涂覆药物颗粒的方法

专利名称：涂覆药物颗粒的方法
技术领域：
公开了一种用液体涂料涂覆药物颗粒的方法。涂层可以为颗粒提供有用的特性，例如提供防潮剂、改善稳定性、提高润湿性、提高分散作用、流动性和流化性、增加或延迟药物活性成分的释放、掩盖异味、掩盖气味和使颗粒着色。
背景技术：
目前销售的相当数量的处方药和非处方药均具有表面涂层来增加产品的价值。涂覆技术在本行业中是已知的，例如用于给予一些重要的特性，如掩盖异味、增强稳定性和控制释放活性物；其中可以随时间的推移提高、延迟或保持释放的速度以延长释放。
例如，药物向靶器官或反应位的释放速度对于获得希望的结果经常是非常重要的。一次消化或注射太多的药物以便维持浓度可能导致浪费材料或导致毒副作用。药物的涂层可以帮助减少这些问题，保证稳定性，延长反应成分的保存期。此外，涂覆是一种掩盖颗粒药物的味道或气味的有效途径，以使产品更美味可口，这通过提供可咀嚼的或口服药物的悬浮制剂来增加病人在服药时的依从性，特别是对小儿科病人或老年病人。
在传统干法涂覆系统中，用于涂覆的基质局限于相对较大的颗粒(片剂、丸剂和颗粒剂，它们均大大超过200μm)。这些方法的实例包括沃斯特型或其他流化床技术和蒸盘涂覆。由于这些方法不能有效的用于离散药物晶体(一般小于200μm，大多数为1-80μm)，因此需要一种新的技术来提供药物片剂和颗粒涂层的功效，但是是初级药物颗粒规模。传统的片剂、丸剂和颗粒剂涂覆方法在一些情况下会有质量和生产加工问题，例如涂覆的产品不能被均匀的涂覆(或涂层破裂)，导致药物颗粒显示出不希望的释放曲线，肠用产品的保护性差，在生物利用度方面不一致，有异味，有刺鼻的气味，成分相互作用，和产品稳定性差。传统湿法涂覆工艺更加受到限制，其中待涂覆的材料需要在其最早浸入或分散的溶剂中的溶解度很差以便实现涂覆。这就需要进行溶剂处理，固/液分离和干燥操作，回收效率低下，产生活性成分以及溶剂和涂覆剂浪费。传统的涂覆技术的综述可以参见Gibbs等的Int.J.Food Sci.Nutr.50，213-224(1999)。也可以参见“AqueousPharmaceutical Coating for Pharmaceutical Dosage Forms”，James W.McGinty编，(第二版)1997，287-326的第八章“Processing andEquipment Considerations for Aqueous Coatings”，A.M.Mehta。
美国专利3241520和3253944公开了一种颗粒的涂覆方法，其中将相对较大的丸剂、微粒和颗粒悬浮在空气流中，同时将液体形式的涂覆材料与颗粒混合。
一种用于涂覆小的固体颗粒材料的装置和方法描述在1997年3月6日出版的专利申请WO97/07879中，其转让给了E.I.du Pont deNemours and Company。这一方法包括将含有涂覆材料的液体组合物计量到流量限制器(flow restrictor)中，其中液体组合物可以是溶液，浆或熔融物，在计量液体组合物的同时将气流注射通过该流量限制器，以便在流量限制器的出口造成紊流区域，由此使该液体组合物雾化。在注射通过流量限制器前任选将气流加热。在计量液体组合物和射入加热的气体的同时将固体颗粒加入到紊流区域，从而将固体颗粒与雾化的液体组合物混合。在紊流区域混合雾化的涂覆组合物和颗粒将立刻使固体颗粒被涂上涂覆材料，其中涂覆的颗粒从设备中以干燥状态出现。
E.I.du Pont de Nemours and Company的WO97/07676公开了关于WO97/07879的设备，以及该设备在涂覆作物保护用固体颗粒的方法中的应用，涂层是水不溶性的，涂覆程度以重量百分比表示。
2002年6月19日提交的申请人和受让人的共同未决申请10/174687公开了通过公开在WO97/07879中的方法，用液体涂料干法涂覆最大直径为0.5mm到20.0mm的食品颗粒的方法。最终的涂覆食品颗粒的含水量与未涂覆的食品颗粒的含水量基本上相同。还公开了用液体涂料包封(encapsulate)尺寸范围是5微米到5毫米的冻结液体颗粒的方法。
申请人和受让人的共同未决的实用新型专利申请，代理人卷号为CL2101，CL2148，CL2149，CL2150和PTI sp1255，公开了关于本申请的主题，在此特别引入作为参考。
在制药工业中需要一种涂覆药物颗粒的经济有效的方法，其方式使得单独的药物颗粒有独立的时间释放特性，表面外观增加变移性，流动性和可润湿性，延长的保质期和增强的稳定性，防潮，并具有令人愉快的味道和气味特性。本发明解决了这些需求。
发明概述本发明涉及一种用液体涂覆药物颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将涂覆液体计量到流量限制器中；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过上述流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流的紊流，其中气流任选被加热；和(c)在步骤(a)和(b)的同时将药物颗粒加入到所述紊流区域，在此药物颗粒与雾化的涂覆液体混合，得到涂覆的药物颗粒。
在相关的第二个实施方案中，本发明还涉及一种用液体涂覆药物颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将含有药物颗粒的涂覆液体计量到流量限制器中；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过上述流量限制器和，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流和雾化的涂覆液体的紊流，其中气流任选被加热；其中，药物颗粒与雾化的涂覆液体在紊流区域中混合，得到涂覆的药物颗粒。
在另外的实施方案中，本发明的这些方法还包括使用相同或不同的涂覆液体，以连续、间歇的方式重复涂覆过程，以便使得药物颗粒多次通过涂覆设备。
本发明还涉及用含有药物活性成分的液体涂覆载体颗粒的相关方法，该方法包括以下步骤(a)将含有药物活性成分的涂覆液体计量到流量限制器中；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流的紊流，其中气流任选被加热；和(c)在步骤(a)和(b)的同时将载体颗粒加入到紊流区域，其中，载体颗粒与雾化的涂覆液体在紊流区域中混合，得到涂覆药物活性成分的载体颗粒。
本发明还涉及用含有药物活性成分的液体涂覆载体颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将含有药物活性成分的涂覆液体计量到流量限制器中，其中所述液体还含有待涂覆的载体颗粒；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流的紊流，其中气流任选被加热；其中，待涂覆的载体颗粒与雾化的涂覆液体在所述紊流区域中混合，得到涂覆药物活性成分的载体颗粒。
本发明的方法可以用来涂覆任何一种固体颗粒形式的药物，或者用液体药物活性成分涂覆任何一种固体载体颗粒，其中为公开目的，如申请人所用，可以认为所述药物包括营养药，维生素，补充剂，矿物质，酶，益生菌，支气管扩张药，合成代谢的甾族化合物，回苏剂，止痛剂，蛋白质，肽，抗体，疫苗，麻醉剂，抗酸剂，驱虫药，抗心律不齐药，抗生素，抗凝血剂，anticolonergics，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，止泻剂，止吐药，抗癫痫药，抗组织胺药，抗激素药，抗高血压药，消炎药，抗毒蕈碱药，抗霉菌剂，抗瘤剂，治肥胖药，抗原生动物剂，抗精神病药物，解痉药，抗血栓药，抗甲状腺药物，镇咳药，抗病毒药，抗焦虑药，收敛剂，β-肾上腺素受体能阻断剂，胆酸，解支气管痉挛药，钙通道阻滞剂，强心苷，避孕药，皮质类固醇，诊断剂，助消化剂，利尿剂，多巴胺能药，电解剂，催吐药，止血剂，激素，激素替代治疗药，安眠剂，降血糖药，免疫抑制剂，阳萎药，缓泻剂，类脂调节剂，肌肉松弛剂，疼痛缓解剂，副交感神经阻滞药(parasympathicolytic)，拟副交感神经药(parasympathicomimetics)，前列腺素，精神兴奋剂，镇静药，性甾族化合物，解痉剂，磺胺类药剂，抗交感神经药，拟交感神经药，拟交感神经药，拟甲状腺药(thyreomimetic)，甲亢治疗药(thyreostaticdrug)，血管舒张药和黄嘌呤。
