专利名称：：合成辣椒素的制备和纯化的制作方法
技术领域：
：本发明涉及合成法制备的辣椒素的制备和纯化方法。
背景技术：
：辣椒素是源于茄科属(solanaceaefamily)(辣椒)植物的刺激性物质，由于对被认为是指示痛苦的小直径传入神经纤维C-纤维和A-δ纤维的选择性作用，其长期以来被用作试验工具。根据在动物中的研究，辣椒素看来是通过打开可渗透钙和钠的阳离子通道而引起了C-纤维膜的除极化(depolarization)。最近，一种用于辣椒素作用的受体已被克隆。辣椒素可很容易地通过用乙醇萃取辣椒灌木或五彩辣椒(capsicumannum)的果实而获得。辣椒素的化学名称为N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬-反式-6-烯酰胺(enamide)。辣椒素实际上不溶于水，但是可任意溶解于醇、醚、苯和氯仿中。在治疗上，辣椒素已被用作局部止痛剂。可以从SteveWeiss&Co.，315East68thStreet，NewYork，NY10021以辣椒素USP购得辣椒素，也可以通过已公开的方法合成制备。参见Michalska等人的″SynthesisandLocalAnestheticPropertiesofN-substituted3，4-DimethoxyphenethylamineDerivatives″，DissPharm.Pharmacol.，第24卷(1972)第17-25页(化学文摘CA7719271a)，其公开了各自还原为仲胺的戊基和N-己基-3，4-二甲氧基苯基乙酰胺。辣椒素(USP)含有通常对应于63％纯辣椒素的不少于110％的总辣椒素生物碱。USP辣椒素是反式辣椒素(55-60％)，并且还含有母体二氢辣椒素和降二氢辣椒素。虽然详细的机理还不知道，但是辣椒素的媒介作用包括(i)在外围组织中活化伤害感受器；(ii)使外部伤害感受器最终失敏为一种或多种刺激物形态；(iii)使敏感的A-δ和C-纤维传入体的细胞衰退；(iv)活化神经元蛋白酶；(v)阻断轴突传输；以及(vi)在不影响非伤害感受器纤维数值的情况下降低伤害感受器纤维的绝对数值。用于合成辣椒素及其类似物的方法已有报道，例如，Crombie等的″AmidesofVegetableOriginPartVISynthesisofCapsaicin，″JournaloftheChemicalSociety，第1025-1027页(1955)描述了明确的辣椒素、辣椒中的有效要素N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基壬-反式-6-烯酰胺的合成。在1985年1月15日授权LaHann等人的USP4,493,848中描述了N-[(取代的苯基)甲基]-顺式-单饱和的链烯酰胺组合物以及合成该用于注射用药、口服和局部用药的组合物的方法。在1992年3月10日授权Chen等人的USP5,094,782描述了从合成辣椒素(壬酰基香兰胺)和琥珀酐合成壬酰基香兰胺琥珀酸酯。另外，其它参考文献报道了利用维悌希(witting)反应作为引入双键的关键步骤。然而，维悌希反应总是有助于顺式烯烃产物。这样，需要包括分级重结晶的另外步骤来将顺式产物异构化并且分离为反式产物。用于合成辣椒素的备选方法利用克莱森酯重排作为选择性地形成烯烃(链烯)双键反式异构体的手段。虽然因为不形成顺式产品而优于维悌希反应，但是使用克莱森酯重排产生了其中碳链太短的初级产物。这样，在与苄胺偶合形成最终产物前的克莱森步骤后，必须使所述链变长。提供用于合成辣椒素的反式异构体的方法是有利的，以便提供反式异构体的全合成，不需要现有技术中所描述的辣椒素合成所需的另外步骤。还有，提供纯化通过本文所描述方法制备的合成辣椒素的方法是有利的。本发明部分地涉及反式几何形状是从合成反应开始就确定、并贯穿在简单的四步骤方法中进行的事实。此外，本发明部分地涉及合成法制备的反式辣椒素可以以99.0％或更高的纯度纯化的事实。
发明内容本发明的一个目的是提供一种用于全合成辣椒素或辣椒素类化合物的反式异构体的方法。本发明的另一个目的是提供一种用于纯化本发明的辣椒素或辣椒素类化合物的方法。与上面的目的和其它目的相一致，在本发明的某些优选的实施方案中，提供了根据四步骤方法合成辣椒素反式异构体的方法。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其包括a)用卤戊酸和/或ω-卤代链烷酸烷基化3-甲基丁炔，以获得8-甲基-6-壬炔酸和/或具有下面的化学式的炔酸类似物(其中n＝4-8)b)还原所述的8-甲基-6-壬炔酸以获得反式-8-甲基-壬烯酸；c)活化所述8-甲基-壬烯酸以获得酰基氯；和d)用所述酰基氯酰化4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸化物以获得反式辣椒素。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其中步骤a)包括以下步骤i)混合无水四氢呋喃(THF)和六甲基磷酰胺(HMPA)并且将该混合物冷却到约-78℃至约-75℃；ii)向步骤i)的混合物中加入3-甲基丁炔，接下来在-78℃至约-65℃的温度下滴加碱以获得第二混合物；iii)将第二混合物加温到约-30℃并搅拌(优选约30分钟)；和iv)在约-30℃的温度下滴加卤戊酸的无水四氢呋喃溶液，该卤戊酸的添加量足以将所述的3-甲基丁炔转化成8-甲基-6-壬炔酸，然后逐渐加温到室温并搅拌(优选一整夜)，以获得反应混合物。在某些实施方案中，提供了获得步骤a)的粗中间产物的方法，其进一步包括以下步骤i)向反应混合物中加入盐酸(HCl)(优选3M的HCL)，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物；和ii)用盐水洗涤所萃取的反应混合物以制得粗产物。在本发明的另一个实施方案中，提供了纯化步骤a)粗中间产物的方法，其包括以下步骤i)通过柱色谱法使用硅胶纯化粗产物，并采用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱所述粗产物；和ii)在真空下除去溶剂以提供步骤a)的中间产物。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其中步骤b)包括以下步骤i)将所述的8-甲基-6-壬炔酸溶解于无水四氢呋喃和叔丁醇(t-BuOH)的混合物中以获得溶液，并将该溶液冷却到约-55℃至约-40℃；ii)向该溶液中冷凝氨(NH3)以使温度达到-50℃至约-40℃；iii)在约-45℃至约-30℃的温度下一片片地加入钠滴并搅拌足够长的时间以溶解所述的钠(优选约30分钟至约2小时)，和iv)加入氯化铵(NH4Cl)，加温到室温并使NH3蒸发一整夜以获得反应混合物。