专利名称：预防,减轻和治疗辐射损伤的营养增补剂和方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于预防，减轻和治疗辐射损伤的营养增补剂组合物和方法。
2.现有技术的描述通常人们知道广泛的辐射暴露或暴露于强辐射可导致辐射损伤。辐射损伤可包括从较不严重的损伤诸如辐射皮炎到较严重的损伤诸如引起呕吐，骨髓衰竭，肠坏死和/或瞬时焚化。此类损伤或损害可由诸如用于诊断设备的x-射线，诸如从放射性物质发射的γ-射线或从许多其它放射源发射的辐射所引起。
人们已经进行了许多尝试来减轻，控制或治疗辐射损伤。
Nakai等人的U.S专利No.5,543,140公开了一种通过施用白介素-1-α衍生物预防或抑制辐射损伤的方法。尤其是，Nakai等人利用通过用天冬氨酸在36位置取代天冬酰胺，以及用丝氨酸在141位置取代半胱氨酸修饰的白介素-1-α。修饰的白介素-1-α衍生物优选地利用复杂且繁琐的重组DNA技术产生。此外，修饰的白介素-1-α衍生物的潜在的不良副作用并不为人们所知。
Koezuka等人的U.S专利No.5,767,092公开了一种组合物，其在促进骨髓细胞增殖和保护人骨髓细胞抵抗辐射损伤方面具有治疗性或预防性的作用。koezuka等人公开的组合物含有α-半乳糖苷神经酰胺。然而，辐射除损害骨髓细胞之外可导致其它的损伤，因此这种组合物具有有限的实用性。在本领域中仍然保持一种对预防，减轻和治疗辐射损伤的有效组合物和方法的需要。因此，本发明特定的实施方案的一个目的就是提供一种口服组合物其，当被摄取时，能预防，减轻或治疗辐射损伤。
本发明特定实施方案的进一步的目的是提供通过口服组合物来有效地预防，减轻或治疗辐射损伤的方法，当摄取所述组合物时，能预防，减轻或治疗辐射损伤。
本发明特定实施方案的更进一步的目的是提供利用口服和局部施用组合物预防，减轻或治疗辐射损伤组合物的给药方法。
本发明的这些以及其它的目的将体现在摘要以及下述本发明的详细说明中。
发明概述第一方面，本发明涉及一种用于预防，减轻或治疗辐射损伤的营养增补剂组合物。该营养增补剂组合物包括一种调节细胞分化和/或细胞增殖治疗的化合物，一种抗氧化剂和至少一种用于口服组合物的药用载体或至少一种对预防，减轻或治疗辐射损伤有用的其它的成分。
第二方面，本发明涉及一种口服施用用于预防，减轻或治疗辐射损伤的组合物的方法。在该方法中，有效量的合适组合物被口服施用于处在辐射暴露危险中的人或已经暴露于辐射的人来预防，减轻或治疗辐射损伤。
优选实施方案的详细描述第一方面，本发明涉及一种用于预防，减轻或治疗辐射损伤的营养增补剂组合物。
本发明的营养增补剂组合物包括一种调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物，一种抗氧化剂和一种用于口服组合物的药用载体。
此处的“营养的″或“营养-增补的量”是指用于本发明的应用中的增补剂提供了一定营养量的维生素和矿物质。这些增补的量含有至少3％的推荐日摄食量(RDA)。优选的，提供至少10％的RDA。维生素和矿物质的RDA，如美国的(参见Recommended Daily DietaryAllowance-Food and Nutrition Board，National Academy of Sciences-Nationa lResearch Council)所规定的。这是对膳食增补和补充。
此处所用的术语“香料”包括果实和植物香料。
此处所用的术语“甜味剂”包括糖，例如，葡萄糖，蔗糖，和果糖。糖也包括高果糖玉米糖浆干粉，转化糖，糖醇，包括山梨糖醇，及其混合物。人工甜味剂也包含在术语甜味剂中。
此处所用的术语“药用”组分是一种适用于人和/或动物而没有不良副作用(诸如毒性，刺激，和过敏反应)的与合理的受益/风险比相对应的组分。此外，本发明所用的术语“安全的和有效量”是指当以本发明的方式使用时组分的量足以产生与合理的受益/风险比相对应的所期望的治疗应答而没有不良副作用(诸如毒性，刺激，或过敏反应)。特定的“安全的和有效的量”显而易见地，将随如下的因素而变化如治疗的特定状态，患者的生理状态，治疗的持续时间，并发症治疗的特性(如果有的话)，以及所使用的特定制剂。
辐射损伤可包括由暴露于辐射所引起人体任一部分的损伤或损害。此类损伤或损害包括辐射皮炎，骨髓细胞损害，肠损害，以及如下病征或状态诸如癌症，和由暴露于一种或多种电离辐射直接或者间接导致DNA突变，所述电离辐射为诸如荧光镜射线，紫外线，质子射线，α射线，β射线，X射线辐射以及γ射线。电离辐射可破坏活细胞中的DNA分子并导致活细胞的突变，损伤，和/或死亡，反过来可导致癌症和遗传突变。此外，电离辐射也可导致细胞化学平衡的改变，可能进一步引起癌症。然而，本发明应用的术语“辐射损伤”不包括晒伤。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物和方法可被用于治疗因暴露于一种或多种电离辐射引起的辐射损伤。电离辐射是任意形式的辐射，所述辐射具有充足的能量从原子或分子撞击出电子，由此来产生离子。通常，电离辐射包括质子射线，α射线，β射线，X射线，γ射线和中子射线。电离射线可进一步地包括从太空穿透地球大气的宇宙射线，主要包括质子，α粒子，以及巨大的原子核。正电子，介子，π介子，及其它可在电离射线中发现的奇异粒子。在一个更优选的实施方案中，通过本发明的方法和/或组合物预防，减轻和/或治疗的辐射损伤由一种或多种α和β粒子射线，γ射线以及X射线辐射所引起。
α和β粒子以及γ射线可来自天然来源或可通过技术产生。自然辐射来自宇宙射线，自然存在地壳中的放射性元素(铀，钍，等等)，以及放射性衰变产物，诸如氡及其随后的衰变产物中。除这些自然的放射源之外，射线可来自广泛的放射来源，如医院，研究机构，核反应堆以及它们的维护工厂，特定的制备过程，以及涉及核武器生产的工厂中。射线可进一步是核电站事故，核袭击和/或偶然的核材料渗漏的结果。
本发明由其用于正在，或将从事涉及高风险辐射暴露活动的人。同样，本发明可用于治疗参与以下活动的人暴露于由于辐射攻击，核事故的辐射，来自诊断仪器的辐射以及用于治疗，例如癌症的治疗射线。本发明的组合物和方法预防或治疗的辐射损伤可由暴露于非治疗性的电离辐射引起，诸如，例如，偶然的辐射暴露，暴露于由核袭击或核事故释放的放射性物质，以及暴露于诊断仪器诸如X光机，CT扫描仪，或同步加速器，所有使用射线。或者，本发明的组合物和方法预防或治疗的辐射损伤可由暴露于治疗射线引起，诸如用于癌症治疗的放射治疗。
可用于本发明的组合物的调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物可选自具有此活性的合适的化合物。调节细胞分化和/或细胞增殖的合适化合物是具有如下特性的化合物当以调节细胞分化和/或细胞增殖的量施用给患者时不引起显著的不良副作用，且不与组合物的一个或多个组分反应导致一个或多个组分的活性损失。优选的调节细胞分化和/或细胞增殖的优选化合物是那些自然地存在于人体和/或获自植物或动物的材料化合物或其衍生物以所使用的量施用给人而没有显著的不良副作用。
更优选的，用于本发明的调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物抑制或预防细胞分化或细胞增殖。更加优选的，用于本发明的调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物符合至少一种下列条件维持细胞的自动调节和正常的细胞代谢，调控细胞分化，诱导特定的癌细胞来分化成正常的细胞，优选的与维生素A协同作用，维持表皮的阻渗性，抑制癌细胞分化，以及抑制癌细胞增殖。
