含药物的颗粒和包含这种颗粒的固体制剂的制作方法

专利名称：含药物的颗粒和包含这种颗粒的固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含药物的颗粒和包含这种颗粒的固体制剂。更具体地，本发明涉及具有不愉快味道的药物在口腔中的不愉快味道减轻的含药物的颗粒，和基本上感觉不到该药物的不愉快味道且在胃肠道中具有良好溶解性的“包含这种颗粒的固体制剂”。
背景技术：
药品中包含的许多药物在口服给药时产生不愉快的味道如苦味、涩味和辣味。在药物具有这种不愉快味道的情况下，患者服用包含这种药物的药品非常困难。对于其制剂需要解决的一个大问题是如何掩蔽制剂中药物的这种不愉快味道。为了解决这个问题，即为了掩蔽在口服这种药物时药物的不愉快味道，迄今通常使用甜味剂或芳香剂作为添加剂，但有时为了完全掩蔽苦味需要增加甜味剂的量。或者，利用水不溶性高分子基质如乙基纤维素将药物或含药物的颗粒等包衣。但是，对于这种方法，为了更有效地压制药物的不愉快味道，必需以较多的包衣量对其包衣。结果，包衣可能影响转移到胃肠道内的药物的释放量，并且不能获得所需的药物释放，这是另一个问题。
例如，在为口腔速崩片剂的情况下，希望制造在口腔内具有良好崩解性和在胃肠道内具有良好溶解性的片剂。但是，当口腔速崩片剂包含具有不愉快味道的药物时，难以同时满足上面的在口腔速崩和在口腔内减轻不愉快味道这两个条件，因为这两个条件彼此矛盾，并且更难以同时满足在口腔内减轻不愉快味道的条件和在胃肠道内良好溶解性的条件，因为这两个条件也彼此矛盾。此外，也难以同时满足上面提到的全部条件。
本发明人为了得到所需的制剂进行了研究，在此过程中他们注意到预先将药物与其它成分造粒，并在造粒过程中使用水溶性高分子。将通过药物造粒得到的颗粒(或粒子)配合到制剂内是已知的，例如，WO 2002/002083公开了“一种口腔速崩片剂，所述速崩片包括喷雾干燥的含药物和糖类的颗粒，其中每个颗粒包括苦味药物和/或流动性差的药物和制剂用载体，其中每个颗粒具有约50μm至约250μm的平均粒径和约0.5至约1.2的表观密度。”该参考文献中的制剂用载体包括例如水不溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子、蜡状物质和糖类，详细地，该参考文献公开了使用水不溶性高分子的实施例。因此，专利公布中公开了这种“含药物颗粒形式”，其包括水不溶性高分子如乙基纤维素，可使其苦味被掩蔽。另外，该专利公布中公开了“通过本发明可提高没有苦味的药物的流动性，在这种情况下，可使用上述高分子物质如水不溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子等和蜡类物质等、水溶性高分子、糖类等作为上述载体。作为载体的水溶性高分子的例子为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等”。因此，该公开表明，即使制造包含带苦味的药物和水溶性高分子的含药剂颗粒，其苦味也不能被掩蔽。
另外，例如，JP-A-2001-039861公开了“将(1)(a)在水溶性高分子基质或蜡基质中包含药物的颗粒和/或(b)用水溶性高分子或水不溶性高分子薄膜包覆含药物的颗粒制备的颗粒和(2)赋形剂混合，(3)向其中加入溶剂，捏合得到的混合物，和(4)将捏合的混合物放入模具，然后将捏合的混合物成形得到的片剂”。在该参考文献中，作为水溶性高分子，列举了羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇。但是，该专利公报中提到的颗粒具有药物可在水中或在胃肠道中缓慢释放的特征。因此，参考文献的课题与本发明的课题相反。
另外，WO 2000/024379公开了用于易吞咽的控释制剂制造的含药物的球形微粒的制备方法。详细地说，其公开了“平均粒径为200μm或更小的含药物的球形微粒的制备方法，包括向包含具有保持溶剂性质的赋形剂粉末和药物粉末的混合物中加入粘合剂溶液，和高速混合造粒”。在该参考文献中，作为具有保持溶剂性质的赋形剂，列举了微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素等纤维素和各种淀粉。但是，该专利公报对药剂苦味掩蔽没有任何公开，对如本发明下文中提到的具有不愉快味道的药物、甲基纤维素和甘露醇的组合也没有任何公开。
另外，JP-A-2000-191518公开了“一种制备口腔速崩片剂的方法，其包括将难溶药剂与表面活性剂和/或水溶性高分子一起溶解在有机溶剂或含水有机溶剂中，用该溶液包衣赋形剂或将该溶液与赋形剂造粒得到成型物，将它们与糖类混合，向其中加入有机溶剂、水或含水有机溶剂，然后捏合，并进行压缩成型”。但是，该专利公报公开了难溶药剂可溶性的改进，但没有公开苦味的掩蔽。另外，实施例部分只公开了使用表面活性剂的实施例，没有公开任何使用水溶性高分子的实施例。此外，该专利公布没有公开如本发明所公开的关于具有不愉快味道的药剂、甲基纤维素和甘露醇的组合的任何内容。

