专利名称：一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法
技术领域：
本发明属于体内药物传输方法及医疗器械技术领域。涉及冠脉支架聚合物载药涂层的制备方法，尤其是涉及以自组装单分子层技术在金属支架表面与聚乳酸载药涂层之间制备中间层，提高聚乳酸涂层与金属表面的粘合力，避免涂层的脱落。
背景技术：
冠心病是严重威胁人类生命和健康的常见病，目前血管冠脉支架植入术已成为广泛使用的治疗冠心病的常用手段。但该技术的最大缺陷枛支架内血管再狭窄问题限制了它的疗效，导致20-30％的患者发生术后支架内再狭窄，在众多预防再狭窄的方法中，药物涂层支架已成为目前国际公认的首选方法，可将再狭窄率降低到10％以下。
目前常用的药物涂层支架的制备方法是将聚合物，多为聚乳酸及其共聚物，与抑制再狭窄的药物制成混合溶液，涂敷到金属支架表面，溶剂干燥后即在支架表面形成一层聚合物药物涂层。但由于聚合物涂层与金属表面不能形成化学键合，因此涂层支架在消毒、手术输送过程及植入血管后血液的冲刷过程中，极易脱落，影响治疗效果。
发明内容
本发明的目的就是提供一种具有能满足支架使用要求的涂层粘附力的心血管支架聚合物载药涂层制备方法。通过自组装单分子层技术在金属表面与聚合物涂层之间制备以中间层，该中间层与金属表面和聚合物涂层均能形成化学键合力，本发明的目的是克服聚合物涂层与金属表面之间粘附力差的弱点。
本发明的技术构思是，本发明提出的中间层由三种成分交联而成磷酸(甲基丙烯酰氧烷基)酯、三甲基丙烯酸丙三酯与氨烷基甲基丙烯酰胺。其中三甲基丙烯酸丙三酯与少量光引发剂混合配成交联剂，通过光固化的方法进行交联。它们的化学式如下磷酸(甲基丙烯酰氧烷基)酯 n＝2-16；R＝H或CH2＝C(CH3)COO(CH)nO-氨烷基甲基丙烯酰胺
n＝2-16三甲基丙烯酸丙三酯 本发明的载药涂层心血管支架是由金属支架、中间层和聚合物药物涂层组成的。所说的金属支架指目前医学上使用的各种金属支架，包括不锈钢、镍钛、钴合金支架。可生物降解的药物涂层载体为乙交酯、L-丙交酯、丁内酯及ε-己内酯的均聚物或共聚物。
本发明的技术解决方案包括以下步骤(1)金属支架清洗，其过程为在丙酮溶液中超声振荡2-5分钟，再在无水乙醇溶液中超声振荡2-5分钟，然后取出自然晾干；(2)对支架表面进行化学氧化处理，氧化液的配方为NaOH 600-700g/L，NaNO2200-250g/L，K2Cr2O725-35g/L，溶剂均为水，氧化温度130℃，氧化时间15分钟；(3)清洗支架，其过程为在去离子水中超声振荡2-5分钟，再在无水乙醇溶液中超声振荡2-5分钟，然后取出自然晾干；(4)在支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧烷基)酯的氯仿溶液并晾干；在表面涂上交联剂，交联剂成分包括三甲基丙烯酸丙三酯、光引发剂及三氯甲烷，然后表面光固化；(5)当交联剂变硬后，在其上依次涂覆交联剂与氨烷基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，再次光固化，至此中间层制备完毕；(6)将支架浸渍于聚合物药物溶液中1-2分钟，该溶液包括聚合物载体、抗增生药物、N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺及有机溶剂。所说的聚合物载体包括乙交酯、L-丙交酯、丁内酯或ε-己内酯的均聚物或共聚物；所说的有机溶剂包括四氢呋喃、丙酮、氯仿或二氯甲烷，所说的抗增生药物为具有抑制再狭窄功能的药物。
(7)取出支架，直到支架表面晾干，然后放在真空干燥箱中干燥48小时，温度为室温，压力2-14pa，最后得到成品。
按照上述技术方案，本发明在支架表面涂覆了一层聚合物药物涂层，通过在金属支架与聚合物药物涂层之间制备一层中间层，分别与金属及聚合物形成化学键合，增强聚合物涂层与金属基体间的结合力。中间层与金属和聚合物发生如下化学反应当磷酸(甲基丙烯酰氧烷基)酯与金属表面的氧化层接触时，会发生化学吸附，在金属表面形成自组装单分子层。自发吸附的产物如下 当磷酸(甲基丙烯酰氧烷基)酯溶液挥发之后，再涂上交联剂及氨烷基甲基丙烯酰胺溶液并进行光固化，会形成如下结构，至此，中间层制备完毕。
当支架表面硬化后，表面涂上PLGA溶液，在N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺的催化作用下，PLGA可以与中间层反应形成化学键，结构如下
本发明的有益效果是，心血管支架聚合物载药涂层在金属支架表面具有较强粘附力，可以免于支架涂层在消毒、手术输送及植入后血液冲刷过程中脱落。
下面结合附图和具体实施方式
对本发明进一步说明。
图1是本发明的药物支架制作完毕后的表面涂层状态图。
图2是本发明的药物涂层支架的局部放大图。
