即释药物颗粒组合物及其连续制备方法

专利名称：即释药物颗粒组合物及其连续制备方法
技术领域：
本发明涉及药物输递系统和即释技术领域。尤其是，本发明涉及即释药物颗粒组合物。更具体的是，本发明涉及用于即释药物的具有低到中等药物负载的组合物，它在水中的溶解度低。本发明还涉及各种固体药物剂型，如包含这种即释颗粒组合物的小药囊、颗粒和片剂。最后，本发明涉及生产所述即释颗粒组合物的连续方法。
背景技术：
为了理解其在水中溶解度低的药物制剂以及本发明所涉及的药物固体制剂种类适用的制约条件，本文提供一些涉及药物制剂的一般见解。
片剂和胶囊通常不适于服用高剂量的生物活性成分，因为单个大剂型很难吞咽或者需要一次性服用几个片剂或胶囊，有损于患者的顺从性。
已知硬的明胶胶囊是一种常规的药物剂型。其大小在药物组合物工业制造初期就已经标准化，约为5(对应于0.13ml)到000(对应于1.36ml)。这样，当各剂量单位要求大量成分时，根据制剂的单位体积密度，必需使用大的胶囊，它太大难以吞咽，或者甚至更差的是，大小为000的胶囊由于太小而无法容纳所述的量。已经将小丸和颗粒填充到硬的明胶胶囊中，用作常规的或控释剂型，但是后者更难制造。
因此，制成片的包衣活性成分颗粒的概念是主要关心的问题。已经尝试生产包含微胶囊的剂片，其优点在于可以保护微胶囊物质免受外界的影响，反之亦然，例如，提高稳定性、减少刺激或者与混合物中其它组分不良反应的几率、能遮蔽令人不快的味道和气味等。但是，在制备片剂时将涂层小珠或小丸压实会遇到许多困难和问题。如制药工业所熟知的，小珠或小丸很难和颗粒区分。小珠可以认为是小的、自由流动的球形或球状样颗粒，通过粒化制得，即使用合适的加工设备来团聚药物和赋形剂的细粉末或颗粒。和成粒工艺相反，通过粒化生产小珠会使平均粒度更大，粒度范围分布更窄。
另一个困难问题是将水溶性低或很低的药物制成即释固体剂型。在本技术领域中已经公开了一些解决此问题的办法。例如，美国专利公报No.2001/0048946提供了微水溶性药剂的固体剂型，即水溶解度在25℃下为10-33微克/毫升的固体或晶体药物，如格列他松。更具体的是，该文献公开了一种呈固体颗粒分散体形式的药物组合物，这种药剂分散在整个水溶性聚合物的基质中，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或者羟丙基甲基纤维素。在优选实施方式中，粒状药剂分散在水溶性聚合物中，重量比约为10-90％活性成分对约90-10％聚合物。可以加入其它常规赋形剂，如甘油、丙二醇、吐温(Tween)、硬脂酸盐等。
美国专利公报No.2001/0044409公开了制备呈固体分散体形式的水溶性差的药物的方法，包括如下步骤(a)掺合药物和载体；(b)将表面活性剂和增塑剂/增溶剂溶解在水中，(c)在流化床成粒机上，将表面活性剂-增塑剂/增溶剂溶液喷涂到药物/载体混合物上，(d)通过至少具有一个加热区的双螺杆挤出机挤出所得的颗粒，(e)将挤出物研磨成固体药物分散体的粉状物质。在本方法的范围内，所述载体选自聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚乙二醇、脲、柠檬酸、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸聚合物、琥珀酸、糖类及其混合物；所述增塑剂/增溶剂可以选自低分子量聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、糖醇类及它们的混合物，所述表面活性剂选自吐温、山梨糖醇酯类、Pluronics、聚氧乙烯山梨醇酯、单甘油二酸酯(monodiglyceride)、聚氧乙烯酸、聚氧乙烯醇以及它们的混合物。这种方法存在如下缺点在双螺杆挤出机中提供加热区，从而控制和监控挤出机的温度曲线。
但是，上述方法没有一个似乎成功制得药物的固体剂型，所述药物的水溶性很低，即溶解度低于10微克/毫升，较好是低于5微克/毫升。该问题适用于大量的药物，包括属于二氨基嘧啶类的那些药物，如美国专利No.6211185所述。
美国专利3639637公开了用于制备稳定水性悬浮液的雌激素组合物，它可以喷到动物饲料上，它包含70-95重量％可在水中分散的形成凝胶的微晶纤维素以及5-30重量％细碎的二乙基己烯雌酚(实际上不溶于水的化合物)以及任选的多达组合物重量1/3的水胶体，所述水胶体选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟乙基纤维素。已知后两种纤维素化合物，即来自EP-A-403383，它有助于延长线性药物释放速度。