发明内容
如上所述，到目前，关于包含具有不愉快味道的药物的固体制剂，掩蔽药物的不愉快味道并在胃肠道中快速溶解是困难的。
在这种情况下，本发明人发现通过用水溶性高分子中的通常用作缓释剂或包衣剂的甲基纤维素和特定的糖醇制备含药物的颗粒可减轻药物在口腔中的苦味，还发现当服用包含颗粒的制剂时可同时实现在胃肠道中的快速溶解和不愉快味道的掩蔽；由此成功解决了上述问题，完成了本发明。另外，对于口腔速崩的制剂，发现本发明使药物制剂在口腔速崩并且还使口腔内药物的苦味减轻。
本发明提供如下所述的各种发明实施方案。
一种含药物的颗粒，其中药物的不愉快味道被减轻，该颗粒通过混合以下成分并造粒得到(1)具有不愉快味道的药物，(2)甲基纤维素，和(3)甘露醇。
根据上述[1]的含药物的颗粒，其中相对于1重量份具有不愉快味道的药物，甲基纤维素的量为约0.05至约10重量份。
根据上述[1]的含药物的颗粒，其中相对于1重量份具有不愉快味道的药物，甲基纤维素的量为约0.15至约7重量份。
根据上述[1]的含药物的颗粒，其中相对于1重量份具有不愉快味道的药物，甲基纤维素的量为约0.8至约5重量份。
根据上述[1]-[4]的任意一项的含药物的颗粒，其中相对于1重量份甲基纤维素，甘露醇的量为约0.3至约50重量份。
根据上述[1]-[4]的任意一项的含药物的颗粒，其中相对于1重量份甲基纤维素，甘露醇的量为约0.5至约12重量份。
根据上述[1]-[4]的任意一项的含药物的颗粒，其中相对于1重量份甲基纤维素甘露醇的量为约0.7至约7.5重量份。
根据上述[1]-[7]的任意一项的含药物的颗粒，其中甘露醇为D-甘露醇。
根据上述[1]-[8]的任意一项的含药物的颗粒，其中具有不愉快味道的药物为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其可药用的盐。
根据上述[1]的含药物的颗粒，该颗粒通过混合以下成分并造粒得到(1)作为药物的(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐二水合物，(2)甲基纤维素，和(3)D-甘露醇，其中相对于1重量份(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐，甲基纤维素的量为约0.15至约7重量份，相对于1重量份甲基纤维素，D-甘露醇的量为约0.5至约12重量份。
一种固体制剂，包括上述[1]-[10]的任意一项所述的含药物的颗粒和其它制剂成分。
根据上述[11]的固体制剂，其为片剂状制剂或颗粒状制剂。
根据上述[12]的固体制剂，其中片剂状制剂为片剂或丸剂形式。
根据上述[12]的固体制剂，其中颗粒状制剂为颗粒剂、细粒剂或散剂形式。
根据上述[11]-[14]的任意一项的固体制剂，其为口腔速崩制剂。
根据上述[15]的固体制剂，其中口腔速崩制剂为片剂形式。
根据上述[15]的固体制剂，其中口腔速崩制剂为颗粒状制剂。
如上述[15]-[17]的任意一项所述的口腔速崩制剂，其特征在于具有以下性质(i)在嘴闭合和没有咀嚼的状态在健康成人的舌上在40秒内崩解，(ii)按照日本药典第14版中记载的溶出试验(对于片剂使用方法2(50转/分钟)，对于颗粒状制剂使用方法1(50转/分钟)，溶出介质900mL水)，在15分钟后以85％或以上的溶出率溶出和(iii)将该制剂含于口腔中时基本上感觉不到不愉快味道。
用于制备上述[15]所述的口腔速崩制剂的组合物，其包括含药物的颗粒，其中药物的不愉快味道减轻，该颗粒通过混合具有不愉快味道的药物、甲基纤维素和甘露醇并造粒得到；赋形剂；和崩解剂。
一种制备含药物的颗粒的方法，其中药物的不愉快味道减轻，该颗粒通过混合(1)具有不愉快味道的药物、(2)甲基纤维素和(3)甘露醇，并用水或含水溶剂将该混合物造粒得到。
一种商业包装，其包括上述[11]所述的固体制剂，该固体制剂包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其可药用的盐作为具有不愉快味道的药物；和关于固体制剂的书面文件，该文件包括在包装外部上的说明书或在包装内部的书面文件，说明固体制剂能/应该用于促进胃肠运动机能、改善胃切除术后状况或预防/治疗胃食管反流疾病(GERD)。