本发明还可用于以含有一种以上药物活性成分的液体来涂覆药物颗粒，所述药物颗粒含有两种或多种不同药物的混合物，或药物和赋形剂的混合物，或其他可以添加到药物中或添加到待涂覆载体颗粒中的成分。
由本发明方法配制的药物产品适合通过各种给药途径应用于哺乳动物，所述途径包括例如口服给药、吸入给药、经皮给药、胃肠外给药、含服给药、鼻腔给药、阴道内给药，直肠给药、舌下给药、眼睛内给药、牙周给药、植入或局部给药。
本发明可使用任意多种的液体涂料来实施，这些涂料的实例包括淀粉、明胶、天然色素、合成色素、糖、纤维素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蜡、脂肪、蜡、磷脂、虫胶、调味剂、防潮物、口味掩盖剂、气味掩盖剂、存储期延长剂、脂质、蛋白质、纤维素衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、表面活性剂或其他润湿剂、碳水化合物、天然或合成聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物，聚乳酸(PLA)，聚交酯共聚甘油酯(PLGA)，矿物，或含有药物活性成分的液体。
本发明还包括用本发明方法制备的涂覆的药物颗粒。
本发明还涉及含有药物颗粒的组合物，这些药物颗粒的尺寸大于约100nm但小于约100μm，它们被表面活性剂所涂覆，其中涂覆的颗粒表现出改善的溶解度。在优选的方面，在组合物中的颗粒被表面活性剂涂覆，涂覆材料占涂覆的颗粒的组合物最终重量的约0.1重量％到约30重量％。特别优选的组合物包含大小为约0.5μm到约25μm，或约1μm到约15μm，并被约1％到约30％，或约1％到约20％的表面活性剂涂覆的颗粒，其表现出的溶解速度增加至少约10％，或者更优选约200％。
还包括在本发明这一方面中的是尺寸为100nm到100μm的布洛芬颗粒，它们已经被表面活性剂所涂覆，其中所述颗粒具有增强的溶解速度，特别是表面活性剂是Poloxamer或十二烷基硫酸钠(SLS)的情况下。


图1是本发明设备的一部分的示意图。
图2是图1设备的一部分的局部放大截面图。
图3是上述设备的一个备选结构。
图4显示的是未涂覆的和用乙基纤维素涂覆的布洛芬颗粒的扫描电镜(SEM)图。
图5显示的是包含未涂覆的布洛芬和涂覆(乙基纤维素)的布洛芬的片剂在pH7.2的缓冲溶液中的溶解曲线(pH7.2)。
图6显示的是未涂覆的和涂覆(EudragitEPO)的咖啡因颗粒的扫描电镜(SEM)图。
图7显示的是飞行时间-二次离子质谱仪(ToF-SIMS)得到的涂覆Eudragit EPO的咖啡因颗粒的二次离子图。
图8显示的是包含由未涂覆的和涂覆(EudragitEPO)的咖啡因颗粒得到的咖啡困的片剂的溶解曲线。
图9显示的是未涂覆的和涂覆(乙基纤维素)的氯化钠颗粒的扫描电镜(SEM)图。
图10显示的是飞行时间-二次离子质谱仪(ToF-SIMS)得到的涂覆乙基纤维素的氯化钠的二次离子图。
图11显示的是未涂覆的和涂覆(乙基纤维素)的氯化钠颗粒在水中的导电率曲线。
图12显示的是未涂覆的和涂覆(Poloxamer188)的布洛芬颗粒的扫描电镜(SEM)图。
图13显示的是包含未涂覆的布洛芬和涂覆(Poloxamer188)的布洛芬的片剂的溶解曲线(pH5.8)。
图14显示的是包含未涂覆的布洛芬和涂覆(Poloxamer188)的布洛芬的片剂的溶解曲线(0.1N HCl)。
发明详述本文中提及的所有专利、专利申请和出版物都全文引入作为参考。
在本公开文本的上下文中，下列术语的含义如下。
这里所用术语“涂覆”是指至少一种液体涂料在某种程度上粘着、吸附、负载和/或合并于固体颗粒之上和/或之内。这一液体可以保持液态，或者被冷却而固化或蒸发，从而留下其溶质成为固体涂层残余物。在药物颗粒上的涂覆材料可以是任何厚度的；在颗粒的表面上它不必是均匀的，也不必涂覆整个颗粒表面。其中所用的术语涂覆包括包封的概念，但不是说涂覆的颗粒就是包封的颗粒。
本文中所用的术语“粒径”指的是被涂覆的颗粒的最长直径或最长轴。贯穿全文，字母“d”或“D”表示颗粒的直径。
在第一方面，本发明提供了一种用液体涂覆颗粒来制备药物颗粒的方法，该方法包括以下步骤将涂覆液体计量到流量限制器中，并同时将气流注射通过上述流量限制器，以便雾化涂覆液体。当气流通过流量限制器的限制区域时，形成紊流区域。将颗粒加入到该紊流区域中，其中颗粒与雾化的涂覆液体在紊流区域中混合，并立刻被涂覆和干燥，由此得到涂覆的颗粒。颗粒可以包括药物颗粒或载体颗粒。在涂覆载体颗粒的情况下，涂覆液体含有药物活性成分。在本文中术语“载体”颗粒是指本身不是药物的颗粒。
在相关的第二方面，本发明还提供上述涂覆方法的一个备选实施方案，以便用液体来涂覆颗粒。该方法的这方面需要在将涂覆液体计量到用来进行本发明方法的设备中之前，混合待涂覆的颗粒和涂覆液体。特别的，这方面包括以下步骤将包含待涂覆颗粒的涂覆液体计量到流量限制器中；将气流注射通过上述流量限制器，以便在气流流出流量限制器的限制区域时形成气流的紊流，由此雾化涂覆液体；在紊流区域中颗粒和雾化的涂覆液体混合，得到干燥的涂覆的药物颗粒。在这一方面，待涂覆的颗粒可以是药物颗粒或载体颗粒，在后一种情况下，涂覆液体含有药物活性成分。
因此，本发明的方法不象流化床方法，在流化床方法中，待涂覆颗粒在流化床中进行再循环以保证在处理容器中的长的停留时间，以得到充分的涂覆，而本发明的方法不需要这种再循环，或者在方法的干燥阶段使颗粒更长地暴露于涂覆液体。本发明方法与现有技术的区别在于颗粒在发生涂覆的区域的停留时间非常短。
在其它方面，上述方法还包括以间歇方式重复涂覆过程至少一次，其中涂覆材料可以相同或不同。这样，颗粒例如可以涂覆一系列的涂覆材料，涂覆材料可以是相同的液体或各种材料的不同组合，如丙烯酸基聚合物，药物液体，色素，糖和其他调味料等等，由此为涂覆的颗粒赋予防潮剂，味道掩盖剂，气味掩盖剂和保质期延长剂等等的独特组合。这样施用的多层涂层可以获得特别定制的药物颗粒，其具有希望的颜色、味道掩盖性、溶解度、湿润性、分散特性和保质期；每一种涂层均能保持其原本的完整性和功能，因为在所述方法的第一方面中，施用到干燥的药物颗粒上的随后各层只有最低限度的“混合”。
本方法的一个特别有益方面是，颗粒可以采用间歇方式方便且连续地进行涂覆，使得本方法可以产生具有控制厚度的涂覆材料的药物颗粒。据信，连续涂覆有若干涂覆材料的薄层的颗粒的特性不同于将相同总量的涂覆材料通过一次性施用而涂覆的颗粒。
能够控制施用到颗粒上的涂层的厚度具有其他的潜在优势。例如，当目标是掩盖颗粒的味道或颗粒的稳定性时，经常有利的是能对颗粒施用最大量的涂覆材料，并且连续的多次的间歇式施用是完成这一目标的有效方法。反之，经常有利的是施用表面改性涂覆材料，使得表面改性材料占全部药物颗粒的重量百分比减到最低。例如，在某些情况下，据信，涂覆材料对于药物活性物的效能或稳定性有不利影响。在涂覆材料用于实现对颗粒的表面改性，从而例如增加颗粒的溶解度，释放速度，湿润性，流动性，流化性，限制结块作用等等时，这尤其显著。在这些情况下，目标是使用最少量的涂覆材料来达到所希望的效果，从而使涂覆剂对药物活性物的任何潜在负面影响最小化。本申请的方法出于多种原因而特别适用于这些情况。本发明方法在紊流区域将雾化的液体施用到颗粒表面，其中实现了基本上均匀的、瞬间分散和颗粒干燥。这样，最终的涂覆的颗粒的物理特性不同于常规药物涂覆方法，常规方法仅仅是简单的混合，并随后干燥涂覆材料和颗粒，例如使用湿法成粒法和流化床成粒法。在流化床涂覆的产品中，最终产品的物理形式经常和简单干燥的粒状产品相似，其实际上是干燥的涂料颗粒和药物活性颗粒的混合物。与此不同的是，本申请的涂覆的组合物被认为是由小心涂覆的药物颗粒组成，其中涂覆材料粘附在颗粒上。