EP-A-352190公开了具有延迟活性成分分解的固体药物单元，即保持活性成分，并避免其完全和即时有效性。在实施例9中还公开了对乙酰氨基酚微通过与水性液体介质简单接触颗粒，由182g对乙酰氨基酚痛(一种属于生物制药分类系统I类且水溶解性为14毫克/毫升的药物)、728g微晶纤维素(AVICEL PH 101)和90g羧甲基纤维素钠的混合物制得。但是EP-A-352190并未提到将环式糊精化合物用作药物溶解增强剂。
美国专利5362860(表VI，实施例C)公开了一种储存稳定性提高的组合物，它包含0.05重量％吡啶基肟(在酸性环境中会水解成醛的药物)、70重量％环式糊精、3重量％交联羧甲基纤维素(一种交联的聚合物)以及20.95重量％微晶纤维素。
WO-A-99/12524解决了药物制剂的疗效相对快开始以及保持治疗活性血浆浓度相对长时间的问题，它通过提供一种口服改良的释放多单位组合物，其中，所述单元剂型至少包含(i)能以某种溶解方式在第一个20分钟内释放至少50％药物的第一组分，以及(ii)用于药物延迟释放和缓释的第二组分。所述第一组分的多单元可以是颗粒或者只要在制剂、包衣或非包衣小丸中加入表面活性剂。第一组分的制剂取决于具体的药物，但通常包括湿法成粒，并且抗酸性样或者其它碱性物质对释放速度有显著的提高效应。
美国专利5646131公开了(实施例4)一种迅速溶解的胶囊，它包含不溶于水或者微溶解性药物的颗粒制剂，如特非那定(水溶解性小于0.01毫克/毫升)、表面活性剂(吐温80和十二烷基硫酸钠)、环式糊精、Avicel PH 101(微晶纤维素)和崩解剂/溶胀剂(Primojel，即羧甲基淀粉钠，和Avicel的重量比为10∶72)。由于存在环式糊精，这些胶囊能使药物吸收性更好，如图所示，在45分钟内释放90％的药物。
Elbers等人在Drug Development and Industrial Pharmacy(1992)18(5)501-517中公开了药物负载为10-50％的茶碱药丸，与AVICEL 581一起挤出一滚圆(extrusion-spheronization)制得。茶碱是一种水溶解性为8毫克/毫升的药物(根据Merck Index，第12版1996)和高渗透性(根据FDA Guidance to Industy2000)，因此它属于生物制药分类系统的I类。
美国专利4235892公开了一系列1-芳基-2-酰氨基-3-氟-1-丙醇抗菌剂，包括D-(苏)-1-p-甲基磺酰基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇，一种已知为氟苯尼考的抗菌剂，可以用于兽医用途。氟苯尼考在水中的溶解度低(约1.3毫克/毫升)，在许多医药上可接受的有机溶剂如1，2-丙二醇、甘油和苄醇中的溶解度也低。对于口服，这些1-芳基-2-酰氨基-3-氟-1-丙醇可以混合制成片剂，或者和动物饲料混合。因此，美国专利4235892公开了通过压缩组合物的颗粒来制造片剂的方法，所述组合物包含所述1-芳基-2-酰氨基-3-氟-1-丙醇(药物负载范围为8.3-41.7重量％)、乳糖、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁。
根据G.Amidon等人在Pharm.Res.(1995)12413-420中，生物制药学分类系统(下文称为BCS)提供了两类溶解性差的药物，即II类和IV类；一类溶解性高的药物，即I类。根据M.Martinez等人的Applying the BiopharmaceuticalClassification System to Veterinary Pharmaceutical Products(第I部分，Biopharmaceutics and Formulation Consideration)，Advanced Drug DeliveryReviews(2002)54805-824中，当最高剂量浓度溶解在pH为1-7.5范围内的至多250ml的水性介质中时，药物应分类为溶解性高。就其水溶解性(1.3毫克/公斤)以及20毫克/毫升的最大剂量(猪)而言，容易计算出溶解于一定量水中给猪服用的氟苯尼考最大剂量浓度，在BCS I类高溶解性度药物定义的限定值以上。而且，从J.Voorspoels等人的The Veterinary Record(1999年10月)知道(氟苯尼考)具有良好的口服生物利用度，由于它不是溶解性高的药物，并且没有吸收性问题，因此它可以分类为II类化合物。