图1为使用实施例1和比较例1的各片剂的溶出试验结果。
具体实施例方式
除非另外指明，本权利要求书和说明书中使用的“平均粒径”表示通过例如激光衍射粒径分析仪(HELOS & RODOS)(SYMPATECInc.)测定的值。
本权利要求书和说明书中使用的“1重量份药物”基于在药剂领域中通常使用的“药物活性成分”形式。对于盐形式的药物，其基于1重量份该盐。但是，当药物具有结晶水时，其是通过从中减去结晶水量的残余量。
本发明的含药物的颗粒本质上为药物的不愉快味道减轻的含药物的颗粒，该颗粒可通过混合以下成分并造粒得到(1)具有不愉快味道的药物，(2)甲基纤维素，和(3)甘露醇；每种成分说明如下(1)具有不愉快味道的药物对本发明中使用的“具有不愉快味道的药物”没有特别限制，只要其作为药物活性成分用于治疗或预防疾病的药物即可，并且其具有不愉快味道如苦味、涩味和辣味。这种药物包括解热镇痛消炎药、喹诺酮类抗菌药、抗生素、抗肿瘤药、胃肠药、止泻药、抗抑郁药、抗癫痫药、降压药等。药物的例子包括下示的柠檬酸莫沙必利、硫酸奎宁、硫酸吗啡、盐酸吗啡、咖啡因、乙柳酰胺、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸小檗碱、利凡诺、唑尼沙胺、盐酸洛哌丁胺、加替沙星、司帕沙星、阿拉普利、克拉霉素等。如上所述，该药物可为无盐或盐的形式。另外，其可为水合物的形式。
特别地，适合于本发明的优选的具有不愉快味道的药物为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其可药用盐，其用下式表示。该化合物(或其酸加成盐或它们的水合物)为5-羟色胺4受体的选择性激动剂，其表现出良好的促进胃肠运动作用(US4,870,074)。该化合物可根据例如US4,870,074中描述的方法或它的改进方法来制备。另外，该化合物还用作治疗胃食管反流疾病、胃切除术后综合症或其它胃肠综合症的药物。
上述外消旋混合物的柠檬酸盐·二水合物(下文中有时称为“莫沙必利(mosapride)”)已经被实际用于改善伴有慢性胃炎的胃肠综合症，包含2.5mg或5mg柠檬酸莫沙必利(酐)(1.72mg或3.44mg莫沙必利)的片剂在日本已用商标名“Gasmotin”上市。这些片剂被作为薄膜包衣片剂出售，因为莫沙必利具有苦味。
作为包含莫沙必利的另一种固体制剂，US4,870,074在实施例245中公开了包含柠檬酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、结晶纤维素、羟丙基纤维素、轻质二氧化硅和硬脂酸镁的固体制剂。
另外，WO 2004/066913公开了没有薄膜包衣的一种固体制剂(不包括口腔崩解片剂)，其实质上不含轻质二氧化硅并含有莫沙必利或其盐。
另一方面，对于包含柠檬酸莫沙必利的口腔速崩片剂，JP-A-1999-349475公开了制备包含柠檬酸莫沙必利的口腔速崩片剂的方法，其包括将包含非晶形乳糖的片剂，并在低压和在约60％-约90％的相对湿度下成型，并将非晶形乳糖转化成结晶乳糖。此外，US6,413,541公开了制备包含柠檬酸莫沙必利的口腔速崩片剂的方法，其包括以下步骤(a)、(b)和(c)，(a)在单独水中或在水和醇中溶解至少一种在水中具有高溶解度的糖和至少一种水溶性粘合剂的步骤；(b)将上述步骤(a)中得到的溶液与至少一种赋形剂混合、造粒、干燥并在低压下压片的步骤；(c)陈化步骤(b)得到的片剂的步骤，其中在步骤(b)中，在造粒或压片前混合药物。
但是，任何公告都没有公开关于包含柠檬酸莫沙必利颗粒的任何说明。
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺可为外消旋混合物的形式或它的任何一种旋光异构体形式，但是，它的外消旋体(即“莫沙必利”)是优选的。另外，莫沙必利可为游离形式或其可药用盐形式。优选的盐为酸加成盐。与有机酸的酸加成盐包括例如甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等；与无机酸的酸加成盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。其中尤其优选柠檬酸盐。另外，莫沙必利或其可药用盐可以以溶剂化物、水合物或非水合物的形式存在。优选柠檬酸盐的水合物，尤其它的柠檬酸盐·二水合物是更优选的。
(2)甲基纤维素在本发明的含药物的颗粒中配入的“甲基纤维素”通过与甘露醇的特定组合具有掩蔽药物的不愉快味道的作用。下面的公报中没有考虑到甲基纤维素用于掩蔽不愉快的味道。例如，JP-A-56-164122公开了用甲基纤维素掩蔽苦味(JP-A-56-164122中的参考配方C)是不合适的。另外，WO 2002/002083也公开了不能通过用如上所述的水溶性高分子造粒来减轻具有苦味的药物的苦味。
在本发明中，发现甘露醇与选自大量水溶性高分子的甲基纤维素的组合能提供所需的效果。换句话说，当使用用于公知的造粒的其它水溶性高分子，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇时不能获得所需的效果；但是，当使用甲基纤维素时能得到所需的效果(参见下文比较例)。
相对于1重量份药物，甲基纤维素的量可为约0.05至约10重量份，优选为约0.15至约7重量份，更优选为约0.8至约5重量份。
(3)甘露醇甘露醇为本发明的含药物的颗粒中的必需成分之一。与甲基纤维素组合能表现出所需效果的糖或糖醇为上述甘露醇。换句话说，使用其它糖或糖醇不能获得所需效果，但是通过使用甘露醇最先实现了所需效果(参见下文比较例)。优选的甘露醇为D-甘露醇。
相对于1重量份甲基纤维素，甘露醇的量可为约0.3至约50重量份，优选为约0.5至约12重量份，更优选为约0.7至约7.5重量份。
含药物的颗粒通过混合上述成分(1)-(3)并造粒制备颗粒。更详细地说，它们可通过混合上述成分(1)-(3)并加水或含水溶剂将混合物造粒得到。该方法包括混合成分，然后用水或含水溶剂对混合物造粒的方法；或在水中溶解部分甲基纤维素、将该溶液加入混合物中，然后将其造粒的方法。此外，该方法还包括混合成分、加入包括在不会影响本发明效果范围内的量的其它常规粘合剂的水或含水溶剂，然后将其造粒的方法。造粒方法包括常规方法如搅拌造粒法、挤出造粒法、流化床造粒法、干式造粒法等。
含药物的颗粒的平均粒径可为约500μm或以下，例如为约5至约500μm，优选为约10至约400μm，更优选为约10至约300μm。可考虑服用时口腔中的感觉和溶出性以及掩蔽不愉快味道的效果来确定其平均粒径。
在本发明的含药物的颗粒中，甲基纤维素的量可为约0.05至约10重量份。优选地，相对于1重量份具有不愉快味道的药物，含药物的颗粒中的甲基纤维素的量可为约0.15至约7重量份。更优选地，相对于1重量份具有不愉快味道的药物，含药物的颗粒中配入的甲基纤维素的量可为约0.8至约5重量份。
另外，相对于1重量份甲基纤维素，含药物的颗粒中的甘露醇的量可为约0.3至约50重量份。优选地，相对于1重量份甲基纤维素，含药物的颗粒中配入的甘露醇的量可为约0.5至约12重量份。更优选地，相对于1重量份甲基纤维素，含药物的颗粒中配入的甘露醇的量可为约0.7至约7.5重量份。
本发明的“含药物的颗粒”是指甲基纤维素没有全部覆盖药物，而是一部分药物可存在于颗粒的表面上。这样得到的含药物的颗粒可减轻药物本身的不愉快味道。
本发明的含药物的颗粒还可包括矫味剂、流化剂、稳定剂、表面活性剂、崩解剂、着色剂等。这些成分在下面的固体制剂中被举例说明，它们可用作上述成分。
