砜类辐射损伤防护药物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类砜类辐射损伤防护药物及其制备方法与其在抗辐射损伤中的应 用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 电磁辐射广泛存在，被称为"隐形污染源"，在许多领域严重威胁着人类健康。电磁 辐射包括非电离辐射和电离辐射。在日常生活中， 6°Co治疗仪的诞生、CT探测仪的广泛应用 和核电站的建立给人类带来益处的同时，也给人类造成了放射污染和危害。医疗机构的诊 疗射线（X线，y线）对患者正常组织产生了严重损害。据报道，在恶性肿瘤病人中，约70% 以上需要接受放射治疗，但辐射引起恶心、呕吐、白细胞数量减少、免疫力下降等症状。而且 长时间从事射线诊疗的医疗卫生人员，机体也会产生辐射损伤。此外，全世界几乎16%的电 能由核电厂生产，但核燃料使用后仍有很强的放射性，工作人员遭受辐射的风险也极大。
[0003] 电离辐射的危害主要通过两方面，一是辐射能量传递的直接作用：这是直接由射 线造成生物大分子的损伤，电离辐射的能量直接沉积于生物大分子中，DNA分子被射线直接 击中，一些酶也可因辐射作用而降低或失活，细胞内的膜系统亦可直接被射线破坏。二是间 接作用：细胞受到辐射的直接作用和间接作用后，引起水分子的电离分解，从而引发一系列 自由基链式反应，产生大量有害自由基，使细胞整体生物学行为改变，如细胞凋亡、血管损 伤、器官损伤、基因变异、组织癌变。
[0004] 抗辐射药物是一类能够清除辐射所产生的有害活性氧的物质，能够阻止或减轻辐 射产生的生物学效应。目前研究的辐射药物防护剂种类主要有：氨巯基化合物、雌激素类化 合物、细胞因子、天然植物成份等。前三种药物毒副作用较大，如氨巯基类辐射防护剂氨磷 汀（WR2721 )，它虽经美国FDA认可、已应用于临床治疗，但是发挥疗效所需剂量接近于毒性 剂量，严重限制了其推广使用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供了一类砜类辐射损伤防护药物及其制备方法与其在抗辐射 损伤中的应用。
[0006] 本发明的实现过程如下： 结构通式如（I)所示的化合物：
其中，RpR2,R3,R4,R5独立的选自-NO2, -OH，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H，R/，R2'，R3' 独立 的选自 _N02, -0H，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H。
[0007] 上述化合物的合成方法：
上述的合成方法，具体步骤如下： (1) 将砜类羧酸溶于二氯亚砜中，加热回流得到淡黄色固体产物； (2) 将步骤（1)所得到的产物溶于四氢呋喃，然后加入脯氨醛衍生物和三乙胺，回流反 应，反应结束用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤、干燥，除去溶剂后得淡黄色固体产物； (3) 将步骤（2)所得到的产物和2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷溶于甲醇中，室温下搅 拌反应，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于CH2C12中，冰浴下加NalO4饱和溶液，反应结束后分 离有机相，经干燥、纯化后得产物。
[0008] 上述化合物可以应用在制备防辐射单体药物或药物组合物中。
[0009] 上述药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
[0010] 依据类似的合成途径，可以合成得到下列代表性结构：
本发明的优点：砜类氮氧自由基制备方法重现性好，使用剂量小，可高效清除有害自由 基，药效与目前上市的防辐射药物WR2721相当，且该药毒性低。
【具体实施方式】
[0011] 实施例1:化合物1的合成方法 将5.1g(20mmol)含砜羧酸溶于100mL二氯亚砜中，加热回流，2h后结束反应，减 压除去多余的二氯亚砜。得到淡黄色固体产物，无需纯化，进行下一步反应。取该淡黄色固 体酰氯2. 75g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，缓慢滴入含1.0g(10mmol)脯氨醛的 THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下搅拌。滴加完毕后室温搅拌8~10h后回流 2h。用乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得淡黄色固 体产物，柱层析纯化得产物2. 4g，产率78%。
[0012] 将上述产物 1.55g(3mmol)、2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol) 溶于20mL甲醇中，室温下搅拌反应24h，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于20mLCH2C12中， 冰浴下加似104饱和溶液，反应20min，结束后分离有机相，MgSO4干燥，柱层析纯化，得产物 1.39g，产率eP/c^MSOn/z) 465. 29[M]+.Anal.CalcdforC22H33N405S:C, 56.75;H, 7.14; N, 12.03.Found:C, 56.71;H, 7.19;N, 12.11.ESR:aN = 7.92G,g= 2.0047。
[0013] 实施例2:化合物2的合成方法 将5. 4g(20mmol)氟取代的含砜羧酸溶于100mL二氯亚砜中，加热回流，2h后结束 反应，减压除去多余的二氯亚砜。得到淡黄色固体产物，无需纯化，进行下一步反应。取该 淡黄色固体酰氯2. 93g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，缓慢滴入含1.44g(10mmol) 4_硝基2-脯氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下搅拌。滴加完毕后室 温搅拌8~10h后回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、 除去溶剂后得淡黄色固体产物，柱层析纯化得产物3. 1g，产率82%。
[0014]将上述产物 1.8g(5mmol)、2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶 于20mL甲醇中，室温下搅拌反应24h，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于20mL012(：12中，冰 浴下加似104饱和溶液，反应20min，结束后分离有机相，MgS04干燥，柱层析纯化，得产物1. 4 g，产率 53%。MS(m/z) 528. 28[M]+.Anal.CalcdforC22H31FN507S:C, 49.99;H, 5.91; N, 13.25.Found:C, 50.04;H, 5.97;N, 13.29.ESR:aN = 8.13G,g= 2.0068。
[0015] 实施例3:化合物3的合成方法 将8. 8g(20mmol)二甲氧基取代含砜羧酸溶于100mL二氯亚砜中，加热回流，2h后结 束反应，减压除去多余的二氯亚砜。得到淡黄色固体产物，无需纯化，进行下一步反应。取该 淡黄色固体酰氯3. 35g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，缓慢滴入含1.29g(10mmol) 3-甲氧基2-脯氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下搅拌。滴加完毕后 室温搅拌8h后回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除 去溶剂后得淡黄色固体产物，柱层析纯化得产物3. 4g，产率86%。
[0016]将上述产物 2.0g(5mmol)、2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶于 20mL甲醇中，室温下搅拌反应24h，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于20mLCH2C12中，冰浴 下加似104饱和溶液，反应20min，结束后分离有机相，MgSO4干燥，柱层析纯化，得产物1. 55 g，产率56%。]\^(111/2) 555. 31[M]+.Anal.CalcdforC25H39N40sS:C, 54.04;H, 7.07;N， 10.08.Found:C, 54.11;H, 7.02;N, 10.13.ESR:aN = 7.64G,g= 2.0095〇
[0017] 实施例4:化合物4的合成方法 将5.4g(20mmol)羟基取代含砜羧酸溶于100mL二氯亚砜中，加热回流，2h后结束 反应，减压除去多余的二氯亚砜。得到淡黄色固体产物，无需纯化，进行下一步反应。取该 淡黄色固体酰氯2. 91g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，缓慢滴入含1.0g(10mmol