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其中步骤b)的反应步骤iii)进一步包括在约-65℃至约-45℃的温度下一片片地加入锂并搅拌足够长的时间以溶解所述的锂(优选约30分钟至约2小时)。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其中步骤b)进一步包括以下步骤i)搅拌所述的反应混合物一整夜以蒸发氨；ii)加入另外的无水四氢呋喃和氯化铵，搅拌所述混合物足够长的时间以中和过量的锂(优选30分钟)；iii)一部分一部分地加入冰水；iv)用乙酸乙酯萃取所述的混合物，用盐水洗涤并通过无水硫酸钠干燥；和v)过滤并且在真空下除去溶剂，以制备步骤b)的中间产物。在某些实施方案中，提供了用于获得步骤b)的粗中间产物的方法，其进一步包括以下步骤i)向反应混合物中加入水；ii)用HCl(优选6NHCL)将该反应混合物酸化到pH为约2至约3；iii)用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用盐水洗涤并通过无水硫酸钠(Na2SO4)干燥；和v)过滤并且在真空下除去溶剂，以获得步骤b)的粗中间产物。在本发明的另一个实施方案中，提供了纯化步骤b)的粗中间产物的方法，该方法包括以下步骤i)通过快速(flash)柱色谱法使用硅胶纯化该产物，并用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，以获得步骤b)的中间产物。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其中步骤c)包括以下步骤i)在室温下向8-甲基-6-壬烯酸中滴加亚硫酰卤以形成溶液；ii)在约50℃至约75℃下加热该溶液足够长的时间以将所述的8-甲基-6-壬烯酸转化为酰基卤(优选约1小时)；和iii)在真空下在约40℃至约45℃下除去过量的亚硫酰卤以获得步骤c)的中间产物。在某些其它的实施方案中，提供了制备反式辣椒素的方法，其中步骤d)进一步包括以下步骤i)混合4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸化物和二甲基甲酰胺(DMF)；ii)在室温下向步骤i)的混合物中一部分一部分地加入含水氢氧化钠(优选5NNaOH)并且搅拌(优选约30分钟)；iii)在约0℃至约10℃的温度下滴加无水醚中的酰基卤足够长的时间，以将酰基卤转变成酰胺(优选约20分钟至约1小时)；和其后iv)逐渐将该混合物加温到室温并搅拌(优选一整夜)。在某些实施方案中，提供了获得步骤d)的粗制反式辣椒素的方法，其进一步包括以下步骤i)向该混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取该混合物以获得乙酸乙酯的萃取物；ii)用HCl(优选1NHLC)洗涤所述萃取物，其后，用碳酸氢钠(NaHCO3)洗涤；iii)用盐水洗涤该溶液，并通过无水硫酸钠(Na2SO4)干燥；和iv)过滤并在真空下除去溶剂以获得粗产物。在本发明的另一个实施方案中，提供了纯化步骤d)中的粗制反式辣椒素的方法，其包括以下步骤通过柱色谱法使用硅胶纯化粗产物，并且用乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱，以获得粗制的反式辣椒素产品。在某些其它的实施方案中，提供了另外的纯化反式辣椒素产品的方法，其包括以下步骤i)将粗制反式辣椒素产品溶解于乙醚/己烷的混合物中，并将该混合物加热到约40℃至约45℃；ii)将混合物冷却到室温，同时搅拌约2小时；和iii)过滤该混合物以提供纯化过的反式辣椒素产品。在某些其它的实施方案中，提供了通过高性能液体色谱(HPLC)、用半制备的HPLC纯化辣椒素的方法。在本发明的某些实施方案中，进一步涉及纯化本发明的粗制反式辣椒素产品的方法，或进一步纯化先前纯化过的本发明反式辣椒素产品的方法。优选该纯化提供纯度为约97％或更高、优选约98％或更高，更优选约99％或更高的超纯的反式辣椒素产品。这样的纯化在本文中也被称为“半成品纯化”或辣椒素的半制备品纯化。依据本发明的辣椒素半成品的纯化使用半制备的HPLC进行。在某些优选实施方案中，该辣椒素在通过半制备的HPLC进一步纯化前被预先纯化。在某些实施方案中，本发明还涉及依据本发明而制备的超纯的辣椒素产品，其中所述辣椒素产品含有纯度超过约97％、优选超过约98％、更优选超过约99％的辣椒素。在某些其它的实施方案中，提供了用于在人或动物需要缓解疼痛的部位缓解疼痛、主要由反式辣椒素组成的辣椒素组合物。优选该辣椒素组合物包括本发明的超纯辣椒素以及用于给药(例如，通过注射或渗透)的合适媒介物。在某些其它的实施方案中，提供了包括反式辣椒素或反式辣椒素类化合物的组合物，以用于各种与疼痛相关病症的治疗，例如，伤害性疼痛(穿过完整的神经元通道的疼痛)、神经性疼痛(由对神经结构的伤害所引起的疼痛)、来自神经损伤的疼痛(神经瘤和连续神经瘤)、来自神经痛的疼痛(源于神经疾病和/或神经炎症的疼痛)、来自肌痛的疼痛(源自肌肉疾病和/或炎症的疼痛)、与疼痛触发点有关的疼痛、来自软组织中的瘤的疼痛、与神经传递介质失调综合症(与在正常神经中的信号传输相关联的神经传递介质分子在数量/质量上的破坏)以及与整形外科失调有关的疼痛，例如脚、膝、臀、脊骨、肩、肘、手、头和颈的病症。优选所述反式辣椒素或反式辣椒素类化合物是超纯的。为了使此处描述的发明被更加完全地理解，提供了以下定义此处使用的术语“反式辣椒素”既包含由本发明的方法制备的辣椒素的反式异构体，又包括辣椒素类化合物的反式异构体。此处使用的术语“辣椒素的受体”包括在此处详细描述的香草精类(vanilloid)受体亚型-1(VR1)，但不意味着局限于VR1，并且通常特别可以指受体亚型VR1和VR2。具体实施例方式此处所公开的方法可用于合成反式辣椒素或反式辣椒素类化合物。在本发明的某些其它实施方案中，反式辣椒素通过以下的化学反应合成在合成反式辣椒素的第一步骤中，优选通过烷基化反应合成第一中间体。在一个优选的实施方案中，所合成的第一中间体优选是8-甲基-6-壬炔酸。8-甲基-6-壬炔酸是通过用卤戊酸如溴戊酸、氯戊酸、氟戊酸、碘戊酸、砹戊酸、1-甲磺酰氧基戊酸和1-甲苯磺酰氧基戊酸烷基化3-甲基-丁炔而合成的。优选所述烷基化反应是在合适的碱如正丁基锂的存在下、通过加入溶剂例如六甲基磷酰胺和四氢呋喃而驱动的。在本发明的某些其它的实施方案中，在烷基化反应步骤期间可以使用其它的碱例如仲丁基锂(sec-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠(NaH)、氨基钠(NaNH2)、氨基锂(LiNH2)、甲基锂(MeLi)、甲基溴化镁(MeMgBr)、乙基溴化镁(EtMgBr)、卤化烷基或芳基镁及它们的混合物替代丁基锂。在某些其它的实施方案中，六甲基磷酰胺可以被1，2-二甲基-3，4，5，6-四氢-(1H)嘧啶酮替代。在某些其它的实施方案中，在烷基化反应步骤中可以优选使用另外的溶剂，例如醚。