本发明的固体制剂可使用本发明的含药物的颗粒制备固体制剂。它的可适用的剂型为例如片状制剂或颗粒状制剂。片状制剂包括例如片剂和丸剂；颗粒状制剂包括例如颗粒剂、细粒剂和散剂。另外，固体制剂可以包括口腔内快速制剂，其包括片剂(口腔速崩片剂)和颗粒状制剂(口腔速崩颗粒剂或口腔速崩散剂)。
除了含药物的颗粒外，本发明的固体制剂可包含通常用于制备药物固体制剂的可药用的药物制剂成分，只要没有特别不方便即可。对于“药物制剂成分”，可使用对制剂没有不良的影响并有必要配入的任何成分，其包括例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂等。
赋形剂的例子有乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、赤藓醇、海藻糖、无水磷酸氢钙、硫酸钙等。粘合剂的例子有阿拉伯胶、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、明胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙烯基吡咯烷酮等。
润滑剂的例子有硬脂酸和硬脂酸金属盐如硬脂酸镁和硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、滑石、硬化油、聚乙二醇等；崩解剂的例子有低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、部分预胶化淀粉等。
必要时，可加入稳定剂(乙二胺四乙酸二钠、生育酚、L-抗坏血酸、L-半胱氨酸、亚硫酸盐等)、流化剂(轻质二氧化硅、硅酸铝镁等)、表面活性剂(十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯等)、防腐剂、着色剂(食用色素、三氧化二铁、胭脂红等)、芳香剂(各种水果芳香剂如草莓芳香剂、酸乳酪、薄荷、薄荷醇等)、矫味剂等。
矫味剂包括纽甜、奇甜蛋白(thaumatin)、天冬甜素、甜叶菊、糖精钠、谷氨酸钠等，它们可作为单独的矫味剂或2种或以上矫味剂的混合物使用。例如，可将矫味快的和矫味慢的两种矫味剂组合。矫味快的矫味剂包括纽甜、谷氨酸钠、糖精钠等，矫味慢的矫味剂包括奇甜蛋白、甜叶菊等。
可按药剂领域的常规方法制备本发明的固体制剂。例如，可使本发明的含药物的颗粒与上述成分均匀混合，然后通过已知的方法将混合物加工成制剂。混合物可被加工成各种用于口服给药的固体制剂，如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和细粒剂。在为片剂时，例如，向含药物的颗粒中加入赋形剂、崩解剂等，混合并向混合物中加入粘合剂，然后将得到的混合物造粒得到颗粒。并向颗粒中加入润滑剂，将得到的混合物压片得到片剂。或者，可在混合机中混合含药物的颗粒和药物制剂成分如赋形剂、崩解剂等，然后压片；或可将药物制剂成分的混合物造粒，然后与含药物的颗粒混合并压片。另外，可通过为与片剂情况几乎相同的方法的流化床造粒法或搅拌造粒法制备颗粒剂。散剂和或其它剂型也可按照类似方式制备。
在本发明中，含药物的颗粒还可被应用于口腔速崩制剂。本发明的“口腔速崩制剂”是指制剂在口腔内主要利用唾液在通常40秒内崩解，优选在35秒内崩解，而不用摄取用于服用制剂的水。口腔速崩片剂通常包含润滑剂，其中润滑剂可包含在片剂内部或位于片剂表面。润滑剂位于其表面上的片剂例如可通过混合本发明的含药物的颗粒和其它药物制剂成分如上面提到的合适赋形剂和崩解剂，并用冲头和冲模、附着有润滑剂的压片机将混合物压片来制备。
上面提到的“冲头和冲模附着有润滑剂”可人工完成，但优选通过机械方式。这种方法被称为“外部润滑压片法”。进行上述外部润滑压片法的工具和装置可以包括例如从外部供应润滑剂的工具或装置和回收外部润滑剂的工具，这公开在JP-A-2001-205493和JP-A-2001-293599中。例如，将包括含药物的颗粒、赋形剂、崩解剂和其它任选药物制剂成分的粉末压片时，可通过装备有外部润滑剂供应装置和外部润滑剂回收装置的压片机连续形成包含0.01-0.5wt％的润滑剂的片剂，其中润滑剂被预先连续地喷洒粘着到压片机的冲头和冲模上，未用的过剩润滑剂被连续回收。
这样得到的本发明的固体制剂可让人在他的口腔中感觉不到药物的不愉快味道，并在胃肠道中表现出良好的溶出性。按照日本药典第14版的溶出试验[37℃，溶出介质900mL水，对于片剂状制剂使用方法2(50转/分钟)，对于颗粒状制剂使用方法1(50转/分钟)]，15分钟后的溶出率实质上为约85％或以上。可用试验样品通过常规分析如分光光度法和液相色谱法测定溶解试验的溶出率。
另外，本发明的固体制剂与记载有该制剂信息的记载物一起包装，并商品化。记载物可位于包装的外部或在包装内部的说明书上。本文使用的“固体制剂信息”可包括例如这样的信息，即当药物为(±)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其可药用盐时，固体制剂能/应该用于促进胃肠运动机能、改善胃切除术后状况或预防/治疗胃食管反流疾病(GERD)。
实施例通过下面的实施例更详细地说明本发明，但不应理解为限制于此。在下面的实施例中，用装备有具有外部润滑剂供应功能和回收功能的外部润滑剂喷洒系统(Kikusui Seisakusho Ltd.，ELS-P1)的旋转型压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.，Type Collect 19K)制造口腔速崩片剂，其中喷洒但未使用的过剩硬脂酸镁被连续回收。另外，通过原子发射光谱法测量制造的片剂中镁的量确定每整个片剂重量中硬脂酸镁的量。
表1中的莫沙必利柠檬酸盐·二水合物为(±)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐·二水合物，并使用Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.提供的化合物(平均粒径约3μm)。
所使用的甲基纤维素为Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造的Metolose SM-25[粘度(20℃下2％水溶液的)25.3mm2/s(日本药典)]，所使用的D-甘露醇为ROQUETTE制造的MANNITOL60(平均粒径60μm)。
所使用的低取代羟丙基纤维素为LH-21(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)[平均粒径37μm，松散体积密度(loose bulk density)0.34g/ml，振实体积密度(tapped bulk density)0.60g/ml，羟丙基含量10.9wt％]。
所使用的奇甜蛋白为SAN-SWEET T(San-Ei Gen F.F.I.，Inc.)，所使用的谷氨酸钠由AJINOMOTO CO.，INC制造。
所使用的薄荷醇为SAN-FIX MENTHOL No.25206(San-Ei Gen F.F.I.，Inc.)，所使用的硬脂酸镁由TAIHEI CHEMICALS LIMITED制造(平均粒径7.5μm)。所使用的乳糖为200M乳糖(DMVInternational)，所使用的轻质二氧化硅为Aerosil(Nippon Aerosil)。
实施例1表1实施例1处方