本发明方法还有若干其他的潜在优势。申请人确信，本发明的方法在大规模生产时比现有的药物涂覆方法有更高的成本效率，现有的方法通常依赖喷雾干燥，喷雾冷却，涡流涂覆，挤出，流化床，喷雾平底涂覆，或者凝聚技术。尤其在本发明的第一个方面，整体的药物质量比传统工艺得到了改善，因为这是一个干法涂覆过程，其中液体涂覆和干燥阶段同时发生在药物颗粒经过本发明的装置之时。在该过程中，单独的颗粒暴露于涂覆剂仅仅数十到数百毫秒的时间，而在传统工艺中，测定的暴露时间为几分钟到几小时。缩短了液体在颗粒上的停留时间，使得在涂覆过程中由于暴露于液体而导致的被微生物污染和其他退化的机会减少。因此，在申请人的方法中，被涂覆颗粒的涂覆速度和涂覆过程中停留时间的效率都具有重大意义。通过本方法涂覆的药物颗粒的整体药物质量也被大大改善，在整个过程中在大多数情况下均观察到保留了其形态、结构完整性和颗粒尺寸。
灵活性是本发明设备和方法的操作中所固有的，并且使得可以生产具有受控和独特特性的涂覆的药物颗粒。例如，可以很容易地改变涂覆液体的浓度值，固体颗粒进料和液体进料的流动速度，液体进料和固体进料的比率，以及气流温度和速度，以生产出具有特别希望的特性的涂覆的药物颗粒。
任何具有成为颗粒的结构完整性的颗粒都能用本发明方法进行涂覆。这种颗粒的例子包括，但不被限制，维生素，补充剂，矿物质，酶，蛋白质，肽，抗体，疫苗，益生菌，支气管扩张药，合成代谢的甾族化合物，回苏剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，驱虫药，抗心律不齐药，抗生素，抗凝血剂，anticolonergics，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，止泻剂，止吐药，抗癫痫药，抗组织胺药，抗激素药，抗高血压药，消炎药，抗毒蕈碱药，抗霉菌剂，抗瘤剂，治肥胖药，抗原生动物剂，抗精神病药物，解痉药，抗血栓药，抗甲状腺药物，镇咳药，抗病毒药，抗焦虑药，收敛剂，β-肾上腺素受体能阻断剂，胆酸，解支气管痉挛药，钙通道阻滞剂，强心苷，避孕药，皮质类固醇，诊断剂，助消化剂，利尿剂，多巴胺能药，电解剂，催吐药，止血剂，激素，激素替代治疗药，安眠剂，降血糖药，免疫抑制剂，阳萎药，缓泻剂，类脂调节剂，肌肉松弛剂，疼痛缓解剂，副交感神经阻滞药，拟副交感神经药，前列腺素，精神兴奋剂，镇静药，性甾族化合物，解痉剂，磺胺类药剂，抗交感神经药，拟交感神经药，拟交感神经药，拟甲状腺药，甲亢治疗药，血管舒张药和黄嘌呤。而且，在用含有药物活性成分的液体来涂覆惰性或载体颗粒的情况下，适用于特定患者和给药途径的任何颗粒都可以使用。在许多情况下，例如乳糖或其他碳水化合物颗粒，和二氧化钛或二氧化硅颗粒，例如都适合用于本发明的方法来得到用于吸入或摄取的药物颗粒。对于术语惰性或载体颗粒，申请人指的是不包含药物活性材料的任何物质，其可以安全地用于涂覆的药物的预期的给药途径中。
本发明的颗粒还可以包括两种或多种不同药物化合物的混合物，或药物化合物与赋形剂，载体和其他制剂物质的混合物。联合治疗在简化疾病治疗以及使新药物产品可防御方面正引起巨大的兴趣。涂覆装置可以以使多种药物形成单个颗粒(离散的涂覆的颗粒，或作为凝聚颗粒)的方式来使用。对于离散的涂覆的颗粒，例如，静脉窦/流行性感冒的治疗可以如下制备，将对乙酰氨基酚颗粒的固体流进料到涂覆装置中，同时进料伪麻黄碱溶液的液体流。这样就可得到一种核壳结构的单独的离散药物颗粒，其中伪麻黄碱涂覆在对乙酰氨基酚药物晶体的表面上。这一颗粒可以通过加入气味掩盖性聚合物/香料材料和/或持续释放聚合物(例如Eudragit)来进一步保护。
对于联合治疗的凝聚颗粒，例如，可以将对乙酰氨基酚的单独颗粒作为固体流进料到涂覆装置中。同时，可以将伪麻黄碱作为浆料进料到涂覆装置的液体进料流中。伪麻黄碱晶体可以制成在适当溶剂中的浆料，也可以含有粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)。粘合剂可以将伪麻黄碱晶体固定于对乙酰氨基酚药物晶体的外表面。其它的涂覆处理也是可行的，用于例如味道掩盖，缓释控制，定向递送等。
本发明的颗粒是商购得到的，或者可以应用传统的合成和制粒技术来生产并加工成想要的尺寸和特性。适用于本发明方法的颗粒的一般尺寸为约5nm到约15mm；尽管优选的尺寸范围是由颗粒的使用用途来决定的。而且，所选颗粒的物理特性是由在方法中想要达到的涂覆类型来决定的。例如，如果希望用涂覆材料浸渍颗粒，则可以选择多孔的颗粒。例如，可以选择药物的固态结晶颗粒(处于理想的尺寸范围内)，用表面改性剂或味道掩盖剂涂覆。对于本领域人员显而易见的是，例如，惰性载体颗粒如二氧化硅或二氧化钛可以使用本发明的方法用含有药物活性成分的液体涂料来涂覆。这样，惰性或载体颗粒可以在配制有用药物时用作颗粒递送助剂。对于药物递送领域的技术人员来说，显然本发明的方法能够进行定制，使很多形式或类型的固体颗粒适合被很多形式的液体材料涂覆，得到适合作为药物使用的最终的涂覆产品。
结晶和研磨是目前用于生产药物化合物的两种方法，在这方面，申请人将以下的共同转让的专利申请在此引入作为参考，这些专利申请涉及的是生产各种尺寸和纯度的药物颗粒的方法2002年5月提交的实用新型专利申请，美国申请号为PCT/US02/16159，题目为高压介质研磨；2002年10月17日提交的实用新型专利申请，美国申请号为10/272764，题目为转-定子混合器结晶方法和装置；2001年12月14日提交的实用新型专利申请，代理人卷号为CL1980，美国申请号为10/320245，题目为用于结晶的方法和装置；和2002年4月2日提交的实用新型专利申请，美国申请号为10/405436，题目为生长晶体的装置和方法。
很多液体涂料均可用于本发明的方法。在本发明的上下文中，术语“液体”是指涂覆材料在应用于颗粒时的状态。在颗粒处于用于递送的温度或其他条件下的时候，最终的涂覆的颗粒可以含有处于固态或液态的涂覆材料。涂覆材料包括淀粉、明胶、天然色素、合成色素、糖、纤维素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蜡、虫胶、调味剂、防潮剂、香料掩盖剂、气味掩盖剂、疏水性或亲水性试剂、保质期延长剂、脂质、蛋白质或矿物质。具体的涂料成分可以包括，例如乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、Aquateric、EudragitTM(包括任何商品级或制剂)、丙烯酸涂料、SureleaseTM、泡泡糖香料、樱桃香料、葡萄香料、月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚乳酸、聚交酯乙醇酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素。此外，下述物质含有适合某些应用的涂覆材料，包括作为稀释剂的乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙、淀粉、葡萄糖、蔗糖；和作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、淀粉；和作为胶粘剂的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚烯吡酮、甲基纤维素；和作为助流剂/润滑剂的二氧化硅、硬脂酸、水凝胶、单糖、二糖、寡糖、多糖、表面改性剂、糖醇、多元醇、助流剂、粒间作用力控制剂、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酰富马酸钠；和作为表面活性剂的Tween 80、聚山梨醇酯、聚乙二醇400、Poloxamer、乙二醇3350、月桂基硫酸钠(SLS)、卵磷脂、油酸、聚氧乙烯烷基醚、Cremophor EL、CremophorRH、硬脂酸聚氧乙烯酯、脱水山梨醇脂肪酸酯；和作为涂料成分的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、色素、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、癸二酸二丁酯和聚甲基丙烯酸酯。
