专利名称：用度洛西汀进行的对胃肠道疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明属于医学及制药化学领域，其提供了通过施用度洛西汀来治疗胃肠道疾病的新方法。
多年来，已经认识到5-羟色胺和去甲肾上腺素的化学在神经过程中极其重要，药理学家和医学研究者已经非常积极地研究这些神经递质在脑中的机制。同时，合成并研究可影响脑中5-羟色胺和去甲肾上腺素过程的药物是非常令人感兴趣的，并且也由制药化学家和医学研究者进行了深入细致的研究。
度洛西汀可抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，其目前在临床试验中用作抗抑郁药，并且还用于治疗尿失禁、糖尿病性神经性疼痛和纤维肌痛。本发明提供了度洛西汀在另一重要目的——治疗胃肠道疾病中的用途。
通常遇到的胃肠道疾病包括炎性肠病(IBD)和功能性肠病(FBD)，包括消化不良。这些胃肠道疾病包括多种目前仅适度控制的疾病状态，所述疾病状态包括节段性回肠炎、回肠炎、缺血性肠病和溃疡性结肠炎，以及IBD、肠易激综合征、消化不良、胃食管反流、FBD和其它类型的内脏痛(和/或胃肠道功能障碍)。
本发明提供了治疗患者中胃肠道疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的度洛西汀。
度洛西汀为N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。其通常以(+)对映异构体和盐酸盐的形式施用。其首先由美国专利US 4,956,388提及，该专利教导了度洛西汀的合成以及其作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的较高效力。词语“度洛西汀”此处用于指该分子的任何酸加成盐或游离碱，并且还指对映异构体或外消旋物。然而应当理解的是，(+)对映异构体是优先的。
根据患者的特征，对于治疗患有任何特定胃肠道疾病的给定患者，度洛西汀的最优选剂量可以有所变化，正如所有临床医师和医生所知道的。各种因素，如患者所患的其它疾病、患者年龄和体积以及患者所用的其它药物，对度洛西汀的剂量有影响，并且应予以考虑。然而通常，度洛西汀的日剂量为约1至约120mg。最优选的剂量为60mg/天至80mg/天。
度洛西汀可经口服利用，目前以填充有肠溶衣颗粒的胶囊形式经口服施用。在实施本发明时以该形式经口服施用是优选的。然而，其它给药途径也是实用的，并且在某些情形下可能是优选的。例如，透皮给药对于健忘或不愿意口服药物的患者而言是非常可取的。
通常，用于本发明的度洛西汀的配制遵循在配制用于其它目的的度洛西汀中所用的方法，并且制药科学中的常规方法确实是适宜的。然而，度洛西汀的优选制剂包含肠溶小球或颗粒，大量所述的小球或颗粒填充在明胶胶囊中。度洛西汀肠溶小球制剂在美国专利US 5,508,276中有描述。
可通过实施本发明而获益的患者是患有一种或多种下述胃肠道疾病的患者。由医师对这些疾病进行诊断或者判断患者是否处于患有一种或多种所述疾病的危险。目前确信度洛西汀抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的效力是该化合物通过其来减轻患者所患疾病的影响或者甚至是完全消除该疾病而使患者受益的机理。
在实施本发明中所治疗或所预防的疾病如下所述炎性肠病(IBD)，功能性肠病(FBD)，消化不良，节段性回肠炎，回肠炎，缺血性肠病，溃疡性结肠炎，肠易激综合征，以及胃食管反流。
炎性肠病包括但不限于节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。
可从本发明中获益的一种患者是患有IBS的患者。这类患者具有“ROME II标准”所描绘的症状。参见practitioner，217276-280(1976)。所述症状包括但不限于间歇性腹泻、不适、腹痛和/或便秘或胀气。通过施用度洛西汀，患者与IBS相关的症状可以减轻。
如本文所用的术语“有效量”指化合物经单次或多次施用于患者而给所诊断或所治疗的患者提供预期效应的量或剂量。
有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用化合物的有效量或剂量时，所参与的诊断医师应考虑多种因素，所述因素包括但不限于哺乳动物的种属；体积、年龄及一般健康；所涉及的具体疾病；该疾病的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的具体化合物；给药模式；所施用制剂的生物利用度性质；所选择的给药方案；伴随药物疗法的使用；以及其它相关的情形。例如，典型的日剂量含有约25mg至约300mg的活性成分。度洛西汀可经多种途径给药，包括经口、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内、口腔或鼻内途径。或者，该化合物可通过连续输注给药。