筛选调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物的方法是众所周知的。例如，由Fremont，CA的DiscoveRx公司销售一种HithunterTM酪氨酸激酶分析试剂，利用β半乳糖苷酶EFC活性检测酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶的抑制剂，所述酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶调控或调节细胞生长，增殖和分化。在此分析中，半乳糖苷酶的无活性片段，酶受体(EA)和酶供体(ED)互补来形成活性的酶。ED-共轭肽与抗体的结合抑制互补，而未标记的肽取代了ED-共轭物。这些导致了β半乳糖苷酶活性也即随后检测的化学发光或长波长荧光底物的增加。HithunterTM酪氨酸激酶试验已经被改进来测定人胰岛素受体，EGF受体激酶功能域和Src(分别为EC50＝2.8nM，4.4nM和4.9nM)的活性。HithunterTM酪氨酸磷酸酶活性同样利用PTP1B酶(EC50＝48nM)来测定。分析性能特征(Z’＝0.5-0.7，CV＝5-8％)和简单的二步法添加方案适合于HTS(高通量筛选)。另一个筛选调节细胞分化和/或细胞增殖化合物的典型方法来自位于Worcester，MA的麻萨诸塞州大学的商业风险&知识产权办公室(Commercial Ventures&Intellectual Property Office，Worcester，MA)。该方法可用于筛选肿瘤药物及其它的抑制或促进细胞生长，细胞死亡或细胞分化的药物用于参与ERb作用的疾病，包括前列腺，乳房和卵巢癌，神经系统紊乱，骨质疏松症和心血管疾病。在该方法中，任意化合物对ER-β调节的细胞生长/细胞死亡/细胞周期停滞的作用通过加入该化合物到表达受体的培养细胞中并测定ER-β调节的基因表达水平的变化进行确定。
调节细胞分化和/或细胞增殖的典型化合物是维生素D3，维生素D3类似物，可在人体内转变或代谢成维生素D3的化合物，及其代谢产物。可转变或代谢成维生素D3的典型的化合物包括下面举例说明的常用胆固醇。下述举例说明的胆固醇当7号碳的一个氢被除去，然后与胆固醇分子的第二个或者′B′环的的8号碳形成一个双键时，可被转变为维生素D原。胆固醇被“氧化”(也即，电子连同氢原子去除)，使得双键是碳7和8之间互相共享2个电子的结果。
维生素D原可在穿过人皮肤的紫外线的作用下转变为维生素D3。在此反应中甾醇分子的B环是开放的。
胆钙化醇，其是维生素D3，在肝脏中通过线粒体羟化酶，在NADPH，和分子氧的存在下，可被进一步转变为另一种维生素D的中间体，25-羟基胆钙化醇。
当需要更有活性的维生素D3时，25-羟胆钙化醇被运输到的肾脏，在肾脏中合成新的水解酶。这些酶在位置1处导入另一个羟基，并产生了维生素D3的生物活性物质的形式，钙三醇。
典型的维生素D3类似物包括1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-断-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。典型的维生素D3代谢产物包括1，25-二羟基维生维D3。同样，可使用调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物的药用盐。最优选的调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物是维生素D3。
当本发明的口服组合物口服施用给患者时，以有效调节细胞分化和/或细胞增殖的量使用调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物。
本发明在口服组合物的另一种组分是抗氧化剂。抗氧化剂可是单一的化合物或物质或两种或多种化合物和/或物质的混合物。可用作抗氧化剂的化合物和物质是那些当施用给患者显示出抗氧化剂活性而没有引起显著的不良副作用的抗氧化剂，所述抗氧化剂的使用粮可以有效提供充分的抗氧化剂活性，且不与该组合物的一种或多种组分反应导致一种或多种组分活性的显著损失。优选的抗氧化剂是那些自然地存在于人体和/或获自植物或动物的物质，或其衍生物。
优选的抗氧化剂选自抗坏血酸(维生素C)，其酯，例如，抗坏血酰棕榈酸酯，及其它具有维生素C活性诸如那些公开在Markham的US专利No.4,822,816和5,070,085中的通常称为酯-C的化合物，其在此引入作为参考；维生素A及其酯，例如，维生素A棕榈酸酯；维生素E及其酯，例如，维生素E乙酸酯；α-硫辛酸，特别是DL-α-硫辛酸；类胡萝卜素诸如β-叶红素；叶绿酸及其盐；辅酶Q10；谷胱甘肽；绿茶多酚，诸如(-)-表焙儿茶素-3-没食子酸；儿茶酚；高良姜黄素；芸香苷；毛地黄黄酮；桑黄素；漆树黄酮；水飞蓟素；芹菜甙元；gingkolides；hesperitin；cyaniding；维生素P；类姜黄色类及其表现抗氧化剂活性的结构类似的衍生物。更优选的，本发明的组合物使用两种或多种抗氧化剂的混合物。特别优选的抗氧化剂混合物是抗坏血酰棕榈酸酯与维生素A，维生素E乙酸酯以及α-硫辛酸特别是DL-α-硫辛酸的一种或多种的混合物。抗氧化剂也可以药用盐的形式使用且有时优选的用于增加可溶性或分散性，减轻不良副作用，等等。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物中使用的抗氧化剂包括至少一种在Markham的US专利Nos4,822,816和5,070,085中公开的具有维生素C活性的组合物，其通常也称为Ester-C。在Markham的US专利No.4,822,816和5,070,085中公开的Ester--C通常包括(a)一种有效量的具有维生素C活性的化合物。此处所用的术语“具有维生素C活性的化合物”是指维生素C(L-抗坏血酸)及其显示出抗环血病活性的任意衍生物。此类衍生物包括，例如，氧化产物，诸如脱氢抗坏血酸和抗坏血酸的可食用盐诸如，例如，抗坏血酸的钙，钠，镁，钾和锌盐，维生素C的有机和无机酸的酯，诸如L-抗坏血酸2-0-硫酸酯，L-抗坏血酸2-0-磷酸酯，L-抗坏血酸3-0-磷酸酯，L-抗坏血酸6-棕榈酸酯，L-抗坏血酸单硬脂酸酯，L-抗坏血酸二棕榈酸酯等等。
抗坏血酸的代谢产物及其衍生物包括醛糖酸，aldono-内酯，aldono-丙交酯及其醛糖酸可食用的盐。优选地，具有维生素C活性的化合物包括一种或多种选自L-苏糖酸，L-木质酸和L-来苏糖酸的代谢产物。在本发明组合物中存在一种或多种这些代谢产物可提供在维生素C或其它治疗活性物质的吸收和/或维持方面的改进。
当以本发明口服组合物的形式给药时，也可以使用一种或多种这些化合物的结构类似的衍生物。“结构类似的衍生物”是指显示出抗氧化剂活性的衍生物其含有至少一个与其衍生的化合物或物质显著相同的结构元件。
在另一个优选的实施方案中，本发明组合物所使用的抗氧化剂可包括一种或多种抗氧化酶。对本发明有用的抗氧化酶是那些能够清除自由基，促进游离基清除或防止自由基形成的抗氧化酶。优选的对本发明有用的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶以及甲硫氨酸还原酶。其它具有与上述明确提到的抗氧化酶类似活性的抗氧化酶也可以被使用。此外，一种或多种抗氧化酶可与一种或多种该组合物中的抗氧化剂化合物一起使用，例如，以清除皮肤中的自由基和/或防止细胞损坏。
当本发明的组合物施用给患者时，化合物的抗氧化剂组分的使用量可以有效的提供显著的抗氧化剂活性。
用于本发明组合物的调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物的量与抗氧化剂的量的比例为从每克抗氧化剂约200IU到每克抗氧化剂约3百万IU。更优选地，用于本发明组合物的调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克的抗氧化剂约1800IU到每克的抗氧化剂1百万IU，且，最优选地该比例为从每克的抗氧化剂约5000IU到每克的抗氧化剂约200,000IU。