而且，涂料可以是一种或多种化合物的分散体。例如，涂料分散体可包含聚合物如乙基纤维素和增塑剂如作为抗粘剂(antitackifier)加入的溶解于适当溶剂中的柠檬酸三乙酯和滑石粉。可用于该方法的溶剂包括例如水、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、异丙醇、乙酸甲酯、正丙醇、酮、甲苯和二氯甲烷。分散体在本文中定义为一种两相体系，其中一个相由分布于主体物质中的细散微粒(通常处于胶体粒度范围)组成，颗粒是分散相或内相，而主体物质是连续相或外相。在自然条件下，分布很少是均匀的，但在受控条件下，可通过加入润湿剂或分散剂(表面活性剂)比如脂肪酸增大均匀性。分散体的实例包括液体/液体(乳液)和固体/液体(油漆)。
在药物活性物作为涂覆剂液体/溶液/浆料/分散体或乳液中的一种成分的方面，选择来进行涂覆的颗粒可以是多孔或无孔性质的药物颗粒或惰性载体颗粒。这方面的一个例子可以是吸入药物化合物的干粉递送领域。例如，可以向涂覆装置中进料2微米的乳糖载体颗粒的固体流，以及沙丁胺醇(哮喘药)溶液的液体流。乳糖核心颗粒可以被涂覆成直径最高为3微米(比方说)，其中涂覆的壳含有活性沙丁胺醇药物。这一概念可以使可吸入的干粉药物化合物的标准设计(或配制)成为可能，其中所述标准中用于所述应用的颗粒尺寸为1到5微米。除此以外，在乳糖赋形剂载体颗粒上的活性药物壳涂层可以进一步被涂覆表面改性剂如聚乳酸，以便赋予其改善的在吸入装置中的解聚集性和/或递送到肺的药物的受控释放特性。
据信，本发明的方法具有使其特别适用于制备吸入式药物的方面。例如，本发明的方法可用于改性1到5微米的可吸入颗粒的表面，从而使这种颗粒能够更容易地被干粉分散，结果提高了可吸入的部分。可以更进一步改善为了得到悬浮液状计量吸入器(MDI)产品加工和填充时的流动性。而且，本方法适合实现表面活性剂(如油酸或大豆卵磷脂)在可吸入粉末上的紧密混合。
另一方面，本发明包括用本发明方法制备的涂覆的药物颗粒。
用于实施本发明方法的装置概括描述在共同拥有的PCT申请WO97/07879中。本发明装置概括显示在图1中的10。
本发明所用的装置包含第一腔，在图1和图2中以12表示。流量限制器14位于第一腔的一端。流量限制器一般位于第一腔的下游端，如图1和2所示。流量限制器14有一个输出端14a，如图2的详细视图所示。尽管流量限制器显示成与第一腔不同的单元，但是根据需要也可以将其形成为一个整体。本发明的流量限制器可以有各种构造，只要其能够用来限制流动，并由此增加流过它的液体的压力。一般，本发明的流量限制器是一个喷嘴。
如图1和2所示，第一(或液体)进入管16与第一腔流体连通，用于计量进入腔内的液体组合物。液体进入管16计量进入第一腔12的液体组合物，在流量限制器14出口中，优选沿着流量限制器轴向长度观看时在流量限制器的中心。如图1所示，通过计量泵18从装有液体组合物的储存容器20中将液体组合物计量通过液体进入管16。
液体涂覆组合物可以是溶液、浆料、分散体、乳液或熔融物。熔融物指的是处于或高于其熔点但低于其沸点的温度的任何物质。在这些情况的任何一种中，液体组合物均可以包括涂覆材料以外的各成分。应注意的是，在液体组合物是熔融物时，储存容器20必须被加热到液体组合物熔化温度以上，以便使液体组合物保持熔融物形式。
所公开的用于涂覆颗粒的装置还包括第二(或气体)进入管22，其与第一腔流体连通，如图1和2所示。一般，气体进入管应与在流量限制器上游的第一腔流体连通。气体进入管22将第一气流注射通过流量限制器以在流量限制器的出口形成紊流区，在本文中称为紊流区。紊流使液体组合物受到剪切力，使液体组合物雾化。
第一气流应具有的滞止压力足够使气体在进入流量限制器之前加速到至少是音速的一半，或更高，从而保证在流量限制器的出口形成有足够密度的紊流区。对于特殊的气流例如空气或氮气，音速取决于气流的温度。这由音速C的等式表示C=kgRT]]>其中k＝气体的热容比g＝重力加速度R＝通用气体常数
T＝气体的绝对温度因此，第一气流的加速度取决于气流的温度。
如上所述，加压的气体引起液体组合物的雾化。在液体进入管中的液体组合物需要足够的压力来克服气流的系统压力。优选液体进入管在紊流区域之前具有延伸的轴向长度。如果液体进入管太短，则流量限制器被堵塞。
用于举例说明本发明的装置也包括位于第二进入管中，在流量限制器上游的装置，用于在注射通过流量限制器前将第一气流任选加热。优选加热装置包含加热器24，如图1所示。另一选择，加热装置可以包含热交换器，电阻加热器，电加热器，或各种类型的加热器。加热器24位于第二进入管22中。如图1所示，泵26将第一气流传送经过加热器24并进入第一腔12。当熔融物用作涂覆材料时，气流应被加热到熔融物的熔化温度左右的温度，以便保持液体熔融物为液体(即熔融)形式。在使用熔融物时，有益的是在注射之前为输送熔融物的第一进入管提供额外的热量，以便防止管被堵塞。
在本方法的第一方面，本发明的装置进一步包括进料斗28，如图1和2所示。进料斗28将颗粒加入到紊流区域。优选流量限制器的出口端位于第一腔中，在进料斗之下沿着进料斗的中心线。这保证了颗粒被直接加入到紊流区。这是很重要的，因为如上所述，紊流使得液体组合物受到剪切力，使液体组合物雾化。通过提供最易于加入颗粒的构造，这也增加了可操作性。另外，剪切力使雾化的液体组合物与颗粒分散并混合，这使颗粒被涂覆。如图1箭头29所示，进料斗28可以从储存容器30直接进料。本发明的进料斗可以包括一个计量装置，用于将与液体喂料成特定比例的颗粒从入口管16精确地计量加入紊流区。这种计量建立了颗粒上的涂料水平。典型地，本发明的进料斗与大气相通。当使用熔融物时，优选的是颗粒处于环境温度，因为这有利于开始时处于更高温度的熔融物在紊流区涂布颗粒之后使熔融物固化。本方法的第二方面，在颗粒递送进含有涂覆材料的涂覆装置时，不使用进料斗28并将其密封在装置之外。
用于揭示本发明的装置可以进一步含有环绕着第一腔的第二腔32，如图1和2所示。另外，第二腔包围着紊流区。第二腔32有入口34，用于将第二气流引入第二腔。优选第二腔的入口位于第二腔32的上游端或其附近。第二腔32的出口连接到收集容器，如图1的36所示。第二气流冷却并传递涂覆的颗粒到收集容器，如图2中的箭头31所示。特别的，在使用溶液或浆料时，溶液或浆料中的固体在紊流区和容器之间冷却，使得颗粒到达容器的时候，在颗粒上形成包含溶液或浆料的固体的固体涂层。当使用熔融物时，液体组合物在紊流区冷却，使得颗粒到达容器的时候，在颗粒上形成包含熔融物的固体涂层。第一气流以及第二气流通过收集容器36的顶端排出。
这样，不象流化床方法，在流化床方法中，待涂覆的颗粒在流化床中进行再循环，以便确保在处理容器中的长停留时间，从而获得足够的涂覆，而本发明的方法不需要这样的再循环。颗粒在紊流区中的停留时间取决于第一腔的几何形状和从气体入口管射入的气体数量。颗粒在紊流区的平均停留时间优选少于250毫秒。更优选颗粒在紊流区的平均停留时间为25-250毫秒。可以实现短的停留时间是因为紊流区的作用。短的停留时间使本发明的方法与传统的涂覆方法相比具有优越性，因为时间减少，从而涂覆颗粒的成本降低。
对于如图1和2所示的结构，入口34可以连接鼓风机(未示出)，该鼓风机提供第二气流到第二腔中。然而，可以省略鼓风机和第二腔32，可用第一气流来冷却颗粒并将它们传递到容器36中。在这种情况下，溶液、浆料或熔融物形式的固体在紊流区和收集容器之间的气氛中冷却并固化在颗粒上，涂覆的颗粒落在收集容器36中。
优选的是紊流区的轴向长度是第二腔直径的约十倍。这允许在流量限制器的出口压力最小。在本方法的第一方面，如图1和2所示，颗粒被进料到第二腔32中，靠近流量限制器的出口，优选位于进料斗中心线。如果在出口的压力过大，颗粒将会被吹回进料斗中。
