺乳动物的能量转移机制。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于可吸收、可分离的离子是钙。
34.如权利要求32所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
35.如权利要求32所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效剂量是每剂0.1～3.0g。
全文摘要
已经发现甘油磷酸盐，尤其是甘油磷酸钙(CGP)能减轻某些腹部的身体问题，包括过敏性肠综合症及尿急。钙及甘油磷酸通过口服而被引入人类或其它动物系统以便甘油及/或钙发挥一种抑止、缓和、禁止刺激或对抗发生于肠、膀胱及其它平滑肌组织的痉挛的作用。使用甘油磷酸能缓和、减轻和减少各种疾病引起的不适的综合症和生理状况，包括过敏性肠综合症、间质性膀胱炎、炎性肠疾病、纤维肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外阴炎或外生殖疼痛。同样提出了通过糖原酵解供应的肌肉能量，厌氧能量的来源，可以通过为身体的甘油磷酸往返传递机制供给甘油磷酸部分而更易得到。
文档编号A61K31/66GK1487834SQ02803897
公开日2004年4月7日 申请日期2002年1月18日 优先权日2001年1月19日
发明者艾伦·E·克里格曼, 萨拉·芬尼根, 艾伦 E 克里格曼, 芬尼根 申请人:阿克法玛公司