在本技术领域中，特别需要提供一种水溶性类似于氟苯尼考或更低的固体药物制剂。氟苯尼考是一种给温血动物如天生患有牛呼吸疾病的牛、猪、绵羊、山羊和家禽口服的药物，这些药物目前只能以注射溶液的形式得到。迄今为止，技术人员已经无法设计这种氟苯尼考的固体制剂，若需要的话，它还可以与动物饲料混合。而且，还需要一种溶解度低的药物固体制剂，用于人的治疗。
发明概述本发明是基于以下意外的发现可分类为或者属于生物制药分类系统II类(溶解性差、渗透性高)或IV类(溶解性差、渗透性差)的药物(包括水溶解性很低的药物)可以成功地配到即释药物剂型中，其前提是(1)它们能以合适的比例与第一药学上可接受的赋形剂以及第二药学上可接受的赋形剂混合，所述第一赋形剂包含含糊精的化合物、或者微晶纤维素和可溶胀的聚合物的掺合物、或者所述含糊精的化合物和所述掺合物的混合物，所述第二药学上可接受的赋形剂是非水性润湿化合物，它包含至少一种固体组分；(2)它们配成颗粒组合物，而不是丸粒组合物。较好的是，这些颗粒制剂通过连续制备方法制得，所述方法包括在挤出装置中的低温挤出步骤。根据以上讲述，本发明还提供各种药物剂型，如小药囊和固体成型制品，如片剂和硬明胶胶囊，包括所述颗粒组合物。本发明还涉及通过给人或动物口服有效量的上述即释药物颗粒组合物来治疗人和动物例如牛(治疗牛呼吸疾病)和鱼中的细菌感染。
附图简要说明

图1表示氢氯噻嗪从本发明颗粒组合物中释放的情况，作为时间的函数；图2表示氟苯尼考从本发明颗粒组合物中释放的情况，作为时间的函数；图3显示了用于制造本发明颗粒组合物的双螺杆挤出机。
发明详述在第一实施方式中，本发明涉及一种即释药物颗粒组合物，它包含(i)至少一种可分类为生物制药分类系统的II类(溶解性差、渗透性高)或IV类(溶解性差、渗透性差)的药物，例如，本文所述水溶解性很低的药物，其中，所述药物占所述组合物的至少约0.5-20重量％，较好是1-15重量％，所述组合物还包含(ii)第一赋形剂；它选自-微晶纤维素和可溶胀聚合物的掺合物，掺合物中所述聚合物和微晶纤维素的重量比大于约2∶100到约30∶100，-一种或多种含糊精的化合物，选自麦芽糊精、环式糊精及其衍生物，-所述含糊精的化合物和所述掺合物的混合物；以及(iii)润湿量的第二赋形剂，它是一种非水性润湿化合物或者可熔化的化合物，且包含固体组分以及任选的液体组分。
在第二实施方式中，本发明涉及制备上述即释药物组合物的连续方法，所述方法包括如下步骤(a)使包含如下药物的混合物均匀(i)可分类为生物制药分类系统的II类或IV类的药物，例如，水溶解性很低的药物，(ii)第一赋形剂，以及(iii)第二赋形剂的固体组分；(b)将步骤(a)制得的混合物以及任选的第二赋形剂的液体组分(iii)加入挤出装置中，所述挤出装置具有一个或多个混合区和一个或多个运送区；(c)将步骤(b)中加入的材料挤出，在不高于第二赋形剂的固体组分的熔化温度的温度下运行挤出装置，直到制得即释药物颗粒组合物。
现在通过所述即释药物颗粒组合物及其制备方法，更详细地说明实现本发明的方式。在优选实施方式中，所述第一赋形剂(ii)可以是一种微晶纤维素和可溶胀的聚合物的掺合物，所述可溶胀的聚合物可以是一种未交联的羧烷基纤维素金属盐，如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
在本发明另一优选实施方式中，所述第一赋形剂(ii)可以在组合物中以所述组合物的约40-85重量％的量存在。
在制药工业领域中，微晶纤维素，尤其是其药物级以其高表面孔隙率和杰出的毛细管性能为人熟知。它可以从各种商业来源获得，例如，AvicelPH 101(从FMCCorporation，Philadelphia，Pennsylvania购得)、Emococel(Mendell)、Vivocel(JRS)等。微晶纤维素是纤维素的一种部分纯化的解聚形式，用无机酸处理来自纤维性植物材料的果肉得到。所述酸优先侵袭纤维素聚合物链的不太有序或者无定形的区域，由此暴露和游离结晶位点，形成纤维素结晶集聚。洗涤反应混合物除去分解的副产物，所得湿滤饼除去水，并回收干燥的纤维素结晶集聚物或者更常用的微晶纤维素。微晶纤维素是白色、无臭无味的相对自由流动的粉末，不溶于水、有机溶剂、稀碱和稀酸。