本发明的组合物所使用的抗氧化剂的选择优选地不但根据它们的抗氧化剂活性，而且根据可提供的特定化合物的其它有益作用。例如，一种α-硫辛酸的消旋混合物不但具有较强的抗氧化剂活性而且具有对维生素C和E的再生作用，且因此是本发明特别优选的抗氧化剂。此外，α-硫辛酸可作用于脂类和非脂类的环境。类似地，维生素E及其酯可有助于抗癌作用并且可能对皮肤具有有益的作用且因此也是一种优选的抗氧化剂。维生素C及其酯不但是抗氧化剂，而且当与维生素E及其酯一起使用时显示出强烈的组合效果。实际上，维生素E及其酯，以及维生素C及其酯可通过其中一个抗氧化剂(还原剂)充当另一个氧化形式的再生剂的机制彼此相互加强。此外，一些对本发明有用的抗氧化剂在脂类环境中更有活性，然而其它的在非脂类环境中更有活性。因此，本发明的组合物优选地可包括至少两个抗氧化剂的组合，选择的其中一个在脂类环境具有更高的活性且第二个在非脂类环境中具有更高的活性。
维生素A(视黄醇或视黄基酯)也可能具有抗癌效果。此外，维生素A也可增强细胞分化的生理机制，抑制恶性转化，抑制肿瘤引发并且直接抗肿瘤细胞。维生素A也是一种脂溶性物质且由于这种额外的有益特性因此被优选使用。优选地，维生素A可以其酯的形式使用，诸如维生素A棕榈酸酯，因为维生素A的酯的形式对胃的刺激较小。
另一个特别优选的抗氧化剂是绿茶多酚或绿茶提取物，其含有化合物诸如(-)-表焙儿茶素-3-没食子酸，(-)表焙儿茶素-3-没食子酸，(-)-表焙儿茶素和/或(-)-表儿茶酸。研究(参见Elmets，C.A.等，J.Am.Acad.Dermatol，44(3)；425-32，3月，2001)已经表明绿茶多酚或提取物在抑制红斑和防止Langerjans细胞免于来自紫外线的一些形式的损伤方面是有效的。
类胡萝卜素诸如β-叶红素也可包含在本发明的组合物中作为一种优选的抗氧化剂。类胡萝卜素已经被表明在现在的应用中具有有益的作用，诸如增强免疫反应，抑制突变发生和/或减轻诱导的核损伤。类胡萝卜素还可以防止光引起的组织损伤。一些类胡萝卜素，包括β-叶红素，在特定条件下抑制高度活化的单线态氧并可阻断自由基-介导的反应。
优选地，本发明组合物所使用的抗氧化剂可包括一或多种类姜黄色素。典型的类姜黄色素包括姜黄素(二阿魏酰基甲烷)，desmethoxycurcumin(羟基肉桂酰阿魏酰基甲烷)，和/或双-desmethoxycurcumin(二羟基二肉桂酰基甲烷)(参见，通过色谱法和显微镜进行的药物分析，p.169，Ann Arbor Science Inc，1973)，其可通过商业途径购买或分离自姜黄。从姜黄分离类姜黄色素的方法是已知的，(参见Janaki和Bose的，一种改进的用于自姜黄分离姜黄素的方法，J.Indian Chem.Soc.44985(1967))。或者，用于本发明的类姜黄色素可通过合成的方法制备。姜黄素不但具有抗氧化剂特性而且也具有抗炎，抗肿瘤及其它有价值的特性。
优选地，用在本发明组合物中的抗氧化剂也可包括叶绿酸和/或它的盐，因为叶绿酸及其盐除了是一种有效的抗氧化剂之外可显示出有益的效果诸如抗癌作用，保护DNA抵抗电离辐射及其它的化学诱变剂，以及抗口臭，恶心和消化不良。叶绿酸及其盐可包含在本发明的组合物中作为抗氧化剂部分。更优选地，可包含在本发明的组合物中的叶绿酸及其盐的量满足如下条件，当根据本发明的方法施用给患者时，提供的每日剂量在约20毫克和约500毫克之间。叶绿酸及其盐可以是苜蓿提取物或提取自蚕沙。叶绿酸及其盐也可是购自普通商业来源诸如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)。
更优选地，用于本发明组合物的抗氧化剂包括有效量的维生素A或其酯，维生素C或其酯，维生素E以及α-硫辛酸的组合来实现通过α-硫辛酸再生维生素C或其酯以及维生素E的有益的作用。
优选地，本发明组合物进一步的包括一种或者多种类黄酮和/或类黄酮衍生物。这些类黄酮和/或类黄酮衍生物可能具有防辐射的效果。此外，类黄酮和/或类黄酮衍生物诸如槲皮酮可能具有其它的有益作用诸如用于抗炎，以及可在发生射线照射之后维持缺血性或含氧量低组织的结构完整性。典型的类黄酮以及类黄酮衍生物包括1，2，3，6-四-邻-gallyol-β-d-葡萄糖；2′o-acetylacetoside；3，3′，4-三-邻-甲基-鞣花酸；6，3′，4′-三羟基-5，7，8-三甲氧基黄酮；6-羟基-毛地黄黄酮；6-羟基莰非醇-3，6-二甲醚；7-邻-乙酰基-8-表-loganicacid；金合欢素；acetoside；乙酰三硫酸酯槲皮酮；阿曼托黄素；芹菜甙元；芹菜甙；紫云英苷；广寄生甙；axillarin；5，6，7-三羟黄酮；巴西木素；云实酸；石竹烯；柯因-，7-二羟黄酮；金圣草黄素；chrysosplenol；chrysosplenoside-a；chrysosplenoside-d；cosmosiin；δ-杜松烯；dimethylmussaenoside；diacerylcirsimaritin；洋芫荽黄素；dosmetin；鞣花酸；ebinin；乙基云实素羧化物；flavocannibiside；flavosativaside；染料木黄酮；棉皮皮素-8-糖苷；苏木精；橙皮碱；hispiduloside；海棠苷；吲哚；鲑精蛋白；异甘草素；异甘草黄苷；异栎素；jionoside；胡桃宁；堪非醇-3-新橘皮糖苷；kolaviron；licuraside；linariin；蒙花甙；忍冬苷；luteolin；luetolin-7-糖苷；毛地黄黄酮-7-糖苷；luetolin-7-glucoronide；macrocarpal-a；macrocarpal-b；macrocarpal-d；macrocarpal-g；maniflavone；methyscutellarein；4′，5，7-三羟黄烷酮；柚苷；荷叶苷；nepetin；nepetrin；橙花叔醇；羟基阿亚黄素-a；柳穿鱼黄素；柳穿鱼苷；六羟黄酮；槲皮酮；quercimertrin；栎素；quercitryl-2”乙酸酯；瑞诺甙；鼠李醚；野漆树甙；芸香苷；黄芩配基；sideritoflavone；槐属苷；sorbarin；绣线菊甙；三叶豆甙；牡荆葡基黄酮；以及汉黄芩素。
最优选的类黄酮和/或类黄酮衍生物是槲皮酮，quercetrin，杨梅黄酮，4′，5，，7-三羟黄酮醇以及myrecetrin，因为这些化合物可能具有一些抗炎的活性和/或可与相对低毒性组合稳定细胞膜，其中两者的活性在射线的治疗方面是有益的。并且，这些类黄酮和/或类黄酮衍生物的药用盐可被使用。包括在组合物中的特定的类黄酮和/或类黄酮衍生物可通过诸如毒性，生物有效度，可溶性或分散性，以及其它的因素来测定。
上述的特定类黄酮和/或类黄酮衍生物也是优选的，因为一些这样的化合物可在本发明的组合物中提供其它有益的效果。例如，槲皮酮也可能具有抗氧化和抗断裂的作用。它可预防γ-射线照射之后骨髓的内源抗坏血酸(维生素C)的降低。此外，一些类黄酮和类黄酮衍生物可充当自由基清除剂清除自由基诸如羟基来增强它们的辐射防护效果。
在一个更优选的实施方案中槲皮酮和抗坏血酰棕榈酸酯都被包含在本发明的组合物中，因为槲皮酮和抗坏血酰棕榈酸酯的组合似乎是增强了抗氧化作用。
在组合物中，每克总抗氧化剂使用大约0.02到大约2克的类黄酮和/或类黄酮衍生物。更优选地，组合物中每克总抗氧化剂使用大约0.05到大约1克的类黄酮和/或类黄酮衍生物，并且最优选地，组合物中每克总抗氧化剂使用大约0.1到大约0.4克的类黄酮和/或类黄酮衍生物。
本发明的组合物可进一步包括硒和/或含有硒的化合物。已知硒能够延长暴露于严重剂量的有害辐射的人的寿命，例如，切尔诺贝利(Chernobyl)事故，并且还能减轻此类事件中的人的白血病及其它恶性肿瘤的潜在的发生。硒可被包括在本发明的组合物中，含量满足当根据本发明的方法将组合物施用给人时，每日的剂量应该在5微克和200微克之间。优选地，硒可被包括在本发明的组合物中，含量满足当根据本发明的方法将组合物施用给人时，每日的剂量应该在10微克和100微克之间。在本发明的组合物中过量的硒和/或硒化合物可给组合物赋予毒性。