来自第一步骤合成中的粗产物优选通过柱色谱法纯化。在某些其它的实施方案中，第一步骤的中间体可以通过酸-碱萃取来纯化。在某些其它的实施方案中，第一步骤的中间体可以通过真空蒸馏法或真空分馏法或低温结晶法来纯化。在合成反式辣椒素的第二步骤中，优选通过还原所述第一中间体来合成第二中间体。在一个优选的实施方案中，所合成的第二中间体优选是8-甲基-6-壬烯酸。优选所述还原反应由锂、叔丁醇、NH3/THF推动。然而，在某些其它的实施方案中，优选在所述还原反应中可使用二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)、液氨中的钠、具有较低烷基的胺的锂，以得到所需的产物。所需产物的百分收率可根据选择用于完成还原步骤的试剂而改变。在某些其它的实施方案中，叔丁醇可以由其它烷基醇例如仲丁基醇(sec-BuOH)、乙醇(EtOH)所代替。在合成反式辣椒素的第三步骤中，优选通过用亚硫酰卤如亚硫酰氯活化第二中间体来合成第三中间体。在一个优选的实施方案中，所合成的第三中间体优选是酰基卤，例如具有下列化学式的酰基氯其中R2是选自以下组中氯、溴、酰基咪唑(imidazolide)、碳二亚胺及其它的分裂基团(cleavinggroup)，例如混合酯类。在某些其它的优选实施方案中，可以优选使用草酰氯、五氯化磷、三氯化磷和硫酰氯来代替亚硫酰卤。在某些其它的实施方案中，羧酸的活化可以通过用氯甲酸异丁酯、酰基咪唑和碳二亚胺形成混合酯来实现。在某些其它的实施方案中，活化可以通过1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDCI)、DCC和1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)的组合、EDCI和HOAt或HOBt的组合、或者羰基二咪唑(CDI)、硫代羰基咪唑来代替亚硫酰卤实现。在合成反式辣椒素的第四步骤中，最后的反式辣椒素产品是通过用酰基卤酰基化苄胺衍生物合成的。在一个优选的实施方案中，该苄胺衍生物是4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐。在某些实施方案中，该4-羟基-3-甲氧基苄胺HCl盐可以由4-羟基-3-甲氧基苄胺与酰基氯反应来代替。在某些实施方案中，酰基卤的酰基化反应是通过在二甲基甲酰胺(DMF)和乙醚(EtzO)中由含水氢氧化钠(NaOH)驱动的。在其它的优选实施方案中，优选可以使用其它的碱，如氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)、碳酸钠、碳酸钾、烷基胺例如三乙胺、Hunig碱、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和吡啶来代替氢氧化钠。在某些其它的实施方案中，优选可以使用其它溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、甲基乙基酮(MEK)、二氯甲烷和氯仿来代替二甲基甲酰胺/醚。在某些实施方案中，第五和最后的步骤通过重结晶来纯化最后的(粗)反式辣椒素产品。优选地，重结晶包括净化所述的反式辣椒素产品，其包括以下步骤(i)将粗制反式辣椒素产品溶解于醚/己烷混合物中，并将该混合物加热到约40℃-约45℃；ii)在搅拌的同时将该混合物冷却到室温；和iii)过滤该混合物以提供纯化的反式辣椒素产品。作为替换，最后的(粗)反式辣椒素产品可以通过使用硅胶的柱色谱法纯化，并通过例如醋酸乙酯/己烷的混合物洗脱以获得纯化的反式辣椒素产品。另外，或者作为上述的第五和最后步骤的备选方案，最后的反式辣椒素产品通过半制备的HPLC纯化，以提供纯度为约97％或更高、优选98％或更高、更优选约99％或更高的超纯的反式辣椒素。在某些实施方案中，该半制备的HPLC系统是例如吸附色谱系统、离子交换色谱系统、尺寸排阻色谱等等。优选所述HPLC系统为吸附色谱系统，如反相色谱系统。在某些实施方案中，本发明最后的纯化步骤包括通过使用等度洗脱(例如，等浓度流动相)或梯度洗脱(例如，梯度流动相)来进行半制备的HPLC。在等度洗脱中，使用具有恒定组成的流动相洗脱化合物(例如辣椒素和杂质)。在开始反应的时候化合物通过柱子移动，其中每种化合物以不同的速度移动，从而导致化合物分离。在梯度洗脱中，该化合物可以随着流动相组成的改变而通过增加有机溶剂的浓度和/或强度而洗脱。用于本发明中的流动相通常包括例如，乙腈、二噁烷、乙醇、异丙醇、己烷、EtOAc、甲醇、四氢呋喃、水及它们的组合等等。最优选该流动相包括甲醇。依照本发明使用的半制备HPLC柱包括但不限于，例如SymmetryC18、CogentHPSC18、ZorbaxSB-C18StableBond、HichromC18、Genesis300C18、OmniSphereC18、HxSilC18等。在某些优选的实施方案中，通过本发明方法制备的反式辣椒素具有约97％或更高、约98％或更高、或者约99％或更高的纯度。在某些实施方案中，本发明进一步涉及含有约97％或更高、约98％或更高、或者约99％或更高纯度的辣椒素的反式辣椒素化合物。这种辣椒素在本文中也被称为超纯辣椒素。在某些实施方案中，本发明进一步涉及杂质含量为约3％或更低、约2％或更低、或者约1％或更低的超纯辣椒素的反式辣椒素化合物。由本发明的方法制备的反式辣椒素优选适合于制备可以向人或动物的分散部位给药以治疗疼痛的可注射或可渗透的组合物。除另有规定外，本文中所使用的术语“反式辣椒素”和“反式辣椒素类化合物”包括在相同的药理学部位的辣椒素和辣椒素类化合物的反式异构体，例如，作为辣椒素的香草精类受体亚型-1。具有相似生理学性能的辣椒素类化合物，例如，通过打开可以渗透钙和钠的阳离子通道而除极化的触发C纤维膜是已知的。例如，1989年3月14日授予Brand(Procter&GambleCo.)的USP4,812,446描述了其它辣椒素类化合物以及它们的制备方法。1984年1月3日授予LaHann的USP4,424,205引证了辣椒素类的类似物。Ton等人在Brit.J.Pharm.10175-182(1955)中讨论了辣椒素及其类似物的药理学作用。在通过本发明的方法合成辣椒素类化合物的地方，该反式辣椒素类化合物优选可以提供与本领域已知的反式辣椒素相同的生理学性能。合适的反式辣椒素类化合物优选包括，但不限于高辣素、丁子香酚、姜黄色素、anandamide、胡椒碱、次胡椒酰胺、胡椒亭、piperoleinA、piperoleinB、piperanine以及它们的任意组合或混合物。由于反式异构体是公认的VR-1机理的媒介物，通过本发明方法合成的反式辣椒素和反式辣椒素类化合物特别适合用于治疗可以通过活化该香草精类受体而缓解失调或疼痛。本发明的合成方法导致了主要由反式辣椒素组成的辣椒素产品。根据本发明制备的辣椒素产品包含少于1％的顺式辣椒素。