在本文中，适用于本发明的可溶胀的聚合物较好定义为离子水胶体聚合物，它容易与微晶纤维素混溶，而且其本身能在水环境中形成胶体悬浮液，所述胶体颗粒例如在整个液相中形成三维网络结构或栅格状结构。这种聚合物的合适例子包括药物级的羧甲基纤维素钠，如以Nymcel、Tilose和Blanose(Aqualon)商品名购得的。所述可溶胀的聚合物较好是一种低分子量和/或低粘度的聚合物。例如，当所述可溶胀的聚合物是一种未交联的羧烷基纤维素金属盐时，它较好具有足够的未取代的羟基，以便在干燥过程中和微晶纤维素的微晶体形成氢键，所述取代基应具有产生水溶解性的能力。羧烷基纤维素的取代度较好不超过约0.9，更好是在0.5-0.9的范围内。而且，所述2％可溶胀的聚合物水溶液在20℃的粘度较好低于1000mPa.s，更好是约为20-800mPa.s。
所述可溶胀的聚合物和微晶纤维素可以在制备本发明药物颗粒组合物时单独提供或者以共同加工的掺合物形式存在。
所述可溶胀聚合物和微晶纤维素的共同加工的掺合物容易得到，例如为AvicelRC 581和AvicelCL 611(均从FMC Corporation购得)，在本领域中以其药学上可接受的形式为人熟知。这种纤维素掺合物可以通过使两种掺合组分在合适条件下充分接触来制备，例如通过使来自纤维素酸降解的包含微晶固体的洗涤的滤饼经受剧烈的摩擦力，由此进一步分解纤维素结晶集聚物，并使亚微米级粒子增多。当进行摩擦时，向所述水性混合物中加入足量的可溶胀的聚合物(例如，羧甲基纤维素钠)，以至少部分地涂布所述微晶纤维素的单独微晶体。在完成摩擦时，将所述掺合物干燥并回收。所述干燥的产物容易再次分散到水性介质中以形成凝胶。对于其在本发明中的有效性而言，重要的是在与溶解性差的药物及第二赋形剂混合造粒之前，这种掺合物是非崩解的、不溶于水的、可分散在水中的粉末。较好是至少约1重量％、更好是至少约30重量％的粉末掺合粒子的平均粒度不大于约1.0微米，如电子显微镜观察所测得的。
为获得最佳效果，在本发明即释药物颗粒组合物中，所述可溶胀的聚合物和微晶纤维素各自在上述共同加工的掺合物中的重量比应在约2∶100以上，且最多约30∶100，较好是约7∶100和20∶100之间。
在本领域中熟知药物溶解增强剂，如麦芽糊精、环式糊精及其衍生物，尤其是其药学上可接受的级别，并且可以从各种商业来源获得。它们可以统称为包含6-8个葡萄糖残基的淀粉环状降解产物，或者是环状寡糖，由具有隆凸形式的α或β糖苷(osidic)键连接的L-葡萄糖分子组成。这种环式糊精衍生物增强剂合适的代表性实施例由羟丙基-β-环式糊精组成。
所述第一赋形剂的量较好是本发明即释药物颗粒组合物的约40-80重量％，取决于此处任选存在的其它赋形剂(如填料)的量。
本发明中，上述即释是在30分钟内在水中释放至少约50％所述药物，较好是在10分钟内在水中释放至少约70％的所述药物，更好是在10分钟内在水中、较好是在生理温度和pH条件下释放至少约80％的所述药物。如以下实施例所示，本发明也成功地适用于水溶解性低但不是很低的药物，但用于疗效的药物剂量相对高(即占所述组合物的约10-20％)，如氟苯尼考。
本发明即释药物颗粒组合物还包含一种或多种药学上可接受的填料。上述药学上可接受的填料可以选自例如水胶体(如黄原胶)、粘结剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂和稀释剂。在本文中，术语“药学上可接受的填料”是指任何为惰性的材料，其本身没有任何治疗和/或预防效果，但是对药物或配入的药物活性成分的治疗或预防性质没有不利的干扰。这种填料的性质和量对本发明来说并不关键。它们包括例如粘结剂，如淀粉、明胶、葡萄糖、褐藻酸、褐藻酸钠和钙、水溶性的丙烯酸聚合物(共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等，天然和合成无机填料或助流剂，如热解法(胶体)二氧化硅(例如，以Aerosil商品名购得)、硅酸镁如滑石、硅藻土、硅酸镁如高岭土、蒙脱土或云母，硅酸铝镁如绿坡缕石和蛭石、碳如木炭，硫和高分散的硅酸聚合物，水溶性的稀释剂如乳糖、山梨醇等。在本发明中，药物(i)分类为BCS的II类或IV类，在室温和生理pH条件下的水溶解性较好低于约2.5毫克/毫升，甚至在0.1-1毫克/毫升(即，美国药典中所定义的“很微溶”)，甚至低于0.1毫克/毫升(即美国药典中所定义的“几乎不溶”)，甚至低于约5微克/毫升，甚至水溶解性低至约0.2微克/毫升。