(1)含药物的颗粒的制备本发明的含药物的颗粒按照上述处方制备。也就是，混合作为含药物的颗粒的组分被包含的全部成分，并在搅拌造粒机(PowrexCorp.，FM-VG-05)中造粒，同时喷洒130g纯化水，然后在盘式干燥机中干燥。将得到的颗粒过32目筛(筛孔，500μm)得到平均粒径为约250μm的含药物的颗粒。
(2)口腔速崩片剂的制备按照上述处方，混合(1)中得到的含药物的颗粒和D-甘露醇、低取代羟丙基纤维素、奇甜蛋白和谷氨酸钠所有成分，并在搅拌造粒机(Powrex Corp.，FM-VG-05)中造粒，同时喷洒140g纯化水，然后在盘式干燥机中干燥。将得到的颗粒过22目筛(筛孔，710μm)。
将薄荷醇与颗粒混合，然后在100-120MPa/cm2的压力下，以10L/min的恒定空气流速喷洒硬脂酸镁(通常)以约15g/h的供应速度将得到的混合物压片，得到片剂(片剂重量为200mg，直径为8mm)。相对于片剂总重量，片剂含有约0.2wt％的硬脂酸镁。
实施例2-12按与实施例1同样的方式，根据下表2中的处方制备具有表3中所示浓度的平均粒径为约250μm的含药物的颗粒和口腔速崩片剂(片剂重量为200mg)。
表2处方(量)(单位g)