传统的干燥方法可用来去除由于将溶液、浆料或乳液涂料用于药物颗粒表面上所形成的残留挥发性物质。一般的，经过本发明方法涂覆的颗粒作为干燥的和分散的产品排出，其具有相同的颗粒尺寸，等于基质加上涂覆层厚度。然而，在颗粒的结构完整性不足以忍受在紊流区中的力的情况下，从本方法中排出的最终颗粒的颗粒尺寸和外形可以被影响。
方法的设计趋向于防止湿颗粒到达任何器壁(湿颗粒会粘结在这些器壁上)，这保证了系统的清洁，方法的设计还可以包括循环系统，这些系统能够减少颗粒间或颗粒与器壁发生粘结。本方法可可以选自多种方法，包括但不限于，闪蒸干燥，气动输送干燥、喷雾干燥或其结合。干燥的停留时间通常小于1分钟，优选在毫秒时间范围内。
涂覆材料本质上一般是液体，可以是简单或复合的化学组合物。这样，它们可以是纯的液体、溶液、悬浮体、分散体、乳液、熔融的聚合物、树脂等。这些材料一般的粘度范围为1-2000厘泊。可使用的涂料在本质上可以是疏水的，亲水的或两性的，这决定于它们的化学组成。在施用一种以上的涂层时，其可以作为另一个壳粘结在在前的涂层上，或者作为在待涂覆材料表面上的单独颗粒。这些材料也可以是反应性的，从而其使得它们所涂覆的材料的粘度增加或变成固体或半固体材料。
应注意，本发明的方法可以使用图1、2和3举例说明的装置，尽管可以理解的是本发明的方法不限于举例说明的装置。例如，如图1和2所示的装置可以有其它备选结构，如图3所示。固体可以经过进料斗43进入装置。液体借助于位于装置顶部的入口槽42被加入，以使液体进入高剪切/紊流区域。热气体经过喷嘴41进入到腔44中。来自室44的产品排出到收集器40中。该构造使得用于涂覆的液体变换更快，并且维护成本更低。
本发明的另一面涉及由于在颗粒的表面应用了表面活性剂而具有独特溶解性能的颗粒。申请人在本文中公开的颗粒被证明比先前已知的药物颗粒具有显著增加的溶解能力。申请人将这种独特的性能归咎于所请求保护的方法具有小心的将表面活性剂涂覆到单个颗粒上的能力。在本发明的这方面，针对溶解的术语“增加”指的是与未用表面活性剂涂覆的颗粒的溶解速度相比溶解速度的可测定的增加。优选的是，涂覆的颗粒比未涂覆的颗粒的溶解速度增加至少10％，优选增加50％，更优选200％，更优选500％，最优选比未涂覆的颗粒的溶解速度增加1000％。
在本发明的这方面，“表面活性剂”被申请人定义为包括表面活性物质、乳化剂和增溶剂，其在溶于水或水溶液中时起到降低表面张力的作用，或起到降低两种液体之间或液体与固体之间的界面张力的作用。本领域中有三种公认类型的表面活性剂洗涤剂、润湿剂和乳化剂；所有的物质均使用相同的化学机理，主要不同在于所涉及的表面的本质。表面活性剂的例子包括，但不限于，聚山梨醇酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠(SLS)、卵磷脂、油酸、Poloxamer，吐温，聚氧乙烯烷基醚，Cremophor EL、Cremophor RH、聚氧乙烯硬脂酸酯和脱水山梨醇脂肪酸酯。
在本发明的这方面中，将表面活性剂用于颗粒的有用范围据信可以为约0.1％到约30％，优选为约1％到约20％，最优选为约1％到约10％，以所用的表面活性剂的重量占最终的涂覆的药物颗粒组合物的重量计。
在本发明的这方面中，表面涂覆表面活性剂的药物颗粒的尺寸为约100nm到约100μm，优选为约0.5μm到约25μm；最优选为约1μm到约15μm。尺寸是指未被涂覆的待涂覆药物颗粒在开始前的平均尺寸，其中，平均尺寸的测量值记作d50或D50尺寸。
本发明这个方面的优选方面包括，例如，涂覆表面活性剂，如Poloxamer和十二烷基硫酸钠的布洛芬颗粒。
实施例通过下面的实施例进一步描述本发明，实施例仅作为举例说明，并不被解释为限制本发明的范围。
除非特别说明，全部的化学药品和试剂直接使用，来自于AldichChemical Co.，Milwaukee，WI。
在实施例中使用如下的材料EudragitRL30D丙烯酸聚合物和EudragitEPO，RohmAmerica，LLC，Piscataway，NJ；Capsugel双片胶囊，Pfizer，Inc.，Greenwood，SC；Poloxamer188，Fruit-Eze，Inc.，Portland，OR；也可购自SpectrumChemical Co.，Gardena，CA。
Aquateric微粒化的CAP，含有66-73％的CAP，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和蒸馏过的乙酰化单甘油酯，FMC corporation，Philadelphia，PA；Surelease乙基纤维素水分散体，ColorCon，West Point，PA。
吐温80非离子表面活性剂，EM Science，Gibbstow，NJ。
实施例1
用如图1所示的装置涂覆布洛芬USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)样品。这个装置带有直径为3.18cm长为19.05cm的混合腔，混合腔带有1.02cm的喷嘴喉道和直径为0.39cm的中心液体进料管。这一装置带有单螺杆计量进料器(AccuRate，Whitewater，WI)，用于计量固体颗粒。蠕动泵(Cole-Parmer，Vernon Hill IL)配有6.5mm的TygonTM弹性橡胶管，用于计量液体。布洛芬被计量进入系统(51.3、71.6、120.5g/min)。EudragitRL30D在22℃的环境温度下以一定范围(27.0、28.1、30.4g/min)被计量到中心管中。在喷嘴的加热气体的压力是551kPa，在喷嘴的温度是125℃。加压的氮气用于雾化EudragitRL30D，在混合区域产生负压以促使布洛芬的加入，并提供热量用于蒸发掉布洛芬上的残留水分。混合/干燥的产品经过下面0.35m的管子进入旋风分离器以收集产品。产品样品含有EudragitRL30D的质量分数为(7.0、10.5、13.6％w/w)。
处理以后，将EudragitRL30D涂覆的布洛芬颗粒与赋形剂(微晶纤维素，FMC corp.，Philadelphia，PA)进行1∶1干混，然后填充进Capsuge 100硬明胶胶囊中(Capsugel，Greenwood，SC)，使得每一个胶囊包含200mg的布洛芬。内容物的均匀性依照美国药典(USP)方法在每个制剂三个单位上来评定。简要地说，USP方法包括，将胶囊的全部内容物倒入适当的容器中，然后与17.0mL的内标液混合，振动10分钟，最后在浓度分析前进行离心分离。USP鉴定方法是高效液相色谱法，在254nm处进行分光光度测定。单论指定使用装有L1填充物的4.6mm×25cm的色谱柱。所用的柱是含有5微米颗粒的ZorbaxODS柱(Agilent，Palo Alto，CA)。流动相是60/40的乙腈和1％氯乙酸溶液(在与乙腈混合前先将1％氯乙酸溶液的pH调节到3.0)的混合物。在结果定量中用Valerophenone来作为内标物。
使用装置2测量溶解曲线，因为在这个例子中测量的剂量单位是胶囊的形式。试验方法基于USP关于布洛芬片剂的单论(USP25第884-887页)，并作了一些改变以便针对片剂剂型来适应上述胶囊。除了USP单论所指定的pH值为7.2的磷酸盐缓冲液，在两种溶解介质中进行溶解试验。所述其它两种酸性介质是(i)0.1N的HCl；和(ii)pH值为3.6的柠檬酸盐缓冲介质，用于药剂开发目的。胶囊试验表明了可接受的内容物均匀性(7.0％涂层的RSD＝10.2％，10.5％涂层的RSD＝2.5％，13.6％涂层的RSD＝2.2％)。此外，制备了一种对照胶囊制剂，其包含1∶1的未处理的布洛芬与微晶纤维素赋形剂。该对照胶囊的内容均匀性是RSD＝0.4％。USP型的不锈钢容器用来防止产品在第一次引入容器中时发生漂浮。容器容积是900毫升，对于所有样品试验所用的介质来说桨速是50rpm。在各溶解时间点的所有样品使用UV分光光度仪在约221nm处进行分析。在酸性介质和pH值为3.6的柠檬酸盐缓冲介质的情况中，由于溶解性差，参考标准不能使用溶解介质来制备。取决于外界温度，使用占稀释剂总体积为20-30％的甲醇来溶解布洛芬参考物质，并将它保留呈溶液形式。USP鉴定方法是高效液相色谱法，在254nm处进行分光光度测定。单论指定使用装有L1填充物的4.6mm×25cm的色谱柱。所用的柱是含有5微米颗粒的ZorbaxODS柱。流动相是60/40的乙腈和1％氯乙酸溶液(在与乙腈混合前先将1％氯乙酸溶液的pH调节到3.0)的混合物。在结果定量中用Valerophenone来作为内标物。下表1给出的是随时间的溶解数％，以及在“无穷大”处的溶解数％，这是通过增加搅拌速度到200rpm，随后在60分钟后取样，并在15分钟后测量溶质布洛芬的浓度来实现的。