如本文所用的术语“患者”指哺乳动物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。可以理解，优选的患者是人。
如本文所用的术语“治疗”包括其通常被接受的含义，该含义包括阻止、预防、抑制以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展。照此，本发明的方法涵盖治疗性和预防性的施用。
本发明的化合物优选在施用前配制。因此，本发明的另一方面是药物制剂，该制剂包含式I化合物、其可药用的易于代谢的酯或其可药用盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。该药物制剂可通过采用本领域普通技术人员公知的方法来制备。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体中，并且可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当载体作为稀释剂时，其可以是充当活性成分的载体、赋性剂或介质的固体、半固体或液体材料。该组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、含有例如多至10％重量的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液或无菌包装粉针剂的形式。
适宜载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆(water syrup)、甲基纤维素、尼泊金甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡。制剂可另外包括润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可采用本领域众所周知的方法来制备本发明的组合物，以在施用于患者后速释、缓释或延迟释放活性成分。
如本文所用的术语“活性成分”指度洛西汀。
术语“单位剂型”指在物理上分离的剂量单位，其适于作为用于人和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位含有预定量的活性物质和适宜的药物载体、稀释剂或赋形剂，其中计算预定剂量以产生预期的治疗效果。
本发明的度洛西汀治疗胃肠道疾病的能力可根据临床试验方案来确定，下述是临床试验方案的实例。
实施例1该试验为465名患者的平行双盲安慰剂对照研究，其中所述患者符合肠易激综合征的Rome II标准。
在第1和2次就诊时符合纳入标准的患者继续一周停药期，在停药期间完成他们的症状日志，然后随机分为下述三个治疗组之一度洛西汀60mg QD；度洛西汀60mg BID；或者安慰剂组。随机分组按照1∶1∶1的比率进行。将患者再分为两组目前患有严重抑郁症的患者和目前未患有严重抑郁症的患者。在筛选期后，患者以双盲方式治疗14周，其中两周作为剂量递增和递减期。
将度洛西汀60mg QD和度洛西汀60mg BID的效力与安慰剂进行比较，其中所述效力是指在患有或未患有严重抑郁的肠易激综合征(IBS)患者中，所述药物或安慰剂对12周双盲治疗期间的疼痛严重程度减轻的效力。疼痛严重程度可通过采用每日疼痛严重程度平均评分由患者IBS研究日志来评估。度洛西汀的效力还可经下述度量之一或全部的改善来表示
严重程度临床总体印象(CGI)中的改善患者于改善的总体印象(PGI)中的改善简明疼痛评估表(BPI)中的改善每日患者日志(经描述症状)中的改善肠易激综合征症状评估分级(IBS-SAS)中的改善Bristol Stool分级中的改善通过对实施该方案所得的在中断模式(discontinuation pattern)、治疗中出现的副反应事件、生命体征、心电图(ECG)和实验室分析方面的结果进行分析，评价经施用度洛西汀60mg QD和度洛西汀60mg BID所获得的与安慰剂相比的IBS症状改善。
权利要求
1.度洛西汀，用于在患病患者中治疗疾病，其中所述疾病为炎性肠病(IBD)，功能性肠病(FBD)，消化不良，回肠炎，缺血性肠病，肠易激综合征，胃食管反流，以及腹泻。
2.权利要求1的用途，其中所述疾病是肠易激综合征。
3.度洛西汀在制备用于在患者中治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病如权利要求1或2中任一项所要求。
4.用于在患者中治疗疾病的药物组合物，该组合物包含度洛西汀作为活性成分，并包含一种或多种可药用载体，其中所述疾病如权利要求1或2中任一项所要求。
全文摘要
本发明属于医学及制药化学领域，其提供了通过施用度洛西汀来治疗胃肠道疾病的新方法。
文档编号A61K31/381GK1713906SQ200380103668
公开日2005年12月28日 申请日期2003年11月18日 优先权日2002年11月19日
发明者M·J·德特克, D·J·戈尔斯特恩, S·叶恩加 申请人:伊莱利利公司