图3是本发明的聚合物药物涂层支架的实物照片。
图中，1.支架基体，2.中间层，3.聚合物载药涂层。
具体实施例方式
涂层制备过程分为两大步骤第一步骤中间层的制备；第二步骤聚合物药物涂层的制备。
具体实施方式
如下。
实施例一第一步骤中间层的制备将经过化学氧化处理的316L不锈钢支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧乙基)酯的三氯甲烷溶液，然后晾干，再涂覆交联剂，之后进行光固化处理。再在其上依次涂覆交联剂、氨乙基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，进行光固化后待用。
第二步骤聚合物药物涂层的制备将0.1g聚(丙交酯-乙交酯)，其中丙交酯/乙交酯＝80/20(mol/mol)，溶于9.9g三氯甲烷后，加入10mg雷帕霉素及0.1g N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺，经充分溶解后，并将316L不锈钢支架浸渍于其中，然后将此支架在室温干燥。此涂敷过程重复两次，然后将该支架在室温下真空脱溶剂48小时，获得支架表面雷帕霉素含量为40μg的聚合物药物涂层。
实施例二第一步骤中间层的制备将经过化学氧化处理的316L不锈钢支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧丁基)酯的三氯甲烷溶液，然后晾干，再涂覆交联剂，进行光固化处理。之后在其上依次涂覆交联剂与氨丙基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，再次光固化后待用。
第二步骤聚合物药物涂层的制备将0.2g聚(丙交酯-乙交酯)，其中丙交酯/乙交酯＝70/30(mol/mol)，溶于9.8g三氯甲烷后，加入40mg雷帕霉素及0.2g N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺，经充分溶解后，并将316L不锈钢支架浸渍于其中，然后将此支架在室温干燥。此涂敷过程重复两次，最后将该支架在室温下真空脱溶剂48小时，获得支架表面雷帕霉素含量为100μg的聚合物药物涂层。
实施例三第一步骤中间层的制备将经过化学氧化处理的316L不锈钢支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧癸基)酯的三氯甲烷溶液然后晾干，再涂覆交联剂，进行光固化处理。之后在其上依次涂覆交联剂与氨戊基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，再次光固化。
第二步骤聚合物药物涂层的制备将0.3g聚(丙交酯-乙交酯)，其中丙交酯/乙交酯＝50/50(mol/mol)，将其溶于9.7g三氯甲烷后，加入15mg雷帕霉素及0.3g N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺，经充分溶解后，并将制备有中间层的316L不锈钢支架浸渍于其中，将支架取出后在室温干燥。此涂敷过程重复两次，然后在室温下真空脱溶剂48小时，获得支架表面雷帕霉素含量为65μg的聚合物药物涂层。
实施例四第一步骤中间层的制备将经过化学氧化处理的316L不锈钢支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧十二烷基)酯的三氯甲烷溶液，然后晾干，再涂覆交联剂，然后进行光固化处理。之后在其上依次涂覆交联剂与氨癸基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，再次光固化。
第二步骤聚合物药物涂层的制备将0.2g聚(丙交酯-乙交酯-丁内酯)，其中丙交酯/乙交酯/丁内酯＝50/40/10(mol/mol/mol)，将其溶于9.8g四氢呋喃后，加入20mg紫杉醇及0.2g N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺，经充分溶解后，将制备有中间层的316L不锈钢支架浸渍于其中，取出后在室温干燥。此涂敷过程重复两次，然后将支架在室温下真空脱溶剂48小时，支架表面紫杉醇的含量为85μg。
实施例五第一步骤中间层的制备将经过化学氧化处理的316L不锈钢支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧十五烷基)酯的三氯甲烷溶液然后晾干，再涂覆交联剂，进行光固化处理。之后在其上依次涂覆交联剂与氨十二烷基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，再次光固化。