本发明的口服和/或局部组合物可进一步的包括一种有机锗化合物诸如锗的羧基乙基倍半氧化物或螺旋锗(spirogermanuium)。已知有机锗保护人细胞遭受辐射损伤。例如，对照实验也表明Ge-132降低大肠杆菌的γ-射线引起的突变20倍(参见Mochizuki和Kada，Ge-132对γ-射线-人工诱变大肠杆菌B/rWP2trp-的抗诱变作用，42(6)Int.J.Radiat.Biol，653-59(1982))。氧化锗已经显示鼠伤寒沙门氏菌中由Trp-P-2(3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并(4，3-b)吲哚)诱导的突变率40-67倍(参见，Kada，Mochizuki和Miyao的，氧化锗对Trp-P-2诱导的Salmonella Trphimurium Ta98和TA1538的移码突变的抗诱变作用，125 Mutation Research，145-51(1984))。一或多种有机锗可包含在本发明的组合物中，含量满足根据本发明的方法将所述组合物施用给人时，每日的剂量应该在25微克和500微克之间的量。有机锗可包含在本发明的组合物中，含量满足根据本发明的方法将所述组合物施用给人时，每日的剂量应该在50微克和200微克之间的量，且最优选的，大约100微克。
或者，西伯利亚人参可以一种或多种西伯利亚人参根，西伯利亚人参粉末，或其含有该西伯利亚人参的一种或多种活性成分的提取物的形式加到本发明的口服和/或局部组合物中。西伯利亚人参(刺五加皮(Eleutherococcussenticosus))已被表明对暴露于射线造成的骨髓损伤具有滋补恢复的效果。西伯利亚人参的活性成分通常包括五加苷(eleutheroside)A，B，B1，C，D和E；三萜式皂甙；eleutheran A，B，C，D，E，F和G；及其等价物。西伯利亚人参提取物可包含在本发明的组合物中，含量满足当按照根据本发明的方法施用给人时，每日西伯利亚人参提取物的剂量应该在25毫克和500毫克之间。优选地，西伯利亚人参提取物可包含在本发明的组合物中，含量满足当按照根据本发明的方法施用给人时，每日西伯利亚人参提取物的剂量应该在50微克和150微克之间的量，且最优选的，西伯利亚人参提取物的日剂量为大约100毫克。如果西伯利亚人参以不同的形式用于本发明的组合物中，技术人员应能根据上述的西伯利亚人参提取物的剂量相应地调整所使用的量。
或者，本发明的组合物可包括根，粉末或提取物形式的高丽参(人参)和/或美国人参(西洋参)，高丽和/或西洋参可促进血像和splenal重量的恢复以及改善血小板细胞。这些产物通常购自例如Korea Insam。高丽参和/或西洋参的日剂量同西伯利亚人参。技术人员能够依据不同物质的给药形式，例如根，粉末或提取物来调整高丽参和/或西洋参的剂量。当然，一种或多种西伯利亚人参，高丽参以及西洋参和/或一种或多种这些人参类型的提取物的混合物可被同时使用。
本发明特别优选组合物的每克非载体组分中含有3,800-4,800 IU的维生素A棕榈酸酯；2,400-7200IU的β胡萝卜素；240-480IU的维生素D3；95-300IU的α-生育酚形式的维生素E；48-72毫克的α-硫辛酸；280-580毫克的槲皮酮，120-240毫克的抗坏血酰棕榈酸酯；4.5-7.2毫克的姜黄素；4.5-10毫克的绿茶(C&P)；45-100毫克的叶绿酸；24-100毫克的锗的羧基乙基倍半氧化物以及180-540微克的超氧化物歧化酶，其中非载体组分可包括调节细胞分化和/或增殖的化合物，抗氧化剂，优选地，类黄酮和/或类黄酮衍生物，以及任选的硒，有机锗以及西伯利亚人参。
本发明的组合物当以有效量口服给药时可提供给患者一种或多种下述的有益作用抗氧化剂特性，自由基清除，过渡金属螯合，氧化氮稳定化，抗炎活性，减轻疼痛、烧伤、麻刺感、触电的感觉和/或痛觉过敏，增加微循环，氧化氮稳定化，促进皮肤溃疡和损害的愈合，蛋白激酶C抑制，减轻氧化胁迫，抗炎，保护抗辐射损伤，阻断白细胞三烯的形成，细胞膜的稳定化，以及细胞分化的调控，线粒体膜的细胞增殖保护，减轻细胞损伤，特别是DNA分子损伤，并且在损伤细胞的修复和再生过程中起作用。
在一个优选的实施方案中，本发明的营养增补剂组合物可被以任意可接受的口服剂型配制，所述剂型包括但不限于，胶囊，片剂，糖锭，锭剂，硬糖衣，粉剂，喷雾剂，酏剂，糖浆剂，和悬浮液或溶液。
本发明的口服组合物制剂优选地包括药用载体。药用口服载体可包括，但不局限于(a)碳水化合物包括果糖，蔗糖，糖，葡萄糖，淀粉，乳糖，麦芽糖，麦芽糖糊精，玉米糖浆干粉，固相蜂蜜，市售的片剂组合物包括Emdex.RTM，Mor-Rex.RTM，Royal-T.RTM，Di-Pac.RTM，Sugar-Tab.RTM，Sweet-Rex.RTM，New-Tab.RTM，(b)糖醇包括甘露糖醇，山梨糖醇，木糖醇，和(c)不同的相对不溶的赋形剂包括磷酸二钙，硫酸钙，碳酸钙，微晶纤维素及其它的药物片剂组分。
在用于口服的片剂情况下，药用口服载体可进一步包括乳糖和玉米淀粉。在片剂中也可加入润滑剂，包括，例如，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石。片剂也可含有赋形剂，诸如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙。也可使用分解质，诸如淀粉，藻酸和复杂的硅酸盐。片剂也可包括粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，PEG-8000和阿拉伯胶。
在用于口服的锭剂情况下，通常药用口服载体可进一步包括一种粘合剂诸如PEG-8000。优选地锭剂被制备成0.1到15克的大小以使锭剂具有合适的溶解速率。更优选地锭剂被制备成1到6克的大小来使得锭剂具有合适的溶解速率。溶解时间在37℃水浴测试器中应为大约15分钟或当口服溶解作为用作治疗喉咙痛，充血，喉炎和粘膜炎症的锭剂时为大约30分钟。
为直接制备压缩性锭剂，加入活性成分到PEG-8000处理的果糖中；或加入组合物的活性成分到结晶果糖和市售获得的，糖果，直接压缩产物诸如Mendell′s Sugartab.RTM，Sweetrex RTM，或Emdex.RTM中并且如果需要加入糖精，如果需要加入香料，如果需要加入助流剂诸如硅胶，以及如果需要加入润滑剂诸如硬脂酸镁。混合物应该保持干燥并且混合后不久压成片。混合组分并且利用常规的药物混合和压锭设备直接压缩成锭剂。压力优选地足够使锭剂全部产生最大的硬度，保持溶解速率，并且使锭剂的效力最大化。溶解将持续大约5到60分钟的时间，且优选地大约20到30分钟。组合物应被储存在密封容器内以及储藏在阴凉的暗处。片剂以及片剂(troche)可利用类似于如上所述的方法来生产，只是任选的成份微小变化。
或者，本发明的口服组合物可利用溶剂或分散剂诸如水，或其它液体配制到药用口服载体上形成液态的形式，诸如糖浆剂，漱口剂或喷雾剂，从而将组合物递送给病人。
口服组合物也可被配制到可咀嚼的组合物中诸如软糖果，橡皮糖，夹心糖果，口香糖基体以及牙齿用品，诸如牙膏以及嗽口药物，如需要，进一步的在该组合物中包括果糖，蔗糖，或糖精。
本发明的口服组合物可配制成带有或者不带有稀释剂的胶囊的形式。对于胶囊而言，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当使用悬浮液时，乳化剂和/或悬浮剂可被用于该悬浮液。此外，包括一种或多种上述的锭剂的组分的固体组合物可被用于软的和硬的胶囊中。
本发明的组合物也可被配制成鼻的气雾剂或吸入剂。此类组合物可利用公知的技术来制备。对于这些剂型而言，合适载体可包括下述组分带有一或多种防腐剂的盐，用于增强生物利用率的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其它常规的溶解剂或分散剂。
其它可任选包含在本发明的口服组合物中的材料包括肌醇，其它的复合维生素B，防腐剂，乳化剂，悬浮剂，溶解因子，赋形剂，溶剂或和抗炎物质。同样地，诸如甜味剂，香料，着色剂，色素，和稀释剂诸如水，乙醇，丙二醇，甘油及其不同的组合的组分可包括在本发明的口服组合物中。
可用于本发明的口服组合物的任选甜味剂包括，但不限于，糖精，阿斯巴甜，环己基氨基磺酸钠，AK糖(Acesulfame-k)，新橘皮苷二氢查耳酮，其它的超级甜味剂，及其混合物，加到载体中的量足够的低以使不会与该口服组合物的非载体组分产生化学作用。