表1

所有三个介质的数据均表明，通过体外溶解方法测定的EudragitRL30D涂覆的布洛芬表现出了延迟的布洛芬释放时间。在这个例子中，涂层的3种不同含量与释放速度或缓释释放没有显著的相关性。也就是说，每一种涂覆的制剂显示出近似相同的缓释释放程度，其在每一个例子均显著区别于对照制剂。
实施例2用如图1所示的装置涂覆布洛芬USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)。这个装置带有直径为2.54cm长为19.05cm的混合腔或者直径为3.18cm长为43.18cm的混合腔，混合腔带有直径为0.64-1.02cm的喷嘴喉道和直径为0.18-0.39cm的中心液体进料管。这一装置带有单螺杆计量进料器(AccuRate)，用于计量固体颗粒。在该实施例中，布洛芬的进料速率为300-400g/min。蠕动泵(Masterflex model5718-10 Cole-Parmer，Vernon Hill.IL)配有Masterflex LS/25(4.8mmI.D)或Masterflex LS/16(3.1mm I.D)Tygon弹性橡胶管，用于计量液体。乙基纤维素(Ethocel Standard，Premium；Dow Chemical Co.，Midland.MI)溶解在丙酮中形成涂覆溶液。在某些情况下，柠檬酸三乙酯(作为增塑剂；Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)也溶解在该溶液中。涂覆溶液在室温下以20-30g/min的范围被计量到中心管中。加热的氮气用于雾化涂覆溶液，在混合区域产生负压，以便引入布洛芬，并提供热量用于蒸发掉溶剂。混合/干燥的产品经过混合腔进入旋风分离器以收集产品。使用与本实施例所述的相同加工条件使产品重复经过装置。最终产品样品的理论涂层质量分数为10-13％w/w。图4显示了涂覆的和未涂覆的颗粒的扫描电镜图。未涂覆的和涂覆的布洛芬颗粒尺寸分布如表2所示，D16、D50和D84分别表示基于累计体积分布为16％、50％和84％时的尺寸，以微米计。
表2.涂覆的和未涂覆的布洛芬样品的颗粒尺寸

涂覆颗粒的颗粒尺寸表明，存在某些凝聚作用，导致了较大的颗粒。在涂覆过程中的凝聚作用主要取决于涂覆材料的性质。
未涂覆的和涂覆的粉末在与填料、崩解剂和润滑剂(甘露醇，Roquette America Inc.，Gurnee，IL)混合后被分别直接压成200mg浓度的片剂，微晶纤维素(FMC corp.，Philadelphia，NJ)被用作填料，交联羧甲纤维素钠(FMC corp.，Philadelphia，NJ)被用作崩解剂，硬脂酸镁(Ma11incrockrodt，St.Louis，MO)被用作润滑剂。粉末用Turbula混合机(Glen MillS，Inc.，Clifton，NJ)混合。使用Carver压制机(Carver Inc.，Wabash，IN)将混合物压成片剂。溶解是在pH7.2的磷酸盐缓冲溶液中使用USP装置2在50rpm条件下完成的。以预定间隔取出样品并在波长221nm下用UV分光光度计分析。
在上述实验条件下，与未涂覆的布洛芬相比，涂覆的布洛芬的溶解性没有显著的不同。这可能有利于这样的应用场合，如用于直接释放产品的味道掩盖剂，在这样的应用场合中溶解曲线的变化不是人们想要的。这显示在下图5中。
实施例3使用如图1所示并描述在实施例2中的装置涂覆咖啡因，USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)。这一装置带有单螺杆计量进料器(AccuRate，Whitewater，WI)，用于计量固体颗粒。在本实施例中，布洛芬的进料速率为300-400g/min。蠕动泵(Masterflex model5718-10)配有Masterflex LS/25(4.8mm I.D)或Masterflex LS/16(3.1mmI.D)Tygon弹性橡胶管，用于计量液体。Eudragit溶解在丙酮中形成涂覆溶液。在某些情况下，柠檬酸三乙酯(作为增塑剂)也溶解在该溶液中。涂覆溶液在室温下以20-30g/min的范围被计量到中心管中。加热的氮气用于雾化涂覆溶液，在混合区域产生负压，以便引入咖啡因，并提供热量用于蒸发掉溶剂。混合/干燥的产品经过混合腔进入旋风分离器以收集产品。使用与本实施例所述的相同加工条件使产品重复经过装置。最终产品样品的涂层质量分数为13-14％w/w。图6显示了涂覆的和未涂覆的颗粒的扫描电镜图。未涂覆的和涂覆的咖啡因的颗粒尺寸分布如表3所示，D10、D50和D90分别表示基于累计体积分布为10％、50％和90％时的尺寸，以微米计。结果显示，用EudragitEPO涂覆的咖啡因细小颗粒往往发生凝聚作用，导致颗粒分解(break down)，使颗粒分布狭窄。
对顶部空间的GC分析(用于测量残留丙酮)显示，没有残留溶剂存在于最终产品。
表3咖啡因颗粒的颗粒尺寸分布

另外，这些颗粒也使用飞行时间-二次离子质谱仪(ToF-SIMS；PHIModel TRIFT II，Physical Electronics，Inc.，Eden Prairie，MN)进行分析。颗粒放置在双面粘性带上，并引入仪器的真空系统中。使用铟一次源(primary source)来获得质谱信号，以脉冲电子读数电子枪进行电补偿。通过使穿过样品的第一离子束进行光栅衍射(rastering)获得二次离子映射数据，像素清晰度为256×256。图7所示分布图通过针对每一个像素增加咖啡因特异性或EudragitEPO特异性第二离子峰的强度来产生。这些图显示，大多数咖啡因颗粒的表面被EudragitEPO覆盖。
涂覆的和未涂覆的咖啡因颗粒的溶解曲线在水中使用USP装置2在50rpm转速下产生。对于溶解，如上面实施例2所述，粉末在混合了填料、崩解剂和润滑剂后被直接压成片剂。
溶解结果显示，对于未涂覆的和涂覆的颗粒，在最初的取样时间内溶解速度稍微缓慢，但是在20分钟内几乎所有的药物被释放出来。这再一次显示，尽管颗粒被涂覆，聚合物的类型和涂覆厚度并不足以显著减缓溶解速率。该结果显示在图8中。
实施例4这一实施例举例说明本发明方法的第二方面，其中待涂覆的颗粒在送到涂覆过程中之前被包含在涂覆材料中。如本领域技术人员显而易见的，方法的这一方面仅仅在待涂覆的颗粒不溶于最初的涂覆材料中的情况下有用。
使用如图1所示并如实施例2所述的装置涂覆氯化钠粉末，USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)。蠕动泵(Masterflexmodel 5718-10)配有Masterflex LS/25(4.8mm I.D)Tygon弹性橡胶管，用于计量液体。乙基纤维素溶解在丙酮中形成涂覆溶液。柠檬酸三乙酯(作为增塑剂)也溶解在该溶液中。将氯化钠分散在涂覆溶液中。分散体在室温下以55-65g/min的范围被计量到喷嘴中。加热的氮气用于雾化分散体，并提供热量用于蒸发丙酮。干燥的涂覆的氯化钠收集在产品容器中。图9显示涂覆的和未涂覆的颗粒的扫描电镜照片。
未涂覆的和涂覆的颗粒的颗粒尺寸通过将颗粒分散在异丙醇中使用Beckman Coulter LS230来测量。颗粒尺寸分布如表4所示，其未显示由于涂覆带来的改变。
表4氯化钠颗粒的颗粒尺寸分布

ToF-SIMS二次离子图也显示，大多数NaCl的表面被乙基纤维素覆盖(图10)。