表3最终产品中的浓度(wt％)

实施例13和14按与实施例1同样的方式，制备表4所示的含药物的颗粒和口腔速崩片剂。但是，实施例14的片剂在代替搅拌造粒机的通用混合机(DALTON，5DM)中制备，同时纯化水不是喷洒而是注入。
表4实施例13和14处方

比较例1按与实施例1同样的方式，制备下表5所示的平均粒径为约250μm的含药物的颗粒和口腔速崩片剂。这些片剂与本发明的片剂不同，因为比较例1的含药物的颗粒不包含D-甘露醇。
表5比较例1处方

比较例2混合下表6所示的除薄荷醇和硬脂酸镁外的所有成分，并在搅拌造粒机(Powrex Corp.，FM-VG-05)中造粒，同时喷洒140g纯化水，然后在盘式干燥机中干燥。将得到的颗粒过22目筛(筛孔，710μm)。
将这些颗粒与薄荷醇混合，然后在约100-120MPa/cm2的压力下压片，以10L/min(通常)的恒定空气流速喷洒硬脂酸镁，以约15g/h的供应速度，得到片剂(每片重200mg并具有8mm的直径)。相对于每片的总重量，硬脂酸镁量为约0.2wt％。
从组分上看，这些口腔速崩片剂与实施例1的片剂相同，但比较例2的片剂与实施例1的有区别，因为在前者中没有制备含药物的颗粒。
表6比较例2处方

实施例15-24和比较例3-4按与实施例1同样的方式，制备下表7所示的平均粒径为约100μm的含药物的颗粒。比较例3和4不同于本发明，因为比较例不包含甲基纤维素。
表7处方(配合量)(单位g)

比较例5-9按与实施例1同样的方式，根据下表8中的处方制备下表9所示的含药物的颗粒和口腔速崩片剂。这些含药物的颗粒与实施例1的那些不同，因为前者的颗粒中的每一种都含有其它的水溶性高分子而不是甲基纤维素，而且前者的平均粒径为约150μm。
所使用的支链淀粉为Pullulan PI-20(Hayashibara Shoji Inc.)，所使用的聚乙烯醇(PVA)为Shin-etsu Poval(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd)。所使用的羟丙基纤维素(HPC)为HPC L(NIPPON SODA CO.，LTD.)，所使用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)为TC-5RW(Shin-EtsuChemical Co.，Ltd)，所使用的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)为PovidoneK-30(ISP)。
表8处方(配合量)(单位g)

表9最终产品中的浓度(wt％)

实施例25和比较例10-17按与实施例1同样的方式，根据下表10的处方制备下表11所示的含药物的颗粒和口腔速崩片剂。这些含药物的颗粒与实施例1的那些不同，因为前者的平均粒径为约150μm，每个比较例中的含药物的颗粒与实施例25的那些不同，因为前者包括其它糖或糖醇而不是甘露醇。
所使用的木糖醇为Xylit(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.)，所使用的海藻糖为Trehalose P(Asahi KASEI Corporation)。所使用的赤藓醇为Erythritol微粉(Nikken Chemicals Co.，Ltd)，所使用的山梨糖醇为D-山梨糖醇DP-50(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.)，所使用的麦芽糖醇为Amalty(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.)。所使用的乳糖为200M乳糖(DMV International)，所使用的乳糖醇为Milchen(Towa ChemicalIndustry Co.，Ltd.)所使用的蔗糖为HighGrade Powder Sugar(Nissin Sugar Manufacturing Co.，Ltd.)。
表10处方(量)(单位g)

表11最终产品中的浓度

实施例26和27按与实施例1同样的方式，制备下表12所示的含药物的颗粒和口腔速崩片剂。含药物的颗粒未过筛，而是通过粉碎机(HOSOKAWAMICRON CORPORATION，AP-S)粉碎。平均粒径为约25μm。
表12实施例26和27处方

试验例1测试各实施例和各比较例中制备的含药剂颗粒和片剂的特性，结果示于表13-15中。评价含药物颗粒的不愉快味道的掩蔽程度；和评价片剂的崩解时间、抗拉强度、不愉快味道的掩蔽程度、服用时口腔内的感觉和溶出试验。另外，图1中显示了实施例1和比较例1的片剂的溶出试验的经时变化。
表13 *1将制剂置于被选择作为研究对象的三个健康成年男性的舌上并在其口闭住和没有咀嚼的情况下使制剂崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(与药物相比)(最差的评分被显示为结果)。
◎明显表现出掩蔽效果且完全没有感觉到不愉快味道。
○表现出掩蔽效果，几乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感觉到不愉快味道。
△表现出掩蔽效果，几乎感觉不到不愉快味道。
×略微表现出掩蔽效果，但感觉到不愉快味道。
××没有掩蔽效果且感觉到不愉快味道。
*2日本药典第14版的崩解试验(条件没有辅助盘)
*3片剂放在被选择作为研究对象的三个健康成年男性的舌上并在其口闭住和没有咀嚼时的片剂崩解时间(最长的时间被显示为结果)。
*4通过下式利用使用片剂硬度测试仪(SCHLEUNIGER)得到的破坏载荷计算抗拉强度。
抗拉强度(N/cm2)＝2×破坏载荷(N)/(π×片剂直径(cm)×片剂厚度(cm))其中π为圆周率。
*5服用时口腔内的感觉。
+粗涩-不粗涩*6○表示按照日本药典第14版中记载的溶出试验[使用桨搅拌法，50转/分钟，溶出介质900mL水，在37℃下]15分钟后实际上溶出85％或以上；×表示溶出少于85％。
表14

*1将药剂置于被选择作为研究对象的三个健康成年男性的舌上并在其口闭住和没有咀嚼的情况下使制剂崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(与药物相比)(最差的评分被显示为结果)。
◎明显表现出掩蔽效果且完全没有感觉到不愉快味道。
○表现出掩蔽效果，几乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感觉到不愉快味道。
△表现出掩蔽效果，几乎感觉不到不愉快味道。
×略微表现出掩蔽效果，但感觉到不愉快味道。
××没有掩蔽效果且感觉到不愉快味道。
表15