可用于本发明口服组合物的任选香料包括，但不限于，胡椒薄荷，胡椒薄荷-薄荷醇，桉油醇，鹿蹄草，甘草，丁香，肉桂，绿薄荷，樱桃，柠檬，柑橘，酸橙，薄荷醇及其不同的组合。
通常，上述的非载体组分，可包括调节细胞分化和/或增殖的化合物，抗氧化剂，优选地，类黄酮和/或类黄酮衍生物，以及任选的硒，有机锗，高丽参，西洋参和西伯利亚人参，构成总组合物重量的大约0.5-50％。优选地，非载体组分构成总组合物重量的大约1-20％。更优选地，非载体组分构成总组合物重量的大约2-10％。
在第二个优选的实施方案中，本发明的营养增补剂组合物是口服组合物，其包括一种调节细胞分化和/或细胞增殖治疗的化合物，一种抗氧化剂以及至少一种对预防减轻或治疗辐射损伤有用的其它成分的混合物。至少一种其它的组分可选自类黄酮和/或类黄酮衍生物，硒和/或硒化合物，肌醇，其它的复合维生素B，有机锗，高丽参，西洋参，西伯利亚人参，一种或多种这些类型的人参提取物以及抗炎症性的组分。这些组分可以上述相同的相对的量使用。
本发明的营养增补剂组合物可以任意口服剂型施用给人，所述剂型包括但不限于片剂，胶囊，锭剂，片剂(troche)，硬糖，粉剂，凝胶剂，喷雾剂，酏剂，糖浆剂，以及悬浮液，溶液，嗽口水，喷雾剂，所述悬浮液，溶液，嗽口水，喷雾剂带有诸如水或者其它液体的溶剂或者分散剂的药用口服载体，从而将组合物递送给病人。组合物也可被配制到可咀嚼的组合物中，诸如软糖果，橡皮糖，夹心糖果，口香糖基体以及牙齿用品，诸如牙膏以及嗽口水，如需要，该组合物中进一步包括果糖，蔗糖，或糖精。
如果需要，可以给一个人每天施用所述营养增补剂组合物1-10次，或者最优选的每天3次。优选的，在每次一定剂量的给药期间，所述的人摄取1-5片药片，胶囊，锭剂，或其等效物。更优选的，在每次一定剂量的给药期间，所述人摄取1-2片药片，胶囊，锭剂或其等效物。最优选的，药片，胶囊或者锭剂或其等效物与诸如水，汁液，牛奶，或者其它合适的液体一起被摄取。
所述营养增补剂的有效量将依据如下的因素而改变被治疗的病人，特定的给药方式，所使用的特定活性成分的活性，病人的年龄、体重、总的健康状态、性别和日常饮食，给药时间，排泄速率，所使用的成分的特定组合，所述营养增补剂的主要成分的总含量，以及疾病或者症状的严重性。本领域普通技术人员的技术范围内可以说明这些因素。
另一个方面，本发明涉及通过口服适量的组合物预防、减轻或者治疗辐射性损伤的方法，所述组合物包括调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物，以及至少一种抗氧化剂的混合物，所述抗氧化剂可以有效的预防、减轻或者治疗辐射性损伤。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括给可能暴露于电离辐射的人口服组合物，所述的人处于暴露于电离辐射大过程中，或者已经暴露于电离辐射。优选地，所述电离辐射选自α-射线，β-射线，γ射线辐射和X射线辐射。施用的口服组合物的有效量将根据如下因素的变化而不同被治疗的人，特定的给药方式，使用的特定非载体组分的活性，所述人的年龄、体重、总的健康状态、性别和日常饮食，给药时间，排泄速率，使用组分的特定组合，口服组合物的非载体组分的含量，以及辐射损伤或者可能的辐射暴露的严重性。在本领域技术人员的技术范围内可以说明这些因素从而如下所述为标准70公斤的成年人提供合适的治疗剂量和治疗方式。
如上所述，本发明的口服组合物可以任意的口服剂型施用给患者，所述剂型包括但不限于片剂，胶囊，锭剂，片剂(troche)，硬糖，粉剂，凝胶剂，喷雾剂，酏剂，糖浆剂，以及悬浮液，溶液，嗽口水，喷雾剂，所述悬浮液，溶液，嗽口水，喷雾剂带有诸如水或者其它液体的溶剂或者分散剂的药用口服载体，从而将组合物递送给病人。如果需要，组合物也可被配制到可咀嚼的组合物中，诸如软糖果，橡皮糖，夹心糖果，口香糖基体以及牙齿用品，诸如牙膏以及嗽口水，如需要，该组合物中进一步包括果糖，蔗糖，或糖精。本发明的组合物也可配制成鼻气雾剂或者吸入剂。
在辐射于暴露之前，期间和/或之后给所述的人，如果需要每天施用1-10次的所述口服组合物，更优选地，如果需要每天2-6次，或者最优选地，每天3次。优选地，在每次一定剂量的给药期间由所述的人摄取1-5片药片，胶囊，锭剂，或其等效物。更优选地，在每次一定剂量的给药期间由所述的人摄取1-2片药片，胶囊，锭剂或其等效物。最优选地，所述药片，胶囊或者锭剂或其等效物连同诸如水，汁液，牛奶，或者其它合适的液体一起摄取。
优选地，用于每次给药的有效量组合物含有0.1克到1克的非载体组分，所述非载体组分包括但不限于，调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物和抗氧化剂。优选地，一种或多种类黄酮和/或类黄酮衍生物和/或至少一种硒和硒化合物也作为非载体组分包括在用于口服组合物中。更优选地，每次给药的有效量组合物含有0.2克到0.5克的非载体组分。
在更优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括如下步骤在皮肤的一定区域暴露于辐射之前，期间或者之后向皮肤的所述区域局部涂敷一种组合物，所述组合物包括调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物，抗氧化剂和药用局部载体的混合物。在所述方法中，如果需要，每天给皮肤涂以有效量的本发明的局部组合物一到六次。
为了预防或者减轻辐射损伤，优选在可能暴露于辐射之前给皮肤涂敷所述局部组合物。更优选地，本发明的局部组合物在开始可能辐射暴露之前24小时至少给皮肤涂敷一次，以及在可能辐射暴露刚好之前24-小时的期间内涂敷三次(例如，早晨，中午和就寝时间)。对于每次涂敷而言，组合物的涂敷量优选满足局部组合物的薄层足以覆盖可能暴露于辐射定皮肤的区域。局部组合物优选地被摩擦浸入皮肤直到几乎没有残余物残留在皮肤上。
在治疗或者减轻辐射损伤的方法中，如果需要，在辐射暴露期间和/或之后，每天给遭受辐射损伤的皮肤区域涂敷本发明的局部组合物一到六次。在所述方法中，如果需要，优选地，局部组合物的薄层被涂敷到皮肤受损伤的区域，且局部组合物应该优选地被摩擦进入皮肤直到几乎没有残余物残留在皮肤上。
本发明使用联合的口服和局部给药的方法可能给本发明的组合物提供如上所述大一种或多种有益效果。此外，本发明的方法可能提供一种或者多种额外有益的效果，由于如上所述一种或多种的所述组分包含在药用口服或者局部载体中。
在本发明中使用的药用局部载体可能.适用于用作局部组合物的载体。非载体组分溶解，分散和/或悬浮在局部组合物中，所述非载体组分可能包括调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物，抗氧化剂，和任选的一种或者多种类黄酮和/或类黄酮衍生物，硒和/或硒化合物，以及肌醇，其它的B族维生素，和抗炎化合物，诸如γ-亚麻酸。示范性的局部载体可能包括乳脂，膏剂，洗剂，糊剂，凝胶，喷雾剂，气雾剂，沐浴油剂及其它局部药物载体，所述载体实现了本发明的局部组合物的活性成分和皮肤的毛孔之间的直接接触。优选地，药用局部载体可能构成超过大约80％，更优选地大约80-95％w/w的总组合物。有时，可能需要在适当的诸如乙醇或者二甲亚砜等的溶剂中溶解一种或者多种活性成分，从而促进一种或者多种活性成分掺入局部组合物或者药用局部载体中。
如果需要分散一种或者多种不溶的或者部分不溶的活性成分到载体中，用于本发明的优选的局部载体可能含有至少一种亲水性油膏基体，泛醇或者泛醇衍生物和分散剂。本发明的其它优选的局部载体使用羟甲基纤维素作为基体且可能含有如上所述包含在载体中而非亲水性油膏基体中的组分。
另一优选的药用局部载体可能在非水溶剂体系中包含一种丙烯酸共聚物，所述非水溶剂体系主要含有聚乙二醇，诸如甲氧基聚乙二醇550(MPEG)。特别优选的MPEG是由Union Carbide市售的SENTRY聚乙二醇MPEG550，它是一种食物/药物/化妆品级物质。聚乙二醇通常是无毒的水溶性聚合物，可以完全地生物降解。