此外，这些颗粒也使用飞行时间-二次离子质谱仪(Ion-ToFModelIV，Ion-ToF，GmbH，Muenster，Germany)进行分析。颗粒放置在双面粘性带上，并引入仪器的真空系统中。使用金一次源来获得质谱信号，以脉冲电子读数电子枪进行电补偿。通过使穿过样品的第一离子束进行光栅衍射获得二次离子映射数据，像素清晰度为128×128。
图10所示分布图通过针对每一个像素增加NaCl特异性或乙基纤维素特异性第二离子峰的强度来产生。这些图显示，大多数NaCl的表面被乙基纤维素覆盖。
NaCl在水中的溶解性能是通过在使用磁力搅拌器进行恒速搅拌下测量作为时间函数的导电率来研究。为保证完全润湿，使用吐温80作为润湿剂。未涂覆的NaCl显示出瞬时导电曲线。相反，涂覆的NaCl由于乙基纤维素涂层的存在，并不会很快被溶解，并且产生很慢的导电曲线。这显示在图11中。
实施例5使用如图1所示并如实施例2所述的装置涂覆布洛芬颗粒。这一装置带有单螺杆计量进料器(AccuRate)，用于计量固体颗粒，固体颗粒以325-425g/min输送。蠕动泵配有Masterflex LS/16(3.1mmI.D)Tygon弹性橡胶管，用于计量液体。将布洛芬计量到该系统中(g/min)。Poloxamer188(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA.)溶解在丙酮中形成涂覆溶液。涂覆溶液在室温下以20-30g/min的范围被计量到喷嘴中。加热的氮气用于雾化涂覆溶液，在混合区域产生负压，以便引入布洛芬，并提供热量用于从布洛芬上蒸发掉溶剂。混合/干燥的产品经过下面的1.25”(3.175cm)I.D.x17”(17.78cm)长管进入旋风分离器以收集产品。使用与本实施例所述的相同加工条件使产品重复经过装置。最终产品样品的Poloxamer质量分数为10-12％w/w。图12显示了涂覆的和未涂覆的颗粒的扫描电镜图。
颗粒尺寸分析是在Poloxamer易溶的含水介质中进行的。因此，表5中的结果显示，一次颗粒的尺寸并没有在涂覆后改变。如果在涂覆过程中有凝聚发生，这样的测量将不能精确测定凝聚物的尺寸。
表5布洛芬颗粒的颗粒尺寸分布

如上面实施例2所述，未涂覆的和涂覆的粉末在与填料、崩解剂和润滑剂进行了混合后被直接压成片剂。溶解在两种溶解介质(0.1N的HCl和磷酸盐缓冲溶液(pH7.2))中使用USP装置2在50rpm转速下进行。作为对照，将未加工的布洛芬、微粉化的布洛芬和与Poloxamer混合的未加工的布洛芬也制成药片，用于进行溶解研究。
结果(图13和14)显示，在两种pH下，与和大约等量的Poloxamer充分混合的情况相比，涂覆布洛芬使溶解速度显著增加。
针对用十二烷基硫酸钠(SLS)涂覆布洛芬颗粒进行的类似实验显示，与未涂覆的颗粒相比，涂覆的颗粒显示出显著增加的溶解速度。
权利要求
1.用液体涂覆药物颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将涂覆液体计量到流量限制器中；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过上述流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流的紊流，其中气流任选被加热；和(c)在步骤(a)和(b)的同时将药物颗粒加入到所述紊流区域，在此药物颗粒与雾化的涂覆液体混合，得到涂覆的药物颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其中药物颗粒选自维生素，补充剂，矿物质，酶，蛋白质，肽，抗体，疫苗，益生菌，支气管扩张药，合成代谢的甾族化合物，回苏剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，驱虫药，抗心律不齐药，抗生素，抗凝血剂，anticolonergics，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，止泻剂，止吐药，抗癫痫药，抗组织胺药，抗激素药，抗高血压药，消炎药，抗毒蕈碱药，抗霉菌剂，抗瘤剂，治肥胖药，抗原生动物剂，抗精神病药物，解痉药，抗血栓药，抗甲状腺药物，镇咳药，抗病毒药，抗焦虑药，收敛剂，β-肾上腺素受体能阻断剂，胆酸，解支气管痉挛药，钙通道阻滞剂，强心苷，避孕药，皮质类固醇，诊断剂，助消化剂，利尿剂，多巴胺能药，电解剂，催吐药，止血剂，激素，激素替代治疗药，安眠剂，降血糖药，免疫抑制剂，阳萎药，缓泻剂，类脂调节剂，肌肉松弛剂，疼痛缓解剂，副交感神经阻滞药，拟副交感神经药，前列腺素，精神兴奋剂，镇静药，性甾族化合物，解痉剂，磺胺类药剂，抗交感神经药，拟交感神经药，拟交感神经药，拟甲状腺药，甲亢治疗药，血管舒张药和黄嘌呤，或它们的混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中液体涂料包含淀粉、明胶、天然色素、合成色素、糖、纤维素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蜡、脂肪、蜡、磷脂、虫胶、调味剂、防潮物、口味掩盖剂、气味掩盖剂、存储期延长剂、脂质、蛋白质、矿物质、纤维素衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、表面活性剂和其他润湿剂、碳水化合物、天然或合成聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、聚乳酸(PLA)和聚交酯共聚甘油酯(PLGA)，乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Aquateric、EudragitTM，包括其任何商品级或制剂、丙烯酸涂料、SureleaseTM、泡泡糖香料、樱桃香料、葡萄香料、月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、Cremophor、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、吐温、聚乳酸、聚交酯乙醇酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乳糖、果糖、海藻糖，微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙、淀粉、葡萄糖、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、聚烯吡酮、二氧化硅、硬脂酸、水凝胶、单糖、二糖、寡糖、多糖、表面改性剂、糖醇、多元醇、助流剂、粒间作用力控制剂、硬脂酸镁、滑石粉、药物活性液体，和它们的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，进一步包括重复步骤(a)-(c)至少一次，其中液体涂料相同或不同。
5.通过权利要求1的方法制备的涂覆的药物颗粒。
6.用液体涂覆药物颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将含有药物颗粒的涂覆液体计量到流量限制器中；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过上述流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流和雾化的涂覆液体的紊流，其中气流任选被加热；其中，药物颗粒与雾化的涂覆液体在紊流区域中混合，得到涂覆的药物颗粒。