这种药物的非限制性例子包括例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、尼莫地平、氟芬那酸、呋塞米、甲芬那酸、苄氟噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑、托利他唑、哌唑嗪、阿托伐醌、达那唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑、卡马西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰苯磺酰环己脲、阿吗灵、苯溴马隆、苯甲酸苄酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、氯贝丁酯、安定、双香豆素、洋地黄毒甙、乙苯妥英、格鲁米特、氢化可的松、氢氟噻嗪、氢化奎宁、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、凯林、硝基安定、呋喃妥英、安乃近、奥沙西泮、罂粟碱、苯丁唑酮、苯妥英、泼尼松龙、泼尼松、利血平、螺内酯、苯甲酰磺胺、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧吡哒嗪、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑(也和甲氧苄氨嘧啶混合)、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、磺胺二甲异噁唑、舒必利、睾丸素和二氨基嘧啶。合适的二氨基嘧啶的例子包括但不限于2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶(称为甲氧苄啶)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶(称为双氨藜芦嘧啶)、2，4-二氨基-5-(3，4，6-三甲氧基苄基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(2-甲基-4，5-二甲氧基苄基)嘧啶(称为奥美普林)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-5-溴代苄基)嘧啶以及2，4-二氨基-5-(4-氯-苯基)-6-乙基嘧啶(称为乙氨嘧啶)。上述药物已知属于生物制药分类系统的II类(溶解性差、渗透性高)或者IV类(溶解性差、渗透性差)，如G.Amidon等人的Pharm.Res.(1995)12413-420中所述。如本领域那些技术人员所知的，这些药物属于各种治疗类别，包括利尿剂、抗高血压药、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂等，并且不仅限于人或兽医用途。
在本发明中，即释药物颗粒组合物的颗粒直径较好约为100-2500微米。
所述即释药物颗粒组合物的第二赋形剂(iii)选自数均分子量约为300-5000的聚乙二醇和聚丙二醇，甘油，丙二醇和甘油酯(如聚乙二醇脂肪酸的单、二和三甘油酯，包括以Gelucire商品名购得的)。后者的合适例子包括具有来自甘油酯的部分和来自聚乙二醇酯的部分的那些。例如，适于使用多糖基化的甘油酯。如本文所述，术语“多糖基化的甘油酯”是指单、二和三甘油酯和C8-C18脂肪酸(分子量较好为约200-600)的聚乙二醇(PEG)单酯和二酯的混合物，还任选地包括甘油和/或游离的PEG，所述亲水-亲脂平衡(HLB)值由PEG的链长度控制，熔点由脂肪酸和PEG的链长度以及脂肪链饱和度、原料油(starting oil)控制。类似地，本文所用术语“C8-C18脂肪酸”是指辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸(当这些酸饱和时)以及相应不饱和酸的各种比例的混合物。如本领域技术人员所熟知的，这些脂肪酸的比例可随原油的功能而变化。后者的例子包括但不限于饱和聚乙醇化(polyglycolized)C8-C10甘油酯，如PEG-8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(由Gattefosse Corporation以商品名Labrasol销售)，PEG-6辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(由Huls Aktiengesellschaft以商品名Softigen767销售)，PEG-60玉米甘油酯(由Croda以商品名Crovol M-70销售)，由Henkel Corporation以商品名Emulgin B2销售的Ceteareth-20，乙二醇单乙基乙醚(由GattefosseCorporation以商品名Transcutol销售)、C8-C18饱和多糖基化甘油酯的混合物(熔点约为42-48℃，HLB约为8-16，如由Gattefosse Corporation以商品名Gelucire48/09、Gelucire 44/14和Gelucire 42/12销售)，以及它们各种比例的混合物。例如当使用聚乙二醇时，它可以包含分子量更高的固体组分以及分子量更低的液体组分，后者作为增塑剂。