第二步骤聚合物药物涂层的制备将0.3g聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)，其中丙交酯/乙交酯/己内酯＝50/40/10(mol/mol/mol)，将其溶于9.7g四氢呋喃后，加入60mg雷帕霉素及0.3g N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺，经充分溶解后，将制备有中间层的316L不锈钢支架浸渍于其中，取出后在室温干燥。此涂敷过程重复两次，然后在室温下真空脱溶剂48小时，支架表面雷帕霉素的含量为120μg。
实施例六第一步骤中间层的制备将经过化学氧化处理的316L不锈钢支架表面涂覆磷酸(甲基丙烯酰氧十六烷基)酯的三氯甲烷溶液然后晾干，再涂覆交联剂，进行光固化处理。之后在其上依次涂覆交联剂与氨十六烷基甲基丙烯酰胺的三氯甲烷溶液，再次光固化。
第二步骤聚合物药物涂层的制备将0.3g聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)，其中丙交酯/乙交酯/己内酯＝60/30/10mol/mol/mol)，将其溶于9.7g四氢呋喃后，加入10mg雷帕霉素及0.3g N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺，经充分溶解后，将制备有中间层的316L不锈钢支架浸渍于其中，取出后与室温干燥，重复三次，然后在室温下真空脱溶剂48小时，支架表面雷帕霉素的含量为50μg。
权利要求
1.一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法，载药涂层心血管支架由金属支架、中间层及包覆抗再狭窄药物的可生物降解聚合物涂层组成，其特征在于，在金属支架表面和聚合物药物载体涂层之间制备一层中间层，中间层采用光固化的方法进行制备，制备步骤如下(1)对金属支架进行表面化学氧化处理；(2)将上述支架清洗干净，然后进行中间层的制备，即在其表面涂覆表面活性剂甲基丙烯酰氧烷基磷酸酯的氯仿溶液并晾干；然后在表面涂上交联剂，交联剂主要成分包括甲基丙烯酸丙三酯与光引发剂，然后表面光固化；(3)当交联剂硬化后，在其上依次涂覆交联剂与氨烷基甲基丙烯酸酰胺的氯仿溶液，再次光固化；(4)配制聚合物与药物的混合溶液，聚合物的浓度为1-3wt％；(5)将支架浸渍于要求(4)中的聚合物与药物混合溶液中；(6)将支架从溶液中提拉出来并在室温下真空干燥24-48小时后即获得本发明的载药涂层心血管支架。
2.根据权利要求1所述的一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法，其特征在于，中间层可分成三层结构，第一层，甲基丙烯酰氧烷基磷酸酯，与金属基体接触，可与金属表面形成化学键，第二层由甲基丙烯酸丙三酯与光引发剂构成并进行光固化处理，第三层是氨烷基甲基丙烯酰胺，它与聚合物载体形成化学键，增强结合力。
3.根据权利要求1所述的一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法，其特征在于，金属支架包括目前医学上使用的不锈钢、镍钛或钴合金支架。
4.根据权利要求1所述的一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法，其特征在于，中间层的主要成分为甲基丙烯酰氧烷基磷酸酯、甲基丙烯酸丙三酯与氨烷基甲基丙烯酰胺和光引发剂。
5.根据权利要求1所述的一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法，其特征在于，可生物降解涂层包括乙交酯、L-丙交酯、丁内酯或ε-己内酯的均聚物或共聚物。
全文摘要
一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法，属于体内药物传输及医疗器械技术领域。通过自组装单分子层方法在金属支架表面与聚合物药物载体涂层之间制备一层分别与金属和聚合物形成化学键合的中间层，提高聚合物涂层的粘附力。该支架的制备方法为，将金属支架表面进行表面化学氧化处理，然后在表面涂上甲基丙烯酸酯交联剂并进行光固化处理，再将支架浸渍于聚合物载体与药物的混合溶液中，取出后真空干燥即获得本发明的载药涂层心血管支架。本发明的心血管支架聚合物载药涂层在金属支架表面具有较强粘附力，可使支架涂层在消毒、手术输送及植入后血液冲刷过程中免于脱落。适用于心血管病冠状动脉支架扩张术治疗过程。
文档编号A61L27/40GK1628863SQ20041015533
公开日2005年6月22日 申请日期2004年10月14日 优先权日2004年10月14日
发明者齐民, 杨大智, 赵红, 刘炼, 刘洪泽, 黄莹莹, 张可敏, 邢滨, 杨璠 申请人:大连理工大学