*1将制剂置于被选择作为研究对象的三个健康成年男性的舌上并在其口闭住和没有咀嚼的情况下使制剂崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(与药物相比)(最差的评分被显示为结果)。
◎明显表现出掩蔽效果且完全没有感觉到不愉快味道。
○表现出掩蔽效果，几乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感觉到不愉快味道。
△表现出掩蔽效果，几乎感觉不到不愉快味道。
×略微表现出掩蔽效果，但感觉到不愉快味道。
××没有掩蔽效果且感觉到不愉快味道。
*2服用时口腔内的感觉。
+粗涩-不粗涩*3○表示按照日本药典第14版中描述的溶出试验[使用桨搅拌法，50转/分钟，溶出介质900mL水，在37℃下]15分钟后实际上溶出85％或以上；×表示溶出少于85％。
实施例28和29根据表16中所示的以下处方，制备口腔速崩散(细粒)(实施例28)和口腔速崩颗粒(实施例29)。对于细粒，详细地说，按与实施例1同样的方式制备平均粒径为约250μm的含药物的颗粒，混合得到的含药物的颗粒和D-甘露醇、低取代羟丙基纤维素和轻质二氧化硅各成分，并用搅拌造粒机(Powrex Corp.，FM-VG-05)造粒，同时喷洒150g纯化水，然后在盘式干燥机中干燥。将得到的颗粒过32目筛(筛孔，500μm)。
对于口腔内崩解颗粒，混合按与上述过程相同的方式得到的含药物的颗粒和D-甘露醇、低取代羟丙基纤维素、轻质二氧化硅和羟丙基纤维素各成分，并用搅拌造粒机(Powrex Corp.，FM-VG-05)造粒，同时喷洒100g纯化水，再用台式造粒机(Tsutsui Rikagaku Kikai Co.，Ltd.，KAR-180，筛直径1.0mm)通过挤出造粒，然后在盘式干燥器中干燥。将得到的颗粒过16目筛(筛孔，1000μm)。
表16实施例28和29处方

试验例2按与试验例1同样的方式，评价实施例28和29的制剂的不愉快味道掩蔽程度。结果示于表17。
表17

*1将制剂置于被选择作为研究对象的三个健康成年男性的舌上并在其口闭住和没有咀嚼的情况下使制剂崩解后的不愉快味道的掩蔽程度(与药物相比)(最差的评分被显示为结果)。
◎明显表现出掩蔽效果且完全没有感觉到不愉快味道。
○表现出掩蔽效果，几乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感觉到不愉快味道。
△表现出掩蔽效果，几乎感觉不到不愉快味道。
×略微表现出掩蔽效果，但感觉到不愉快味道。
××没有掩蔽效果且感觉到不愉快味道。
实施例30按照下表18记载的处方制备片剂。也就是说，与实施例1同样操作，制备平均粒径为约250μm的含药物的颗粒，然后混合得到的含药物的颗粒和乳糖、低取代羟丙基纤维素和轻质二氧化硅各成分，并用流化床造粒机(Freund Industrial Co.，Ltd.，FLO-5)造粒，同时喷洒羟丙基纤维素在380g纯化水中的溶液，并干燥。将得到的颗粒过22目筛(筛孔，710μm)。向其中加入硬脂酸镁，并用V型混合机(FujiPaudal Co.，Ltd.，VM-5)混合得到的混合物，在约200MPa/cm2的压力下压片制造片剂(片重200mg和直径8mm)。
表18实施例30处方

实施例31-33
根据表19所示的处方制备散剂(实施例31)、散剂(细粒剂)(实施例32)和颗粒剂(实施例33)。对于全部类型的制剂，均按与实施例1相同的方式制备平均粒径为约250μm的含药物的颗粒。对于散剂(实施例31)，用V型混合机(Fuji Paudal Co.，Ltd.，VM-10)混合得到的含药物的颗粒、乳糖和轻质二氧化硅各成分，并过22目筛(筛孔，710μm)。
对于散剂(细粒剂)(实施例32)，混合得到的含药物的颗粒和乳糖、轻质二氧化硅和羟丙基纤维素各成分，并用搅拌造粒机(PowrexCorp.，FM-VG-05)造粒，同时喷洒150g纯化水，然后在盘式干燥机中干燥。将得到的颗粒过32目筛(筛孔，500μm)。
对于颗粒剂(实施例33)，混合得到的含药物的颗粒和乳糖、轻质二氧化硅和羟丙基纤维素各成分，并用搅拌造粒机(Powrex Corp.，FM-VG-05)造粒，同时喷洒100g纯化水，再用台式造粒机(TsutsuiRikagaku Kikai Co.，Ltd.，KAR-180，筛直径1.0mm)通过挤出造粒，然后在盘式干燥器中干燥。将得到的颗粒过16目筛(筛孔，1000μm)。
表19实施例31-33处方