在本发明优选实施方式中，所述第二赋形剂(iii)在即释颗粒组合物中的量占所述组合物的约15-40重量％。在另一优选实施方式中，第二赋形剂(iii)的液体组分和固体组分之间的重量比可以为0∶1(没有液体组分)到约1∶2，较好是不超过1∶3。在另一更加优选的实施方式中，当使用麦芽糊精作为第一赋形剂(ii)，聚乙二醇作为第二赋形剂(iii)时，所述第一赋形剂(ii)和第二赋形剂(iii)的重量比约为1∶1到5∶1。
在本发明中，所述即释药物颗粒组合物还可任选地包含一种或多种其它药物，它不同于水溶解性差的药物，但是它优选属于相同的治疗类别，尤其是当需要组合药物疗效时。
本发明的方法较好在例如双螺杆挤出机的设备中进行，所述设备包括具有造粒室的桶，具有用于提供药物(i)、第一赋形剂(ii)和第二赋形剂(iii)固体组分，以及至少一个连续操作的旋转运送装置。所述挤出机较好在不高于约45℃的温度，更好是在不高于约35℃的温度下操作，即在所述挤出机上不需要提供加热区，因此不需要提供用于控制和监控挤出机温度的复杂装置。所述挤出机较好在约5-300rpm的旋转速度下操作，这取决于所需的低剪切、中等剪切或高剪切。所述挤出机的连续操作的旋转运送装置包括一个或多个混合区以及一个或多个运送区。这些区的构造和数量可以大范围变化，但是最优选至少一个混合区，这有利于导致在待挤出的组合物的各种组分之间相互作用。然后，螺杆剩余部分由运送区组成。可以使用单个或两个引导排出螺杆。如本技术领域的标准，各旋转运送装置的长径比可以约为15-60。
本发明也提供包括芯体的固体成形制品，所述芯体由上述即释药物颗粒组合物组成。这种固体成形制品可以呈片剂或硬明胶胶囊的形式。本领域技术人员熟知用于由颗粒组合物生产片剂如压片或硬明胶胶囊的方法。在制造片剂时，所述固体成形制品还包含包衣，根据本领域的标准惯例。
如本文所用，术语“固体成形制品”是指在不超过约60℃的温度呈坚硬固态的任何制品，它具有确定的几何形状，例如普通的片剂、泡腾片、丸剂、锭剂以及其它压缩剂型。
本发明所述固态成形制品还可以任选地包含通常用于配制这种制品的添加剂，例如调味剂(例如茴香脑、苯甲醛、香兰素、乙基香兰素、乙酸乙酯、水杨酸甲酯等)、润滑剂(如硬脂酸镁)、甜味剂(如蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精及其盐)、着色剂和/或缓冲剂。
本发明还提供包含上述即释药物颗粒组合物的小药囊。
本发明提供了比溶解性差的药物的现有制剂好的优点。尤其是它提供用于给温血动物如患有天生牛呼吸疾病的牛、猪、绵羊、山羊和家禽口服的氟苯尼考固体制剂(任选地与动物饲料一起混合)。还提供了甲氧苄啶的固体制剂，任选地与磺胺嘧啶联合(通常甲氧苄啶/磺胺嘧啶的重量比约为1∶5)，作为抗菌剂给鱼口服，有效地抵抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。
以下实施例用于说明本发明的各种实施方式，且没有任何意图限制本发明的范围。
实施例1-用于生产药物颗粒组合物的双螺杆挤出机图3中描述了用于进行以下药物颗粒制剂的双螺杆挤出机。它由7个分区组成，其中，区(1)、(2)、(4)和(6)是三个运送区，区(3)和(5)是两个混合区，区7是增稠区(若需要的话，可以交替省去)。所述挤出机置于造粒室中，它具有提供药物和各种赋形剂的进口。
实施例2和3-包含麦芽糊精和黄原胶的药物颗粒制剂使用实施例1的挤出设备制备以下制剂
水溶性低的药物 100g聚乙二醇40052.5g聚乙二醇4000 187.5g麦芽糊精01982622.5g黄原胶 37.5g麦芽糊精01982是天然口味的中级DE麦芽糊精，它具有良好的分散性，符合欧洲和美国药典的规定，可以从Cerestar(Neuilly-sur-Seine，France)购得。所述制剂的固体组分由氢氯噻嗪(实施例2)、PEG 4000、麦芽糊精和黄原胶组成，在行星式混合器中均化。以29.9克/分钟的速度将这种混合物加入双螺杆挤出机中。以6.9克/分钟的速度将所述液相(PEG400)连续泵入双螺杆挤出机中。所述双螺杆挤出机的不同区的温度设定为25℃，在区(1)中产生的实验挤出温度为25℃，在区(2)中为26℃，在区(3)中为26℃，在区(4)和(5)中为25℃。