在该溶液中，按重量计丙烯酸共聚物的优选浓度范围为3-6％。优选地，丙烯酸共聚物的分子量超过20,000。更优选地，丙烯酸共聚物分子量超过100,000，以便丙烯酸共聚物不会被人体或者皮肤系统地吸收。除了亲水性油膏，如下所述的载体组分也可能用于这种载体中。
合适的亲水性软膏亲水性油膏基体对本领域技术人员是公知的。适用于本发明的示范性亲水性油膏基体为非-U.S.P.亲水性油膏基体诸如由Fougera，Inc制造的基体。使用足够的亲水性油膏基体作为用于局部组合物的活性的或者非载体组分的局部载体。代表性地，亲水性油膏基体将构成超过大约80％的总组合物，更优选地大约80-95％w/w的组合物是亲水性油膏基体。亲水性油膏基体起局部载体的作用且促进渗透入皮肤。类似比例的基于羟甲基纤维素的载体或者基于丙烯酸共聚物溶液的载体也可使用。
用于本发明的泛醇或者泛醇衍生物包含至少D-泛醇，DL-泛醇及其混合物。这种局部载体的组分具有皮肤增加水分的特性且作为迅速，深穿透局部载体的组分，有助于递送非载体组分穿过皮肤到待治疗的区域且也可能给损伤组织赋予治愈的效果。按局部组合物的总重量计，使用的泛醇或者泛醇衍生物量为约0.25到约10重量百分比，更优选地从约0.5到约5重量百分比，最优选地从约1到约2重量百分比。
本发明的局部载体也可能包含其他的组分，诸如其它的载体，增湿剂，保湿剂，润肤剂，分散剂，辐射阻断化合物，尤其是UV-阻断剂，以及对局部组合物的活性没有显著副作用的其它合适材料。优选的其它包含在局部载体中的组分为酸式磷酸钠补湿剂，金缕梅提取物，甘油保湿剂，杏仁油润肤剂以及玉米油分散剂。
本发明的局部组合物也可用于促进伤口愈合，用于治疗皮肤癌和/或其一种或者多种症状，或者作为一种局部组合物用于保护皮肤免于辐射的有害影响，诸如辐射损伤或者辐射复发性皮炎(radiation recalldermatitis)。
本发明的局部组合物优选地通过冷化合进行制备。如果用于局部组合物的一种或多种化合物对热或者其它类型的能量敏感，而在这样情况下以另一种方式配制所述的局部组合物可能会造成局部组合物的活性有不利影响，这可能是本发明的一个重要特征。因此，本发明局部组合物的组分优选地不用加热就利用足够量的局部载体混合在一起以提供大体上均匀的乳脂或者膏剂。可能需要在冷化合之前就溶解、分散或者悬浮一种或多种组分以便确保非载体或者活性成分在局部组合物中大体上均匀的分布。
本发明优选的药用局部载体可利用如下组分进行制备，所有的组分都基于使用1磅的亲水性油膏基体。25-35份的50％的酸式磷酸钠水溶液增湿剂，5-10份的D-或者DL-泛醇，5-10份的甘油，1-3份的杏仁油以及10-20份的金缕梅提取物。对于本发明的局部组合物，尤其优选用于本发明的抗氧化剂，类黄酮以及调节细胞分化和/或细胞增殖大化合物的组合物含有或者包括特别是2-9份的在玉米油基体中的维生素A以及D3的分散体，1-4份的栎精，1-4份的维生素E乙酸酯，2-4份的抗坏血酰棕榈酸酯以及0.25-2份的α-硫辛酸。任选地，如果需要较大剂量的一种类型的组分，即抗氧化剂可被使用而降低相同类型或者具有类似活性的另一种组分的量，局部组合物的一种或多种任选的组分，诸如甘油、金缕梅提取物、维生素A和E和/或抗坏血酰棕榈酸酯可以从特定的局部组合物中降低或者除去。
当本发明的组合物被配制到局部组合物时，优选地用于本发明组合物的维生素A和D3可被配制到单独的玉米油分散体中。通常，本发明使用的每立方厘米(cc)的维生素A和D3的玉米油分散体可含有约500,000到约2,000,000IU的维生素A和约50,000到约200,000IU的维生素D3。优选地，本发明使用的每立方厘米(cc)的维生素A和D3的玉米油分散体可含有约1,000,000IU的维生素A和约100,000IU的维生素D3。
在一个优选的实施方案中，为了将调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物配制在本发明的组合物中，使用分散剂可能是有利的，所述组合物可以给患者局部给药。合适的分散剂对本领域技术人员是公知的。用于调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物的尤其合适的分散剂为玉米油。玉米油也有好处，即它是一种天然产物。玉米油的使用量足以分散调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物。
当组合物配制到局部组合物中时，用于本发明的抗氧化酶优选地可被皮肤吸收。然而，由于维生素A可溶性特征，当组合物配制成局部组合物时，维生素A可能需要以与如上所述的维生素D3几乎相同的方式配制在合适的分散剂中，诸如玉米油。
本发明将根据下列实施例进一步进行说明。
实施例1本发明的口服组合物描述在下表1中。这些组分可与上述合适量的药用口服载体混合以形成用于口服的例如片剂。
表1组分使用的量维生素A棕榈酸酯 10,000IU的维生素A维生素D3400IUβ-胡罗卜素 15,000IU维生素E 400IUα-硫辛酸150mg槲皮酮 1200mg抗坏血酰棕榈酸酯 500mg姜黄素 15mg绿茶(C&P)20mg叶绿酸 200mg锗的羧基乙基倍半氧化物 100mg超氧化物歧化酶 1,125mcg为了在辐射暴露之前，期间或者之后预防，减轻或者治疗辐射损伤，这种口服组合物可以每天给药1到5次。
实施例2通过冷化合制备包含如下组分的混合物的局部组合物亲水性油膏基体，酸式磷酸钠增湿剂，金缕梅提取物载体，甘油，杏仁油和DL-泛醇作为药用载体和维生素A和D3，抗坏血酰棕榈酸酯，α-硫辛酸和维生素E乙酸酯作为活性成分，所述活性成分具有抗氧化剂特性和/或调节细胞分化和/或细胞增殖的特性。局部组合物的制剂列举在表2中。
通过如下步骤制备局部组合物首先将亲水性油膏基体放置于不锈钢碗中并快速的混合直到膏剂变成乳脂状。然后，顺序加入酸式磷酸钠，泛醇，抗坏血酰棕榈酸酯，甘油，杏仁油，维生素A和D3，栎精，金缕梅提取物，维生素E乙酸酯和α-硫辛酸。各个组分加入之后，继续混合直到所有微量的干燥组分消失并且获得大体上均匀的混合物。最后的颜色应该是均匀的黄色并且乳脂应该具有冰冻块的一致性。然后将所述混合物放入无菌容器中。所有在混合期间接触局部组合物的容器也用，例如，氯化苯甲烃铵或者次氯酸钠溶液诸如betadine进行灭菌。
在医生的监督下，在进行放射治疗前一天给几个病人局部施用这些组合物。通过将组合物的薄膜涂敷到即将暴露于辐射的皮肤区域进行局部组合物的给药。在那天的早晨，中午和就寝时间涂敷所述局部组合物3次。所有用本发明的局部组合物给药的病人在放射治疗后比未用本发明的局部组合物处理的病人表现较轻的放射性皮炎。对病人记录的疗效包含治疗的皮肤区域的烧伤，刺激和红色的减轻。这种局部组合物还可以在组合治疗中进行给药，所述组合治疗包括口服实施例1的组合物。
表2组分使用的量亲水性油膏基体 1磅50％酸式磷酸钠的水溶液 25ccDL-泛醇5cc甘油 5cc杏仁油 3cc金缕梅提取物 12ccα-硫辛酸 500mg维生素E乙酸酯 2cc分散在玉米油中的维生素A和D36cc抗坏血酰棕榈酸酯 2克槲皮酮 2克实施例3下表3-7举例说明一些可供选择的局部剂型，其可用于本发明的方法但并不是药用局部载体中列举的所有组分。这些可供选择的剂型可通过与实施例1中描述的相同方法进行制备。
表组分使用的量抗坏血酰棕榈酸酯 2克橙皮甙 2克芸香甙 2克分散在玉米油中的维生素A和D33cc维生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇5cc表4组分 使用的量抗坏血酰棕榈酸酯 2克抗坏血酸基葡萄糖胺 1克毛地黄黄酮 4克分散在玉米油中的维生素A和D33cc维生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇5cc
表5组分使用的量抗坏血酸基葡萄糖胺 2克芹菜甙元4克分散在玉米油中的维生素A和D33cc维生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇 5cc表6组分使用的量抗坏血酰棕榈酸酯2克γ-亚麻酸 500mg芸香甙 4克分散在玉米油中的维生素A和D33cc维生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇 5cc