香草精部分构成了反式辣椒素和反式辣椒素类化合物的主要结构成分，因此，建议的这些反式化合物的反应部位被更广泛地称为香草精类受体(Szallasi1994Gen.Pharmac.25223-243)。相反，虽然辣椒素的顺式异构体通过很多机理具有活性，然而，VR-1仍被认为不包括该试剂的主要影响。VR-1是经由香草精类如辣椒素和树脂毒素(resiniferatoxin)活化的Ca2+可渗透的非选择性阳离子通道。以哺乳动物细胞表示的时候人的香草精类受体是在超过42℃的温度下及pH低于5.5下由辣椒素活化的。所有这些受动器的活化可以通过辣椒素对抗剂capsazepine的作用被部分或全部地封锁。VR-1是沿着具有somataI背根和三叉神经中枢的主要感觉神经元的整个长度而发现的。这些神经元具有小至中等大小的直径并且形成无髓鞘的C纤维。具有C-纤维的VR-1正神经元能够被分成两个亚类肽能的和非肽能的。在香草精敏感神经元中发现的神经肽中，物质P和CGRP是被最好地表征的。非肽能的辣椒素敏感神经元特性地具有P2X3嘌呤受体以及嘌呤受体和香草精类受体间的交叉失敏。多节的神经节神经元的子集也包含VR-1。可以相信VR-1对于各种有害的刺激，包括热、酸和一些植物毒素起到了受体共享的作用。另外，在发炎的过程中，由活化的免疫细胞释放的内生物质还可以瞄准VR-1目标，除了伤害性感受外，它的活化还导致了CGRP-调解的(CGRP-mediated)局部血管舒张。在胃肠道中，可以相信该机理在粘液(mucousal)保护中具有主要作用。相比而言，VR-1在主要神经元的中枢末端，即，脊髓的背角和该受体的内生激活物的作用是未知的。香草精类如反式辣椒素对敏感末梢神经具有两阶段作用，即初始兴奋性阶段(显示为疼痛和/或神经性发炎)，接下来是通常被称为失敏的持续的难以控制的状态(Szallasi2000TrendsNeurosci.25491-497)。本发明的反式辣椒素组合物能够通过在特定的部位提供疼痛缓解，而用来治疗各种与疼痛相关的病症。将要治疗的病症的实施例包括但不限于，本发明的组合物和方法可以被用来处理各种与疼痛相关的病症。将要处理的病症的实施例包括但不限于伤害性疼痛(穿过完整的神经元通道的疼痛)、神经性疼痛(由对神经结构的伤害所引起的疼痛)、来自神经损伤的疼痛(神经瘤和连续神经瘤)、来自神经痛的疼痛(源于神经疾病和/或神经炎症的疼痛)、来自肌痛的疼痛(源自肌肉疾病和/或炎症的疼痛)、与疼痛触发点有关的疼痛、来自软组织中的瘤的疼痛、与神经传递介质失调综合症(与在正常神经中的信号传输相关联的神经传递介质分子在数量/质量上的破坏)以及与整形外科失调有关的疼痛，例如脚、膝、臀、脊骨、肩、肘、手、头和颈的病症。在某些实施方案中，本发明进一步涉及包括依据本发明制备的辣椒素(例如，超纯的辣椒素)的药物组合物。优选地该组合物包括依据本发明制备的辣椒素(例如，超纯的辣椒素)及适合于给人或动物给药的媒介物。优选地该辣椒素被结合到所述媒介物中。更优选该媒介物适合于对人或动物渗透或注射给药。在某些实施方案中，辣椒素被溶解于通常适合用于制备可注射或可渗透溶液的其它媒介物，例如油、丙二醇或其它溶剂中。合适的药理学可接受的媒介物优选包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等张剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂以及它们的任意组合或混合物。水性媒介物的实例优选包括氯化钠注射液、细菌抑止性氯化钠注射液、林格氏注射液、等张葡萄糖注射液、无菌注射用水、细菌抑止性无菌注射用水、葡萄糖乳酸盐林格氏注射液以及它们的任意组合或混合物。非水性非肠道的注射用药媒介物优选包括植物来源的非挥发性油、棉花子油、玉米油、芝麻油、花生油以及它们的任意组合或混合物。可接受的其它药理学媒介物还优选地包括用于可与水混溶的媒介物乙醇、聚乙二醇、甘油和丙二醇以及用于调解pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸，及它们的任意组合或混合物。可以使用上述媒介物的任意组合。优选用于本发明的媒介物包括约20％的PEG300、约10mM组氨酸和约5％在水中的蔗糖，以用于注射。作为备选地或另外地，以下一种或多种试剂还可以包含在本发明的组合物中用于所述组合物的抗微生物剂，包括抑止细菌或抑止真菌的浓缩物，优选包括苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、乙基和丙基对羟苯甲酸酯、乙基汞硫代水杨酸钠、苯甲烷氯化铵(benzalkoniumchloride)、苯甲乙氧氯化铵(benzethoniumchloride)及它们的混合物；用于本发明组合物的等张剂优选包括氯化钠、葡萄糖及它们的任意组合或混合物；用于本发明的组合物的缓冲剂优选包括醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐及它们的任意组合或混合物；用于本发明的组合物的抗氧剂优选包括抗坏血酸、硫酸氢钠及它们的任意组合或者混合物；用于本发明的组合物的悬浮和分散剂优选包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及它们的任意组合或混合物；用于本发明的组合物的乳化剂优选包括多乙氧基醚(吐温80)。用于本发明的金属粒子多价螯合剂或螯合剂优选包括乙二胺四乙酸。优选地，当单一剂量的辣椒素被单独地给药或在没有局部麻醉下给药时，则该剂量的辣椒素可以优选与用于注射或渗透的药理学可接受的媒介物组合。依据所选择的药理学可接受的媒介物，在某些实施方案中，单一剂量的辣椒素可以以用于注射或渗透的水溶液或悬浮液给药。下面的实施例举例说明了本发明的各个方面。无论如何，它们也不应该被视为是以任何方式限定权利要求。步骤1用溴戊酸烷基化3-甲基-丁炔合成反式辣椒素的第一步骤涉及通过用卤戊酸如溴戊酸烷基化3-甲基-丁炔合成第一中间体如(8-甲基-6-壬炔酸)。第一中间体成分是在实验室中通过如下的实施例I(a)-(e)成功地合成的实施例I(a)8-甲基-6-壬炔酸是在两个分开的反应(反应1和反应2)中通过向装有温度计、磁力搅拌器和通氮气/排氮气下50ml的三口RB烧瓶中加入无水四氢呋喃(15ml)和六甲基磷酰胺(3.8ml)而制备的。将混合物冷却到约-78℃至约-75℃。然后加入甲基丁炔(1g)，接下来在约-78至℃约-65℃的温度下滴加2.5M的正丁基锂(Rxn1＝1当量并且Rxn2＝2当量)。将两个反应中的混合物都逐渐加温到约-30℃，并在该温度下搅拌约30分钟。在约-30℃下在约10至约15分钟内滴加5-溴戊酸(1.33g，在3ml的THF中)溶液。然后，将反应1和反应2的混合物逐渐加温到室温，并搅拌一整夜。然后将该反应混合物(rxn1和2)加温。将约50ml的3MHCl加入到反应1的溶液和反应2的溶液中。然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述溶液并且用盐水洗涤。