7.如权利要求6所述的方法，其中药物颗粒选自维生素，补充剂，矿物质，酶，蛋白质，肽，抗体，疫苗，益生菌，支气管扩张药，合成代谢的甾族化合物，回苏剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，驱虫药，抗心律不齐药，抗生素，抗凝血剂，anticolonergics，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，止泻剂，止吐药，抗癫痫药，抗组织胺药，抗激素药，抗高血压药，消炎药，抗毒蕈碱药，抗霉菌剂，抗瘤剂，治肥胖药，抗原生动物剂，抗精神病药物，解痉药，抗血栓药，抗甲状腺药物，镇咳药，抗病毒药，抗焦虑药，收敛剂，β-肾上腺素受体能阻断剂，胆酸，解支气管痉挛药，钙通道阻滞剂，强心苷，避孕药，皮质类固醇，诊断剂，助消化剂，利尿剂，多巴胺能药，电解剂，催吐药，止血剂，激素，激素替代治疗药，安眠剂，降血糖药，免疫抑制剂，阳萎药，缓泻剂，类脂调节剂，肌肉松弛剂，疼痛缓解剂，副交感神经阻滞药，拟副交感神经药，前列腺素，精神兴奋剂，镇静药，性甾族化合物，解痉剂，磺胺类药剂，抗交感神经药，拟交感神经药，拟交感神经药，拟甲状腺药，甲亢治疗药，血管舒张药和黄嘌呤，或它们的混合物。
8.如权利要求6所述的方法，其中液体涂料包含淀粉、明胶、天然色素、合成色素、糖、纤维素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蜡、脂肪、蜡、磷脂、虫胶、调味剂、防潮物、口味掩盖剂、气味掩盖剂、存储期延长剂、脂质、蛋白质、矿物质、纤维素衍生物、海藻酸盐、壳聚糖、表面活性剂和其他润湿剂、碳水化合物、天然和合成聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、聚乳酸(PLA)、聚交酯共聚甘油酯(PLGA)、乙基纤维素，甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Aquateric、EudragitTM，包括其任何商品级或制剂、丙烯酸涂料、SureleaseTM、泡泡糖香料、樱桃香料、葡萄香料、月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、Cremophor、聚氧乙烯硬脂酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、吐温、聚乳酸、聚交酯乙醇酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乳糖、果糖、海藻糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸二钙、淀粉、葡萄糖、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、聚烯吡酮、二氧化硅、硬脂酸、水凝胶、单糖、二糖、寡糖、多糖、表面改性剂、糖醇、多元醇、助流剂、粒间作用力控制剂、硬脂酸镁、滑石粉、药物活性液体，和它们的混合物。
9.如权利要求6所述的方法，进一步包括重复步骤(a)-(b)至少一次，其中液体涂料相同或不同。
10.通过权利要求6的方法制备的涂覆的药物颗粒。
11.通过权利要求1或6的方法制备的涂覆的药物颗粒，其包含EudragitRL30D涂覆的布洛芬。
12.通过权利要求1或6的方法制备的涂覆的药物颗粒，其包含乙基纤维素涂覆的布洛芬。
13.通过权利要求1或6的方法制备的涂覆的药物颗粒，其中液体涂料为Poloxamer188。
14.如权利要求13所述的药物颗粒，其中颗粒包含布洛芬。
15.一种用含有药物活性成分的液体涂覆载体颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将含有药物活性成分的涂覆液体计量到流量限制器中；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流的紊流，其中气流任选被加热；和(c)在步骤(a)和(b)的同时将载体颗粒加入到紊流区域，其中，载体颗粒与雾化的涂覆液体在紊流区域中混合，得到涂覆药物活性成分的载体颗粒。
16.一种用含有药物活性成分的液体涂覆载体颗粒的方法，该方法包括以下步骤(a)将含有药物活性成分的涂覆液体计量到流量限制器中，其中所述液体还含有待涂覆的载体颗粒；(b)在步骤(a)的同时将气流注射通过流量限制器，以便(i)雾化涂覆液体，和(ii)形成气流的紊流，其中气流任选被加热；其中，待涂覆的载体颗粒与雾化的涂覆液体在所述紊流区域混合，得到涂覆药物活性成分的载体颗粒。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述载体颗粒包含惰性材料。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述载体颗粒选自二氧化硅、二氧化钛和乳糖。
19.通过权利要求15或16的方法制备的涂覆的药物颗粒。
20.如权利要求15或16所述的方法，其中药物颗粒选自维生素，补充剂，矿物质，酶，蛋白质，肽，抗体，疫苗，益生菌，支气管扩张药，合成代谢的甾族化合物，回苏剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，驱虫药，抗心律不齐药，抗生素，抗凝血剂，anticolonergics，抗惊厥剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，止泻剂，止吐药，抗癫痫药，抗组织胺药，抗激素药，抗高血压药，消炎药，抗毒蕈碱药，抗霉菌剂，抗瘤剂，治肥胖药，抗原生动物剂，抗精神病药物，解痉药，抗血栓药，抗甲状腺药物，镇咳药，抗病毒药，抗焦虑药，收敛剂，β-肾上腺素受体能阻断剂，胆酸，解支气管痉挛药，钙通道阻滞剂，强心苷，避孕药，皮质类固醇，诊断剂，助消化剂，利尿剂，多巴胺能药，电解剂，催吐药，止血剂，激素，激素替代治疗药，安眠剂，降血糖药，免疫抑制剂，阳萎药，缓泻剂，类脂调节剂，肌肉松弛剂，疼痛缓解剂，副交感神经阻滞药，拟副交感神经药，前列腺素，精神兴奋剂，镇静药，性甾族化合物，解痉剂，磺胺类药剂，抗交感神经药，拟交感神经药，拟交感神经药，拟甲状腺药，甲亢治疗药，血管舒张药和黄嘌呤，或它们的混合物。
21.含有尺寸大于100nm并小于100mm的以及被表面活性剂涂覆的药物颗粒的组合物，其中所述颗粒具有显著增加的溶解性。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述颗粒被所述的表面活性剂涂覆，涂覆材料占涂覆的颗粒的组合物总重量的0.1重量％到约30重量％。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述颗粒表现出的溶解速度增加至少10％。
24.如权利要求23所述的组合物，其中颗粒的尺寸为约0.5μm到约25μm，并被表面活性剂涂覆约1％到约20％。
25.如权利要求24所述的组合物，其中颗粒的尺寸为约1μm到约15μm，并被表面活性剂涂覆约1％到约10％。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述颗粒表现出的溶解速度增加至少200％。
27.被表面活性剂涂覆的100nm到100μm的布洛芬颗粒，其中所述颗粒具有增加的溶解速度。
28.如权利要求27所述的颗粒，其中所述表面活性剂为Poloxamer或十二烷基硫酸钠。
29.被Poloxamer涂覆的100nm到100μm的布洛芬颗粒，其中所述颗粒具有增加的溶解速度。
全文摘要
本发明公开了通过涂覆来形成药物颗粒的方法。涂层可以通过提供缓释控制剂，防潮剂，表面改性剂，润湿剂，流动性或流化性试剂，疏水或亲水试剂，味道掩盖剂，气味掩盖剂，释放控制剂，或着色剂来改善药物颗粒；或者用药物活性液来涂覆惰性颗粒。还公开了由本发明方法之一制备的涂覆的药物颗粒。
文档编号A61K9/48GK1674874SQ03819484
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月14日 优先权日2002年8月14日
发明者L·L·伯格, N·甘格拉德, 赵千秋, S·M·达尔兹尔, G·A·舒尔, T·弗里德曼, T·J·小特罗特 申请人:纳幕尔杜邦公司