表7组分 使用的量抗坏血酰棕榈酸酯 4克槲皮酮2克辅酶Q10 500mgα-硫辛酸 50mg分散在玉米油中的维生素A和D33cc维生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇 5cc本发明的上述详细描述和实施例的目的并非是以任意的方式限制本发明的范围而且不应该理解为限制本发明的范围。本发明的范围应由其所附的权利要求决定。
权利要求
1.一种预防，减轻或治疗辐射损伤的方法，所述方法包括如下步骤在预计暴露于辐射之前，期间或之后给人口服施用一种组合物，所述组合物含有一定量的一种或多种有效调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物和有效量的一种或多种抗氧化剂，当口服给药时所述组合物可以有效调节细胞分化和细胞增殖至少之一，其中治疗的辐射损伤是由电离辐射引起的。
2.如权利要求1所述的方法，其中调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物选自维生素D3，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-断-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，可在人体内转变或代谢成为维生素D3的化合物，其代谢产物，及其药用盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物选自胆固醇，7-脱氢胆固醇，维生素D3，1，25-二羟基维生素D3，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-断-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及25-羟胆钙化醇，钙三醇，及其药用盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中一种或多种抗氧化剂选自抗坏血酰棕榈酸酯，L-抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，L-苏糖酸，L-木质酸，L-来苏糖酸以及L-苏糖酸，L-木质酸和L-来苏糖酸的可食用的盐，维生素A，维生素A酯，维生素E，维生素E酯，α-硫辛酸类胡萝卜素，叶绿酸，叶绿酸盐，辅酶Q10，谷胱甘肽，绿茶多酚，高良姜精，芸香甙，毛地黄黄酮，桑黄素，漆树黄酮，水飞蓟素，芹菜甙元，gingkolides，hesperitin，花青素，维生素P，类姜黄色素，及其药用盐。
5.如权利要求1所述的方法，其中调节细胞分化及其细胞增殖至少之一的化合物包括维生素D3，且抗氧化剂包括抗坏血酰棕榈酸酯，姜黄素，维生素A棕榈酸酯，维生素E，α-硫辛酸，绿茶多酚，以及叶绿酸。
6.如权利要求1所述的方法，其中抗氧化剂包括一种或多种抗氧化酶。
7.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括至少一种选自类黄酮以及类黄酮衍生物的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中类黄酮和类黄酮衍生物选自1，2，3，6-四-邻-gallyol-β-d-葡萄糖；2′o-acetylacetoside；3，3′，4-三-邻-甲基-鞣花酸；6，3′，4′-三羟基-5，7，8-三甲氧基黄酮；6-羟基-毛地黄黄酮；6-羟基莰非醇-3，6-二甲醚；7-邻-乙酰基-8-表-loganicacid；金合欢素；acetoside；乙酰三硫酸酯槲皮酮；阿曼托黄素；芹菜甙元；芹菜甙；紫云英苷；广寄生甙；axillarin；5，6，7-三羟黄酮；巴西木素；云实酸；石竹烯；柯因-，7-二羟黄酮；金圣草黄素；chrysosplenol；chrysosplenoside-a；chrysosplenoside-d；cosmosiin；δ-杜松烯；dimethylmussaenoside；diacerylcirsimaritin；洋芫荽黄素；dosmetin；鞣花酸；ebinin；乙基云实素羧化物；flavocannibiside；flavosativaside；染料木黄酮；棉皮皮素-8-糖苷；苏木精；橙皮碱；hispiduloside；海棠苷；吲哚；鲑精蛋白；异甘草素；异甘草黄苷；异栎素；jionoside；胡桃宁；堪非醇-3-新橘皮糖苷；kolaviron；licuraside；linariin；蒙花甙；忍冬苷；luteolin；luetolin-7-糖苷；毛地黄黄酮-7-糖苷；luetolin-7-glucoronide；macrocarpal-a；macrocarpal-b；macrocarpal-d；macrocarpal-g；maniflavone；methyscutellarein；4′，5，7-三羟黄烷酮；柚苷；荷叶苷；nepetin；nepetrin；橙花叔醇；羟基阿亚黄素-a；柳穿鱼黄素；柳穿鱼苷；六羟黄酮；槲皮酮；quercimertrin；栎素；quercitryl-2”乙酸酯；瑞诺甙；鼠李醚；野漆树甙；芸香苷；黄芩配基；sideritoflavone；槐属苷；sorbarin；绣线菊甙；三叶豆甙；牡荆葡基黄酮；以及汉黄芩素。
9.如权利要求7所述的方法，其中类黄酮和类黄酮衍生物选自槲皮酮，quercetrin，杨梅黄酮，4′，5，7-三羟黄酮醇和myrecetrin。
10.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括一种或多种选自硒以及硒化合物的组分。
11.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括一种或多种选自有机锗，高丽参，高丽参提取物，西洋参，西洋参提取物，西伯利亚人参及其提取物的组分。
12.如权利要求1所述的方法，其中组合物进一步包括一种或多种选自抗炎物质，以及维生素B族的组分。
13.如权利要求1所述的方法，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约200IU到每克抗氧化剂大约3百万IU。
14.如权利要求1所述的方法，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约1800IU到每克抗氧化剂大约1百万IU。
15.如权利要求1所述的方法，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约5000IU到每克抗氧化剂大约200,000IU。
16.如权利要求1所述的方法，其中电离辐射选自α射线，β射线，γ射线以及X射线辐射。
17.一种用于预防，减轻或治疗辐射损伤的口服组合物，所述组合物包括适量的一种或多种有效调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物，当口服给药时可有效调节细胞分化和细胞增殖至少之一，有效量的一种或多种抗氧化剂，以及至少一种用于口服组合物的药用载体。
18.如权利要求17所述的组合物，其中调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物选自维生素D3，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-断-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，可在人体内转变或代谢成为维生素D3的化合物，其代谢产物，及其药用盐。