在使用氟苯尼考(实施例3)作为代替氢氯噻嗪的药物时，使用相同的参数，并测量区(1)-(5)中的实验温度，分别为26℃、28℃、28℃、27℃和25℃。
收集挤出的颗粒，筛分并进一步分析药物的溶出度(数据如图1和2中的制剂B和D所示)。图1显示在10分钟之后释放72％氢氯噻嗪(实施例2)，在25分钟之后释放90％。图2显示在10分钟之后已经释放80％氟苯尼考，在20分钟之后释放100％。
实施例4和5-包含微晶纤维素的药物颗粒制剂使用实施例1的挤出设备制备以下制剂水溶性低的药物 100g聚乙二醇400 52.5g聚乙二醇4000250gAvicel PH 101 298.75gAvicel CL611298.75g所述制剂的固体组分由氢氯噻嗪(实施例4)、PEG4000、Avicel PH101/AvicelCL611(从FMC Corporation，Philadelphia，Pennsylvania购得)组成，在行星式混合器中均化。以27.6克/分钟的速度将这种均化的混合物加入双螺杆挤出机中。以9.2克/分钟的速度将所述液相(PEG400)连续泵入双螺杆挤出机中。在挤出过程中螺杆的速度为250rpm。所述双螺杆挤出机的不同区的温度设定为25℃，在区(1)-(5)中产生的实验挤出温度分别为25℃、28℃、27℃、26℃和25℃。
在使用氟苯尼考(实施例5)作为代替氢氯噻嗪的药物时，使用相同的参数，并测量区(1)-(5)中的实验温度，分别为25℃、26℃、27℃、27℃和28℃。
收集挤出的颗粒，筛分并进一步分析药物的溶出度(数据如图1和2中的制剂A和C所示)。图1显示在10分钟之后释放100％二氢氯噻嗪(实施例4)。图2显示在10分钟之后已经释放78％氟苯尼考(实施例5)，在15分钟之后释放100％。
权利要求
1.一种即释药物颗粒组合物，它包含(i)至少一种可分类为生物制药分类系统的II类或IV类的药物，其中，所述药物占所述组合物的至少约0.5-20重量％，所述组合物还包含(ii)第一赋形剂；它选自-微晶纤维素和可溶胀聚合物的掺合物，所述掺合物中聚合物和微晶纤维素的重量比大于约2∶100到约30∶100，-一种或多种含糊精的化合物，选自麦芽糊精、环式糊精及其衍生物，和-所述含糊精的化合物和所述掺合物的混合物；以及(iii)润湿量的第二赋形剂，它是一种非水性润湿化合物或者可熔化的化合物，它包含固体组分以及任选的液体组分。
2.生产权利要求1所述即释药物颗粒组合物的连续方法，所述方法包括如下步骤(a)使包含如下组分的混合物均匀(i)可分类为生物制药分类系统的II类或IV类的药物，(ii)第一赋形剂，以及(iii)第二赋形剂的固体组分；(b)将步骤(a)制得的混合物以及任选的第二赋形剂的液体组分(iii)加入挤出装置中，所述挤出装置具有一个或多个混合区和一个或多个运送区；(c)将步骤(b)中加入的材料挤出，在不高于第二赋形剂的固体组分熔化温度的温度下运行挤出装置，直到制得即释药物颗粒组合物。
3.权利要求1所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述方法，其特征在于，所述药物(i)选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、尼莫地平、氟芬那酸、呋塞米、甲芬那酸、苄氟噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑、托利他唑、哌唑嗪、阿托伐醌、达那唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑、卡马西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰磺己脲、阿吗灵、苯溴马隆、苯甲酸苄酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、氯贝丁酯、安定、双香豆素、洋地黄毒甙、乙苯妥英、格鲁米特、氢化可的松、氢氟噻嗪、氢化奎宁、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、凯林、硝基安定、呋喃妥英、安乃近、奥沙西泮、罂粟碱、苯丁唑酮、苯妥英、泼尼松龙、泼尼松、利血平、螺内酯、苯甲酰磺胺、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧吡哒嗪、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基噁唑、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、磺胺二甲异噁唑、舒必利、睾丸素和二氨基嘧啶。