该萃取物从反应I中产生了约1.1g粗产物，从反应2中产生了约0.8g粗产物。通过柱色谱法使用约50g硅胶纯化反应1的粗产物，并且用2∶1的己烷/乙酸乙酯的混合物洗脱。将收集物混合。在真空下除去溶剂以生产出步骤1的中间体产物(8-甲基-6-壬炔酸)。所产生的中间体产物是浅黄色的油。所产生的中间体重量为约0.55g(产率＝46％)。实施例I(b)8-甲基-6-壬炔酸是通过在氮气下向装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的500ml三口BR烧瓶中加入六甲基磷酰胺(30ml)和无水四氢呋喃(120ml)来制备的。将混合物冷却到约-78℃至约-70℃。然后在约-75℃加入3-甲基-丁炔7.9gm(11.8ml)，接下来在约20分钟内滴加2.5M的正丁基锂(46ml)。将混合物加温到约-30℃同时搅拌约45分钟。在约-30℃-约25℃下在约20分钟内滴加溴戊酸(10.4g，在约20ml无水THF中)溶液。然后将该混合物逐渐加温至室温并且搅拌一整夜。反应混合物的TLC显示出没有原料存在。将3M的HCl(100ml)和水(100ml)加入到该混合物中。温度升高至约3℃。然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物。将萃取物组合并用盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并且在约35℃真空下除去溶剂，以产生步骤1的粗制的最后产物，该产物是浅橙色/黄色的油。通过柱色谱法用硅胶(约250g)纯化该粗制的最后产物并且用1∶2的乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。混合该收集物，并在真空下除去溶剂，得到浅黄色油的步骤2的中间体。其重量为约6.7g(71％产率)。实施例I(c)在通氮气/排氮气下将六甲基磷酰胺(60ml)和无水四氢呋喃(240ml；含有250ppm的BHT阻聚剂)加入到装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的1L的3口BR烧瓶中。冷却溶液到-70℃。将15.7gm(23.6ml)的3-甲基-丁炔加入到该溶液中。接下来，在低于约-50℃下在约25分钟内滴加2.5M正丁基锂(92ml)。然后将该溶液逐渐加温到-30℃并且搅拌50分钟。在约-30℃至约-25℃下在约30分钟内滴加5-溴戊酸(20.8g)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液。将该混合物逐渐加温至室温并且搅拌一整夜。反应混合物的TLC表明了更纯净的反应。将反应混合物冷却到5℃至10℃。将3MHCl(100ml)和水(150ml)加入到该溶液中。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取所形成的混合物。乙酸乙酯萃取物的TLC显示两次乙酸乙酯萃取就足够了。将两种乙酸乙酯萃取物混合，用盐水(350ml)洗涤并通过无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下除去溶剂以产生约25.8g的中间体产物。通过柱色谱法使用约300g硅胶纯化该粗制的中间体产物，并且用1∶2的乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱。混合含有所需产物的收集物。在真空下除去溶剂，得到了约15g中间体(89％产率)。所述中间体是浅黄色的油。实施例I(d)在通氮气/排氮气下将无水四氢呋喃(200ml)和六甲基磷酰胺(46ml)加入装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的1L的三口BR烧瓶中。冷却溶液到-70℃。加入3-甲基-丁炔(18.1ml)，产生了清澈的溶液。在-70℃下在约25分钟内滴加己烷(90.7ml)中的2.5M正丁基锂。将该溶液逐渐加温到-30℃，并在约-25℃至约40℃下搅拌1小时。在-30℃下约10分钟内滴加5-溴戊酸(16g，在40ml无水THF中)中。将混合物逐渐加温至室温，并在氮气下搅拌一整夜。反应混合物的TLC表明反应完成了。将反应混合物冷却到约10℃，并且用3NHCl(80ml)酸化反应混合物以使pH为约3。加入水(200ml)。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取该溶液。将有机层混合并用盐水(200ml)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并过滤。在约35℃真空下除去溶剂，得到浅黄色的油(重量18.7g)。通过柱色谱法使用硅胶(约350g)纯化该产物，并用1∶2的乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱。混合含有所需产物的收集物。在真空下干燥整晚后，在真空下除去溶剂得到了浅黄色的油(wt.＝14.5g)。实施例I(e)将四氢呋喃(240ml，由BHT阻聚)和六甲基磷酰胺(60ml)在氮气覆盖下加入装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的1L的三口BR烧瓶中。将该混合物冷却到-70℃。然后加入3-甲基-丁炔(15.6g)，接下来在低于-50℃的内部温度下滴加正丁基锂(92ml)。然后在1hr的时间内将该混合物逐渐加温到-30℃。在保持内部温度低于-30℃的同时加入5-溴戊酸(20.7g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。将该混合物逐渐加温到室温并搅拌一整夜。在该阶段的反应混合物的TLC显示，全部的溴戊酸已消耗且反应完成。将反应混合物冷却到5-10℃，然后加入3MHCl(100ml)和水(150ml)，以使内部温度不升过15℃。然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取并通过硫酸钠干燥该有机层，和在真空下浓缩，得到了步骤1的粗制的中间体产物。通过快速层析法使用10∶1的硅胶/基底纯化该粗中间体产物，并用1∶2的乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱。混合所述产物级分并浓缩以提供步骤1的中间体产物(8-甲基-6-壬炔酸)，然后在真空下将该中间体产物干燥到恒重。所生产的中间体产物是浅黄色的油。所得中间体的重量为15g(产率＝89％)。步骤1的中间体产物的光谱数据如下1HNMR(CDCl3)δ2.56-2.48(m，1H)、2.38(t，2H)、2.18(dt，2H)、1.75(brq，2H)、1.53(brq，2H)、1.13(d，6H)；MS167(M’-1)；GC100％。