试验例3按与试验例1同样的方式，评价实施例30-33的制剂的不愉快味道掩蔽程度。结果示于表20。
表20

*1将制剂置于被选择作为研究对象的三个健康成年男性的舌上并在其口闭住和保持30分钟后的不愉快味道的掩蔽程度；和在保持后用100mL水服用制剂后口中不愉快味道的掩蔽程度(与药物相比)。
◎明显表现出掩蔽效果且完全没有感觉到不愉快味道。
○表现出掩蔽效果，几乎掩蔽不愉快味道，且基本上不能感觉到不愉快味道。
△表现出掩蔽效果，几乎感觉不到不愉快味道。
×略微表现出掩蔽效果，但感觉到不愉快味道。
××没有掩蔽效果且感觉到不愉快味道。
产业实用性本发明的含药物的颗粒能使药物的苦味减轻，包含该颗粒的制剂能掩蔽不愉快味道并使快速溶出成为可能。
权利要求
1.一种含药物的颗粒，其中药物的不愉快味道被减轻，该颗粒通过混合包含以下成分的组合物并造粒得到(1)具有不愉快味道的药物，(2)甲基纤维素，和(3)甘露醇。
2.根据权利要求1的含药物的颗粒，其中相对于1重量份具有不愉快味道的药物，甲基纤维素的量为约0.05至约10重量份。
3.根据权利要求1的含药物的颗粒，其中相对于1重量份具有不愉快味道的药物，甲基纤维素的量为约0.15至约7重量份。
4.根据权利要求1的含药物的颗粒，其中相对于1重量份具有不愉快味道的药物，甲基纤维素的量为约0.8至约5重量份。
5.根据权利要求1-4任意一项的含药物的颗粒，其中相对于1重量份甲基纤维素，甘露醇的量为约0.3至约50重量份。
6.根据权利要求1-4任意一项的含药物的颗粒，其中相对于1重量份甲基纤维素，甘露醇的量为约0.5至约12重量份。
7.根据权利要求1-4任意一项的含药物的颗粒，其中相对于1重量份甲基纤维素，甘露醇的量为约0.7至约7.5重量份。
8.根据权利要求1-7任意一项的含药物的颗粒，其中甘露醇为D-甘露醇。
9.根据权利要求1-8任意一项的含药物的颗粒，其中具有不愉快味道的药物为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其可药用盐。
10.根据权利要求1的含药物的颗粒，该颗粒通过混合包含以下成分的组合物并造粒得到(1)作为药物的(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐二水合物，(2)甲基纤维素，和(3)D-甘露醇，其中相对于1重量份(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐，甲基纤维素的量为约0.15至约7重量份，相对于1重量份甲基纤维素，D-甘露醇的量为约0.5至约12重量份。
11.一种固体制剂，包含权利要求1-10任意一项所述的含药物的颗粒和其它药物制剂成分。
12.根据权利要求11的固体制剂，其为片剂状制剂或颗粒状制剂。
13.根据权利要求12的固体制剂，其中片剂状制剂为片剂或丸剂形式。
14.根据权利要求12的固体制剂，其中颗粒状制剂为颗粒剂、细粒剂或散剂形式。
15.根据权利要求11-14任意一项的固体制剂，其为口腔速崩制剂。
16.根据权利要求15的固体制剂，其中口腔速崩制剂为片剂形式。
17.根据权利要求15的固体制剂，其中口腔速崩制剂为颗粒状制剂。
18.如权利要求15-17任意一项所述的口腔速崩制剂，其特征在于以下性质(i)在嘴闭合和没有咀嚼时在健康成人的舌上在40秒内崩解，(ii)按照日本药典第14版中记载的溶出试验在15分钟后以85％或以上的溶出率溶出[对于片剂使用方法2(50转/分钟)、对于颗粒状制剂使用方法1(50转/分钟)，溶出介质900mL水]，和(iii)将该制剂置于口腔中时基本上感觉不到不愉快的味道。
19.用于制备权利要求15所述的口腔速崩制剂的组合物，其包括含药物的颗粒，其中药物的不愉快味道减轻，该颗粒通过混合包含具有不愉快味道的药物、甲基纤维素和甘露醇的组合物并造粒得到；赋形剂；和崩解剂。
20.一种制备含药物的颗粒的方法，其中药物的不愉快味道减轻，该颗粒通过混合包含以下成分的组合物，并用水或含水溶剂将该混合物造粒得到，所述成分为(1)具有不愉快味道的药物、(2)甲基纤维素和(3)甘露醇。
21.一种商业包装，其包括权利要求11所述的固体制剂，该固体制剂包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺或其可药用盐作为具有不愉快味道的药物；和关于固体制剂的书面文件，该文件包括在包装外部上的说明书或在包装内部的书面文件，说明固体制剂能/应该用于促进胃肠运动机能、改善胃切除术后状况或预防/治疗胃食管反流疾病(GERD)。
全文摘要
本发明提供一种含药物的颗粒，其中药物的不愉快味道减轻，该颗粒通过混合以下的成分并造粒得到(1)具有不愉快味道的药物，(2)甲基纤维素，和(3)甘露醇；和包括该颗粒的固体制剂。本发明可使药物的不愉快味道减轻，而且当服用包括该颗粒的制剂时，不愉快味道可被掩蔽并且制剂在胃肠道中具有良好的溶出性。
文档编号A61K47/38GK1913876SQ20048004150
公开日2007年2月14日 申请日期2004年12月7日 优先权日2003年12月9日
发明者藤原惠一, 十川清己, 冈本志津雄, 柴森厚一郎, 下野法人 申请人:大日本住友制药株式会社