) 脯氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下搅拌。滴加完毕后室温搅拌8h 后回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得淡 黄色固体产物，柱层析纯化得产物2. 8g，产率79%。
[0018]将上述产物 1.78g(5mmol)、2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶 于20mL甲醇中，室温下搅拌反应24h，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于20mL012(：12中，冰 浴下加似104饱和溶液，反应20min，结束后分离有机相，MgS04干燥，柱层析纯化，得产物1. 2 g，产率47%。]\^(111/2) 481. 32[M]+.Anal.CalcdforC22H23N406S:C, 54.87;H, 6.91;N， 12.01.Found:C, 54.83;H, 6.97;N, 12.12.ESR:aN = 7. 78G,g= 2.0084〇
[0019] 实施例5:化合物5的合成方法 将6. 0g(20mmol)含砜羧酸溶于100mL二氯亚砜中，加热回流，2h后结束反应，减压除 去多余的二氯亚砜。得到淡黄色固体产物，无需纯化，进行下一步反应。取该淡黄色固体酰 氯3. 2g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，缓慢滴入含1. 76g(10mmol) 3-溴-2-脯氨 醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下搅拌。滴加完毕后室温搅拌8h后回 流2h。用乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得淡黄色 固体产物，柱层析纯化得产物3. 1g，产率74%。
[0020] 将上述产物 2. 1g(5mmol)、2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶于 20mL甲醇中，室温下搅拌反应24h，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于20mL012(：12中，冰浴下 加似104饱和溶液，反应20min，结束后分离有机相，MgSO4干燥，柱层析纯化，得产物1. 62g， 产率55%JSOn/z) 590. 25[M]+.Anal.CalcdforC22H31BrN507S:C, 44.83;H, 5.30;N， 11.88.Found:C, 44.87;H, 5.36;N, 11.81.ESR:aN = 7.69G,g= 2.0091〇
[0021] 实施例6:化合物6的合成方法 将6. 6g(20mmol)含砜羧酸溶于100mL二氯亚砜中，加热回流，2h后结束反应，减压除 去多余的二氯亚砜。得到淡黄色固体产物，无需纯化，进行下一步反应。取该淡黄色固体酰 氯3. 54g(10mmol)溶于50mLTHF溶液中，缓慢滴入含1. 3g(10mmol)5-甲氧基-2-脯 氨醛的THF100mL溶液中，加入三乙胺4.4mL，冰浴下搅拌。滴加完毕后室温搅拌8h后 回流2h。用乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得淡黄 色固体产物，柱层析纯化得产物3. 4g，产率83%。
[0022] 将上述产物 2.0g(5mmol)、2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷 0.74g(5mmol)溶于 20mL甲醇中，室温下搅拌反应24h，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于20mL012(：12中，冰浴下 加似104饱和溶液，反应20min，结束后分离有机相，MgSO4干燥，柱层析纯化，得产物1. 78g， 产率62%。]\^(111/2) 575. 21[M]+.Anal.CalcdforC23H34BrN406S:C, 48.08;H, 5.97;N， 9.75.Found:C, 48.12;H, 6.04;N, 9.79.ESR:aN = 7.87G,g= 2.0052。
[0023] 实施例7:在6. 0、6. 5、7. 0Gyy射线照射下化合物1对雄性昆明小鼠的生存率 的影响 ⑴实验分组 将雄性昆明种小鼠随机分为6组：正常对照组、辐射对照组、阳性药（WR2721)对照组和 受试药物组。将实验组设置3个不同给药剂量组，每组20只昆明种小鼠，平行做3组； ⑵给药剂量 化合物1的给药浓度为0. 50mmol/kg，阳性药WR2721为1. 00mmol/kg，正常对照组和 辐照对照组给予相同体积的生理盐水； ⑶实验方法 药物用0.5%DMS0溶解，再于辐射照射前30min腹腔注射，一次给药。正常对照组不 接受辐射，剩余各组动物接受一次性剂量为6. 0、6. 5、7.0Gyy射线的全身辐射。每天观 察受辐射照射小鼠的存活情况，连续观察30天，记录小鼠生存状态、死亡时间、死亡数量， 每10天作为一个记录周期进行统计。
[0024]
[0025] 实施例8:在6. 5Gyy射线照射下化合物1对辐照小鼠血清SOD和MDA的影响 动物分组、给药方式和辐照方法同前。辐照4h后，将各组小鼠眼眶取血1mL，加入抗凝 剂，在4°C、3000r/min的条件下离心lOmin，分离血清，分别用试剂盒法测超氧化物歧化酶 (S0D)活性和丙二醛(MDA)的含量。
[0026] 辐照后血清S0D和MDA水平如表4所示：
[0027] 由上述数据可知，与辐照组相比，WR2721组和化合物1组的S0D活性明显增加 (K0. 01)，浓度为0. 5mmol/kg的化合物1组的S0D含量与WR2721相当，没有显著性差异。 辐照24h后，小鼠MDA水平显著升高，与辐照组相比，化合物1组血清MDA水平显著降低 (K0. 01)，与WR2721组相比，化合物1组的MDA水平更低，有显著性差异。
[0028] 实施例9:化合物2~6对小鼠6.5GyY射线照射后生存率的影响
o
[0029] 实施例10:化合物2~6对小鼠在6. 5GyY射线照射下化合物1对辐照小鼠血清 S0D和MDA的影响
【主权项】
1. 结构通式如（I)所示的化合物，其中，RnR2、R3、R4、R5独立的选自-NO2, -OH，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H;R1'、R2'、R3' 独立的选自-N02, -0H，-0CH3, -F，-Cl，-Br，-H。2. 根据权利要求I所述化合物，其结构式为，3. 权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于技术路线如下：O4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于： (1) 将砜类羧酸溶于二氯亚砜中，加热回流得到淡黄色固体产物； (2) 将步骤（1)所得到的产物溶于四氢呋喃，然后加入脯氨醛衍生物和三乙胺，回流反 应，反应结束用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤、干燥，除去溶剂后得淡黄色固体产物； (3) 将步骤（2)所得到的产物和2, 3-二羟胺-2, 3-二甲基丁烷溶于甲醇中，室温下搅 拌反应，除去溶剂，过滤，将滤饼悬浮于CH2Cl2中，冰浴下加NaIO4饱和溶液，反应结束后分 离有机相，经干燥、纯化后得产物。5. 权利要求1所述化合物在制备防辐射单体药物或药物组合物中的应用。6. 根据权利要求5所述应用，所述药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。
【专利摘要】本发明提供了结构式（1）所示的砜类辐射损伤防护药物及其制备方法与其在抗辐射损伤中的应用，其中R1、R2、R3、R4、R5独立的选自-NO2，-OH，-OCH3，-F，-Cl，-Br，-H；R1ˊ、R2ˊ、R3ˊ独立的选自-NO2，-OH，-OCH3，-F，-Cl，-Br，-H。本发明可用于多种民用领域以及军事领域的辐射防护，发明制备方法重现性好，使用剂量小，可高效清除有害自由基，药效与目前上市的防辐射药物WR2721相当。式（I）。
【IPC分类】A61K31/4178, C07D403/04, A61P39/00
【公开号】CN105037328
【申请号】CN201510414875
【发明人】王海波, 鹿成韬, 高鹏, 郭国祯, 丁桂荣, 王峰, 孙晓莉
【申请人】中国人民解放军第四军医大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月16日