实施例I(f)在氩气通入/排出下将无水THF(5L，被250ppm的BHT阻聚)和HMPA(1.3L)加入到装有机械搅拌器、温度计、附加漏斗和的22L的四口圆底烧瓶中。将所形成的混合物冷却到-60℃，并且加入3-甲基-1-丁炔(509mL)。然后在不超过-60℃的温度下加入正丁基锂(2.5M，502ml)。将反应混合物逐渐加温到不超过-30℃并且保持约一小时。将无水THF(900mL，含有250ppm的BHT)的5-溴戊酸(450g)溶液通过附加漏斗在不超过-30℃的温度下加入。将该反应混合物逐渐加热到室温并搅拌一整夜。通过TLC监视该反应。用冰浴将反应混合物冷却到≤10℃，并且在≤30℃下用水(10L)一部分一部分地骤冷。使用冷的6NHCl酸化该含水层至pH为约2-3，用乙酸乙酯萃取两次(10L，6L)。混合乙酸乙酯的萃取物并且用盐水(10L)洗涤。在通过无水Na2SO4干燥后，过滤该乙酸乙酯溶液，并在约45℃真空下浓缩至干燥，得到了粗产物。使用正常相位的Biotage色谱、用乙酸乙酯/己烷(1∶2)作为洗脱液纯化该粗产物。混合含有所需产物的收集物，并在真空下除去溶剂，产生了237g(77％产率)浅黄色油的产物。实施例I(g)将8-甲基-6-壬炔酸(1.4g)溶解于MTBE(10ml)中。碱化该溶液至pH为10-11、并用MTBE萃取两次(2×8ml)。使用冷的6NHCl将水性层酸化至pH为约2-3，并且用MTBE萃取(2×8ml)。混合MTBE的萃取物并用盐水(4ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥该有机层，过滤并在真空下浓缩至干燥，得到了产物。步骤28-甲基-6-壬炔酸的还原合成反式辣椒素的第二步骤涉及通过还原8-甲基-6-壬炔酸来合成第二中间体(8-甲基-6-壬烯酸)。8-甲基-6-壬炔酸是在实验室里通过以下实施例II(a)-(g)成功地还原的实施例II(a)在通氮气/排氮气下在装有温度计、磁力搅拌器和冷凝器的250ml三口RB烧瓶中，将8-甲基-6-壬炔酸溶解在无水四氢呋喃(30ml)和叔丁醇(0.42ml)中。将溶液冷却到-40℃。在约-40℃至约-50℃下将氨冷凝到烧瓶中。一片一片地加入钠。加入钠片使溶液变成深蓝色。在约-40℃至约-45℃下搅拌该溶液约30分钟。加入NH4Cl(1.7g)(约32mmol)，并且将该混合物逐渐加温到室温。使氨蒸发一整夜。反应混合物的TLC显示约30％至约40％产物产率。对该反应混合物进行研究(worked-up)。加入冷水(100ml)并将温度从约18℃增加至约24℃。然后用6NHCl酸化该溶液至pH为约3。用乙酸乙酯(2×80ml)萃取溶液。将乙酸乙酯层混合，用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下除去溶剂。得到了浅黄色油的中间体产物。实施例II(b)在通氮气/排氮气下将8-甲基-6-壬炔酸、无水四氢呋喃和叔丁醇加入到在装有磁力搅拌器、丙酮-干冰冷凝器和温度计的250ml三口RB烧瓶中。将溶液冷却到约-50℃。在-40℃下将氨冷凝到反应烧瓶中。约10分钟内一片一片地加入钠的薄片。将该溶液加温到约-33℃并搅拌约2小时。反应混合物的TLC表明约30％至约40％产物产率。加入另外的钠(约0.3g)。逐渐蒸发NH3。将反应混合物逐渐加温到室温并搅拌一整夜。加入NH4Cl(1g)并搅拌该溶液约30分钟。然后用水骤冷并用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。将乙酸乙酯萃取物混合并用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥并过滤，在真空下除去溶剂。得到了浅黄色油的中间体产物。实施例II(c)在通氮气/排氮气下将8-甲基-6-壬炔酸加入到装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的250ml三口RB烧瓶中。将溶液冷却到约-40℃。向该烧瓶中加入冷凝的氨，搅拌混合物直至得到了溶液。一片一片地加入钠直到获得了蓝色的混合物。加入NH4Cl并搅拌所得混合物一整夜以蒸发NH3。加入水(100ml)和乙酸乙酯(60ml)。然后用6NHCl酸化该溶液至其pH为约3。将有机层分离并且用乙酸乙酯(60ml)萃取含水层。将乙酸乙酯层混合，用盐水洗涤并通过无水Na2SO4干燥。实施例II(d)用无水四氢呋喃(200ml，不含阻聚剂)和无水叔丁醇(7ml)稀释8-甲基-6-壬炔酸(10g；约10ml)。将该混合物冷却到约-50℃。将氨(约300-400ml)冷凝到该混合物中。在30分钟内一片一片地加入锂(3-4g)。在加入锂30分钟后反应混合物的TLC表明不存在原料。然后在氩气下搅拌该反应混合物一整夜以除去NH3蒸发物。进一步的TLC表明存在一些副产物。加入无水四氢呋喃(约200ml)，接下来加入NH4Cl(约30g)。搅拌混合物30分钟。将冰水(约400ml)一部分一部分地加入到该混合物中。然后用乙酸乙酯(3×300ml)萃取该混合物。反应混合物的TLC表明两次萃取就足够了。将开始的两种萃取物混合，用盐水(200ml)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并且过滤。然后在约35℃真空下除去溶剂，这样产生了约7.8g的黄色油的中间体产物。实施例II(e)在氩气通入/排出下将8-甲基-6-壬炔酸(4g)、无水四氢呋喃(120ml，不含阻聚剂)和叔丁醇(2.8ml)加入到装有冷凝器、温度计和磁力搅拌器的1L三口RB烧瓶中。将该溶液冷却到约-55℃至约-45℃。将NH3(约150-200ml)冷凝到反应烧瓶中。在-60℃至约-45℃下一片一片地加入锂(0.1-0.15g/ea.)，并且搅拌该混合物直至在加入下一片锂之前深蓝色消失。在加入0.4g锂之后的TLC显示约40％至约50％的转化率。然后加入另外的锂(0.75g)，并通过TLC观察结束。将该反应混合物另外搅拌一小时(温度-45℃至-42℃)。在约-45℃至约-42℃下一部分一部分地加入NH4Cl(2g)。逐渐将混合物加温到室温。该反应混合物的TLC表明纯净(clean)的产物。将该反应混合物冷却到约5℃并且用冰水(200ml)骤冷。将温度升高到约25℃。然后用6NHCl(在25℃下一部分一部分地加入约50ml)酸化溶液至其pH为约2-约3。然后用乙酸乙酯(2×300ml)萃取该混合物。将乙酸乙酯层混合，用盐水(200ml)洗涤，通过无水Na2SO4干燥并过滤。在约30℃真空下浓缩干燥的混合物，得到了浅黄色油的中间体产物(wt.＝3.8g)。通过快速柱色谱法使用硅胶(约100至约110g)纯化该中间体产物，并且用1∶3的乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱。将含有所需产物的收集物混合。在真空下除去溶剂，得到了浅黄色的中间体产物(wt.＝3.7g)。实施例II(f)在氩气通入/排出下将8-甲基-6-壬炔酸(4g)、无水四氢呋喃(120ml，不含阻聚剂)和叔丁醇(2.8ml)加入到装有冷凝器、温度计和磁力搅拌器的1L三口RB烧瓶中。将该溶液冷却到约-55℃至约-45℃。将NH3(约150-200ml)冷凝到烧瓶中。在约-65℃至约-50℃下约1小时40分钟内加入锂(约4-5g)。然后在-35℃下搅拌所形成的混合物约30分钟并且通过TLC监控，直至观察到原料的消失。用NH4Cl(约20g)一部分一部分地对该溶液骤冷直到蓝色消退。逐渐将该混合加温到室温并且搅拌一整夜。一部分一部分地加入冰水(约400ml)并且用6NHCl(约150ml)酸化所形成的溶液使其pH达到约2-约3。用乙酸乙酯(2×400ml)萃取该混合物。用盐水(300ml)洗涤该萃取物，通过无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到浅黄色的油(wt.＝14.2g)。用柱色谱法使用硅胶(约300-350g)纯化，并且用1∶2的乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱该粗产物。混合该收集物并且在真空下除去溶剂，在真空下干燥该产物以得到12.2g(86％产率)的中间体产物。实施例II(g)在氩气下将四氢呋喃(200ml，不含阻聚剂)、酸(14g)和叔丁醇(7.7g)加入到装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的1L三口RB烧瓶中。用干冰/丙酮浴将所形成的溶液冷却到-50℃。将氨(约200ml)冷凝到反应混合物中。然后一部分一部分地向该烧瓶中加入锂直到蓝色持久。在低于-35℃下搅拌该反应混合物并通过TLC监控，直至观察到原料的完全转化。通过在-40℃加入20g氯化铵来骤冷该反应。气相色谱确认了仅仅合成了反式(E)异构体。在加温到室温并且在10hr的时间内蒸发氨之后，加入冰水(400ml)，然后用6NHCl酸化该混合物至pH为2-3。然后用乙酸乙酯(2×400ml)萃取该混合物。对混合的有机物用盐水(300ml)洗涤并通过硫酸钠(100g)干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到第二中间体产物。该第二中间体产物是浅黄色的油，在硅胶柱上用快速色谱对其纯化，得到12.2g的纯反式8-甲基-6-壬烯酸的黄色油(86％产率)。第二中间体产物的光谱数据如下1HNMR(CDCl3)δ5.43-5.29(m，2H)、2.35(t，2H)、2.22(m，1H)、2.02(m，2H)、1.65(m，2H)，1.41(m，2H)，0.95(d，6H)。MS169(M--1)。实施例II(h)在氩气下将8-甲基-6-壬炔酸(225g)、无水四氢呋喃(2.7L，不含阻聚剂)和叔丁醇(154ml)加入到装有冷凝器、温度计和机械搅拌器的22L的四口RB烧瓶中。将该混合物冷却到约-55℃至约-45℃。将氨(约4L)冷凝到烧瓶中。在不超过-33℃的温度下一部分一部分地加入锂(约30-35g)，在保持深蓝色下搅拌不少于30分钟。一部分一部分地加入NH4Cl(143g)。逐渐将所形成的混合物加温到室温并且使氨蒸发。一部分一部分地加入冰水(3L)。使用6NHCl将所形成的混合物酸化到pH≤3，并且用乙酸乙酯(2×4.5L)萃取该混合物。将有机层混合，用盐水(5L)洗涤，通过硫酸钠干燥并过滤。在真空下除去溶剂得到粗产物。通过Biotage柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶3)纯化该粗产物，得到了214g(94％)浅黄色油的产物。气相色谱确认了反式/顺式(E/Z)的比率为约94∶3至约94∶5。步骤38-甲基-6-壬烯酸的活化合成反式辣椒素的第三步骤涉及通过活化8-甲基-6-壬烯酸来合成第三中间体(酰基卤)。8-甲基-6-壬烯酸在实验室中通过以下实施例III(a)-(c)被成功地转化为成酰基卤。实施例III(a)将8-甲基-6-壬烯酸加入到装有冷凝器、附加漏斗、温度计和磁力搅拌器的50ml的三口RB烧瓶中。在室温下约25分钟内滴加亚硫酰氯(SOCl2)3.9ml。然后用水浴在约50℃至约60℃下加热该溶液约1小时。在约40℃至约45℃真空下除去过量的亚硫酰氯，得到了约3g第三中间体产物(酰基氯；浅棕黄色的油)。实施例III(b)将8-甲基-6-壬烯酸(12g)加入到装有磁力搅拌器、附加漏斗、冷凝器和温度计的100ml的三口RB烧瓶中。在室温、氮气下30分钟内滴加亚硫酰氯(15.5ml)。然后加热该溶液约1小时以使温度从约50℃达到约60℃，或产生棕色溶液的约74℃。在约40℃至约42℃下真空中除去过量的亚硫酰氯，得到约13.4g棕色的油。然后在40℃真空下干燥该中间体产物1小时。实施例III(c)将8-甲基-6-壬烯酸(12g)加入到装有磁力搅拌器、附加漏斗、冷凝器和温度计的100ml的三口RB烧瓶中。然后在30分钟的时间内滴加亚硫酰氯(25.2ml)。随后在1hr的时间内将该反应混合物加热到约65-74℃。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到粗制的酰基氯产物。然后将该粗制酰基氯产物用于第四合成步骤中，而不进一步纯化以产生反式辣椒素。实施例III(d)用亚硫酰氯(419g)处理8-甲基-6-壬烯酸(200g)。然后在约70℃下加热反应混合物约1hr。在真空下除去多余的亚硫酰氯，得到249g粗产物。然后将粗制的酰基氯产物用于第四合成步骤中，不进行进一步纯化。步骤4将苄胺衍生物偶联到酰基卤合成反式辣椒素的第四个步骤涉及通过偶联苄胺衍生物到酰基卤上来合成反式辣椒素的最终产物。苄胺衍生物是在实验室里通过以下实施例IV(a)-(c)而成功地偶联到酰基卤上的。实施例IV(a)在氮气下将4-羟基-3-甲氧基苄胺HCl盐(3.35g)和二甲基甲酰胺(10ml)加入到装有附加漏斗、温度计和磁力搅拌器的100ml的三口RB烧瓶中。在室温下一部分一部分地加入5NNaOH(7ml)。在35℃下搅拌该混合物30分钟。然后将该混合物冷却到约0℃至约5℃。在约0℃至约5℃或10℃下20分钟内滴加入无水乙醚(30ml)中的酰基氯(在步骤3中生产的)。加入另外的5ml无水二甲基甲酰胺。逐渐将该混合物加温到室温并且在氮气下搅拌一整夜。加入水(150ml)。用乙酸乙酯(1×100ml和1×50ml)萃取该混合物。用1NHCl(2×60ml)、接下来用饱和NaHCO3(2×100ml)和盐水洗涤乙酸乙酯的萃取物。然后通过无水Na2SO4干燥该萃取物并且过滤。在约35℃至约40℃真空下除去溶剂，得到稠的浅橙色/粉红色的残留物(wt.＝3.4g)。通过柱色谱法使用约150-约160g的硅胶纯化该粗产物，并且用1∶1的乙酸乙酯/己烷的混合物洗脱。