4.权利要求1所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述方法，其特征在于，所述第一赋形剂(ii)是微晶纤维素和可溶胀的聚合物的掺合物，其特征在于，所述可溶胀的聚合物是未交联的羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
5.权利要求1所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述方法，其特征在于，所述即释是指在30分钟内在水中至少释放约50％所述药物。
6.权利要求1所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述方法，其特征在于，所述即释是指在10分钟内在水中至少释放约70％所述药物。
7.权利要求1所述的即释药物颗粒组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的填料。
8.权利要求7所述的即释药物颗粒组合物，其特征在于，所述药学上可接受的填料选自水胶体、粘结剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂和稀释剂。
9.权利要求1或3-8任一项所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药物(i)的水溶解性低于约2.5毫克/毫升。
10.权利要求1或3-9任一项所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药物(i)的水溶解性低于约5微克/毫升。
11.权利要求1或3-10任一项所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一赋形剂(ii)是微晶纤维素和可溶胀的聚合物的掺合物，其特征在于，所述可溶胀的聚合物是未交联的羧甲基纤维素金属盐。
12.权利要求1或3-11任一项所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述颗粒的直径约为100-2500微米。
13.权利要求1或3-12任一项所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二赋形剂(iii)选自重均分子量约为300-5000的聚乙二醇和聚丙二醇，甘油，丙二醇和甘油酯。
14.权利要求1或3-13任一项所述的即释药物颗粒组合物，或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种其它药物，所述药物不同于可分类为生物制药分类系统II类或IV类的药物。
15.权利要求2所述的方法，其特征在于，所述挤出装置是双螺杆挤出机。
16.权利要求2或15所述的方法，其特征在于，所述挤出装置在不高于约45℃的温度下操作。
17.权利要求2或15或16所述的方法，其特征在于，所述挤出装置以约5-300rpm的旋转速度操作。
18.一种固体成形制品，它包含芯体，所述芯体由权利要求1或3-14任一项所述即释药物颗粒组合物组成。
19.权利要求18所述的固体成形制品，它呈片剂或硬明胶胶囊的形式。
20.权利要求18或19所述的固体成形制品，它成片剂的形式，还包含包衣。
21.一种囊剂，它包含权利要求1或3-14任一项所述的即释药物颗粒组合物。
22.权利要求1或3-14任一项所述的即释药物颗粒组合物，或者权利要求18所述的固体成形制品，它和动物饲料联合用于给动物口服。
全文摘要
即释药物颗粒组合物包含(i)至少一种可分类为生物制药分类系统的II类或IV类的药物，其中，所述药物占所述组合物的至少约0.5－20重量％，所述组合物还包含(ii)第一赋形剂，它选自微晶纤维素和可溶胀聚合物的掺合物，所述掺合物中聚合物和微晶纤维素的重量比大于约2∶100到约30∶100，一种或多种选自麦芽糊精、环式糊精及其衍生物的含糊精的化合物，以及所述含糊精的化合物和所述掺合物的混合物；以及(iii)润湿量的第二赋形剂，它是一种非水性润湿化合物或者可熔化的化合物，且包含固体组分和任选的液体组分。
文档编号A61K9/16GK1638738SQ03805386
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月5日 优先权日2002年3月6日
发明者J·-P·莱蒙, K·弗瓦特 申请人:根特大学