19.如权利要求17所述的组合物，其中一种或多种调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物选自胆固醇，7-脱氢胆固醇，维生素D3，1，25-二羟基维生素D3，1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羟基-2-庚炔-1-基)-9，10-断-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及25-羟胆钙化醇，钙三醇，及其药用盐。
20.如权利要求17所述的组合物，其中一种或多种抗氧化剂选自抗坏血酰棕榈酸酯，L-抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，L-苏糖酸，L-木质酸，1-来苏糖酸和L-苏糖酸，L-木质酸和L-来苏糖酸的可食用盐，维生素A，维生素A酯，维生素E，维生素E酯，α-硫辛酸类胡萝卜素，叶绿酸，叶绿酸盐，辅酶Q10，谷胱甘肽，绿茶多酚，高良姜精，芸香甙，毛地黄黄酮，桑黄素，漆树黄酮，水飞蓟素，芹菜甙元，gingkolides，hesperitin，花青素，维生素P，类姜黄色素，及其药用盐。
21.如权利要求17所述的组合物，其中调节细胞分化和细胞增殖至少之一的化合物包括维生素D3，且抗氧化剂包括抗坏血酰棕榈酸酯，姜黄素，维生素A棕榈酸酯，维生素E，α-硫辛酸，绿茶多酚，以及叶绿酸。
22.如权利要求17所述的组合物，其中抗氧化剂包括一种或多种抗氧化酶。
23.如权利要求17所述的组合物，其中组合物进一步包括至少一种选自包括类黄酮以及类黄酮衍生物的化合物。
24.如权利要求23所述的组合物，其中类黄酮和类黄酮衍生物选自1，2，3，6-四-邻-gallyol-β-d-葡萄糖；2′o-acetylacetoside；3，3′，4-三-邻-甲基-鞣花酸；6，3′，4′-三羟基-5，7，8-三甲氧基黄酮；6-羟基-毛地黄黄酮；6-羟基莰非醇-3，6-二甲醚；7-邻-乙酰基-8-表-loganicacid；金合欢素；acetoside；乙酰三硫酸酯槲皮酮；阿曼托黄素；芹菜甙元；芹菜甙；紫云英苷；广寄生甙；axillarin；5，6，7-三羟黄酮；巴西木素；云实酸；石竹烯；柯因-，7-二羟黄酮；金圣草黄素；chrysosplenol；chrysosplenoside-a；chrysosplenoside-d；cosmosiin；δ-杜松烯；dimethylmussaenoside；diacerylcirsimaritin；洋芫荽黄素；dosmetin鞣花酸；ebinin；乙基云实素羧化物；flavocannibiside；flavosativaside染料木黄酮；棉皮皮素-8-糖苷；苏木精；橙皮碱；hispiduloside；海棠苷；吲哚；鲑精蛋白；异甘草素；异甘草黄苷；异栎素；jionoside；胡桃宁；堪非醇-3-新橘皮糖苷；kolaviron；licuraside；linariin；蒙花甙；忍冬苷；luteolin；luetolin-7-糖苷；毛地黄黄酮-7-糖苷；luetolin-7-glucoronide；macrocarpal-a；macrocarpal-b；macrocarpal-d；macrocarpal-g；maniflavone；methyscutellarein；4′，5，7-三羟黄烷酮；柚苷；荷叶苷；nepetin；nepetrin；橙花叔醇；羟基阿亚黄素-a；柳穿鱼黄素；柳穿鱼苷；六羟黄酮；槲皮酮；quercimertrin；栎素；quercitryl-2”乙酸酯；瑞诺甙；鼠李醚；野漆树甙；芸香苷；黄芩配基；sideritoflavone；槐属苷；sorbarin；绣线菊甙；三叶豆甙；牡荆葡基黄酮；以及汉黄芩素。
25.如权利要求23所述的组合物，其中类黄酮和类黄酮衍生物选自槲皮酮，quercetrin，杨梅黄酮，4′，5，7-三羟黄酮醇和myrecetrin。
26.如权利要求17所述的组合物，其中组合物进一步包括一种或多种选自硒以及硒化合物的组分。
27.如权利要求17所述的组合物，其中组合物进一步包括一种或多种选自有机锗，高丽参，高丽参提取物，西洋参，西洋参提取物，西伯利亚人参及其提取物的组分。
28.如权利要求17所述的组合物，其中组合物进一步包括一种或多种选自抗炎物质，以及复合维生素B的组分。
29.根据权利要求17所述的组合物，其中组合物的剂型选自片剂，胶囊，锭剂，片剂(troche)，硬糖，粉剂，喷雾剂，酏剂，糖浆剂，悬浮液，溶液，嗽口水，喷雾剂，液体，软糖，橡皮糖，夹心糖，口香糖基体，牙膏，鼻的气雾剂或吸入剂。
30.根据权利要求17所述的组合物，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比从每克抗氧化剂大约200IU到每克抗氧化剂大约3百万IU。
31.如权利要求17所述的组合物，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约1800IU到每克抗氧化剂大约1百万IU。
32.如权利要求17所述的组合物，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约5000IU到每克抗氧化剂大约200,000IU。
33.一种用于预防，减轻或治疗辐射损伤的口服组合物，所述组合物包括非载体组分，和用于口服组合物的药用口服载体，其中该口服组合物中每克非载体组分含有3,800-4,800IU的维生素A棕榈酸酯；2,400-7,200IU的β胡萝卜素；240-480IU的维生素D3；95-300IU的α-生育酚形式的维生素E；48-72mg的α-硫辛酸；280-580mg的槲皮酮，120-240mg的抗坏血酰棕榈酸酯；4.5-7.2mg的姜黄素；4.5-10mg的绿茶(C&P)；45-100mg的叶绿酸；24-100mg的锗的羧基乙基倍半氧化物和180-540mcg的超氧化物歧化酶。
34.如权利要求33的口服组合物，其中非载体组分包括一种或多种选自抗坏血酰棕榈酸酯，L-抗坏血酸，脱氢抗坏血酸，L-苏糖酸，L-木质酸，L-来苏糖酸和L-苏糖酸，L-木质酸和L-来苏糖酸的可食用盐的化合物。
35.如权利要求34的口服组合物，进一步包括β胡萝卜素；姜黄素；绿茶多酚；叶绿酸；和一种抗氧化酶。
36.如权利要求34的口服组合物，其中维生素A为维生素A棕榈酸酯的形式，且抗氧化酶为超氧化物歧化酶。
37.如权利要求34所述的口服组合物，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比从每克抗氧化剂大约200IU到每克抗氧化剂大约每3百万IU。
38.根据权利要求34所述的口服组合物，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约1800IU到每克抗氧化剂大约1百万IU。
39.根据权利要求34所述的口服组合物，其中调节细胞分化和/或细胞增殖至少之一的化合物的量与抗氧化剂的量的比为从每克抗氧化剂大约5000IU到每克抗氧化剂大约200,000IU。
全文摘要
本发明提供了一种用于预防，减轻或治疗由于暴露于电离辐射造成的辐射损伤的营养增补剂组合物，所述组合物包括一种或多种调节细胞分化和/或细胞增殖的化合物，和一种或多种抗氧化剂，任选地配制于用于口服组合物的药用载体上。本发明的组合物可进一步地包括任选的组分诸如类黄酮，类黄酮衍生物，硒，硒化合物，抗炎物质，有机锗，高丽参，西洋参，西伯利亚人参和B族维生素。本发明还提供了一种为预防，减轻或治疗辐射损伤的目的施用口服组合物的方法，所述方法包括在辐射暴露之前，期间或之后给人口服施用有效量的包括一种或多种调节细胞分化和/或细胞增殖的组合物，和一种或多种抗氧化剂的组合物。本发明还提供了根据本发明用于预防，减轻或治疗辐射损伤的目的局部给药的方法，所述方法包括在已被或即将暴露于电离辐射的皮肤的一定区域局部施用有效量的本发明的组合物。所述的组合物和方法可被用于预防，减轻或治疗由各种类型的辐射暴露所引起的辐射损伤。
文档编号A61K36/00GK1630521SQ02822057
公开日2005年6月22日 申请日期2002年5月1日 优先权日2001年11月6日
发明者理查德·A·罗森布卢姆 申请人:奎格利公司