混合来自柱型纯化的收集物，在约40℃真空下浓缩，并在真空下干燥，得到了3.1g需要的白色固体产物。实施例IV(b)在氮气下将4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐(13.4g)和二甲基甲酰胺(40ml)加入到装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的500ml的三口RB烧瓶中。将该混合物冷却到约10℃。用冰水浴一部分一部分地加入5N的NaOH(28ml)。在约20℃下搅拌该溶液30分钟，然后冷却到5℃。在5℃下约1小时内滴加无水乙醚中的酰基氯(120ml)(温度被升高到约7℃)。逐渐将该溶液加温到室温并且搅拌一整夜。加入水(400ml)，然后用乙酸乙酯(1×400ml和2×200ml)萃取所形成的混合物。萃取物的TLC表明两次乙酸乙酯萃取就足够了。用1NHCl(2×200ml和1×100ml)洗涤该乙酸乙酯萃取物。然后用饱和NaHCO3(2×200ml和200ml)、盐水洗涤有机层，通过无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空下除去溶剂并且用醚(×2)共同蒸发该残留物，产生了约21g浅棕色粘稠的残留物粗产物(wt.＝20.2g)。在真空下干燥该残留物(wt.＝20.2g)一整夜。通过柱色谱法使用约600g硅胶纯化所述产物，并且用i)2∶3的乙酸乙酯/己烷的混合物(2L)；ii)1∶1的乙酸乙酯/己烷的混合物(3L)和iii)3∶2的乙酸乙酯/己烷的混合物(3L)洗脱以获得粗制的化合物。混合收集物，在约40℃真空下除去溶剂。用醚(x2)共蒸发该产物，并且在真空下干燥一整夜，得到了需要的白色固体产物(wt.＝14.1g，65％产率)。HPLC96％纯度。还将复合(overlap)的收集物混合并在真空下除去溶剂，得到2.4g较低纯度的产物。而且还分离和表征酯的副产物(1.4g)。在本发明的其它实施方案中，在加入NaHCO3后通过用2N的NaOH处理的粗产物纯化在试管规模上进行检测。可以发现产生的盐可溶解于乙酸乙酯中。此外发现，当向反应混合物中加入酰基氯的时侯，控制反应温度(约5-10℃)是更好的。实施例IV(c)在氮气下将4-羟基-3-甲氧苄胺盐酸盐(13.4g)和二甲基甲酰胺(40ml)加入到装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的500ml的三口RB烧瓶中。将溶液冷却到约10℃并滴加5N的氢氧化钠28ml以使内部温度保持在20℃以下。在20℃搅拌该溶液30分钟，然后冷却到5℃。一旦冷却下来，在1小时的时间内加入酰基氯(13.3g)在乙醚(120ml)中的溶液，同时保持内部温度为3-7℃。然后在20℃搅拌该反应混合物12小时。用水(400ml)和乙酸乙酯(2×200ml)洗涤反应混合物。用1N的HCl(2×200ml)、饱和碳酸氢钠(2×200ml)和饱和氯化钠(200ml)洗涤混合的有机物然，后通过硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，产生了粉红色的固体，通过快速色谱法使用硅胶和乙酸乙酯/己烷的混合物(2∶3至3∶2)纯化。将纯级分混合，重量为相应于65％产率的14.1g(HPLC＝96％范围％纯度)。在某些其它的实施方案中，由于粗产物是直接结晶处理的，所以可以在第四步骤中优选地避免快速色谱法，由此得到了高纯度和高回收率的产物。使用乙醚/己烷(1∶2，150ml)在40-45℃下对通过上面所描述的方法获得的反式辣椒素重结晶。在2小时的时间段内将该混合物冷却到室温。过滤白色的沉淀物并将其干燥到恒重(重量＝12.7g(产率＝91％))。反式辣椒素产品的光谱数据如下1HNMR(CDCl3)δ6.86-6.75(m，3H)、5.82(brs，2H)、5.35-5.32(m，2H)、4.34-4.32(d，2H)、3.86(s，3H)、2.22-2.17(m，3H)、2.00-1.95(m，2H)、1.75-1.65(m，2H)、1.45-1.35(m，2H)、0.95(d，6H)；MS＝306(M+1)。C18H27NO3的分析；C，70.79；H，8.91；N，4.59；发现C，70.94、H，8.94、N，4.75。合成的反式辣椒素的HPLC纯度(面积％)为98％。实施例IV(d)在氩气下将4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐(245g)和二甲基甲酰胺(700ml)加入到装有机械搅拌器、附加漏斗和温度计的12L的四口RB烧瓶中。然后将该悬浮体冷却到10℃，并在低于20℃的温度下滴加5N的氢氧化钠(494ml)。将该溶液冷却到约10℃且搅拌30分钟，然后冷却到约5℃。在约5℃下滴加酰基氯(249g)在乙醚(1.7L)中的溶液。逐渐将反应混合物加温到室温并且搅拌一整夜。将该反应混合物在1NHCl(5L)和乙酸乙酯(5L)中分开。分开水性层并用乙酸乙酯(5L)萃取。混合有机层，用1N的HCl(5L)、饱和的碳酸氢钠(3×5L)和盐水(5L)洗涤，然后通过硫酸钠干燥并且过滤。在真空下除去溶剂以得到粗产物。通过从乙醚/己烷(1∶2)两次重结晶而对该粗产物进行纯化，得到237g(66％产率)所需的产物。HPLC确认了反式/顺式(E/Z)的比率为约98∶0.9。通过重结晶纯化辣椒素实施例V(a)将粗辣椒素(1g；HPLC91％)溶解于1∶2乙醚/己烷的混合物(15ml)中。将该混合物加热到约40℃至约42℃以溶解该固体。在搅拌的同时将该混合物逐渐冷却到室温。得到了米色的颗粒。在室温下搅拌该悬浮体约2小时。过滤固体，得到米色的固体(wt.＝0.74g)。实施例V(b)在约40℃至约45℃将辣椒素(14g)溶解于1∶2乙醚/己烷的混合物(150ml)中。将溶液逐渐冷却到室温。形成了白色的沉淀物。然后在室温下搅拌该混合物约2小时。过滤悬浮体，用1∶2乙醚/己烷的混合物洗涤并且在室温真空下干燥约2小时，以提供白色固体(wt.＝12.7g；91％回收率)。实施例V(c)将乙醚/己烷(1∶2，2.5L)加入到粗辣椒素(337g)中。将所形成的混合物冷却到约10℃并搅拌约2小时。过滤固体，用乙醚/己烷(1∶2)洗涤并且以相似的方式从乙醚/己烷(1∶2)中再次重结晶，得到237gHPLC纯度为98％、E/Z比率为98∶0.9的所需的辣椒素。辣椒素的半制备纯化实施例VI(a)在实施例VI(a)中通过HPLC纯化10g辣椒素。该等张条件是在10ml/分钟的流动速率下甲醇/水(57∶43)。所使用的柱子是WatersSymmetryPrepC18(300×19mm，7μ)，序号T22981A04。A.HPLC方法中所用的材料如下1.装置带UV检测器的GilsonHPLC系统GilsonUV/Vis检测器型号#119序号109H7D083GilsonDynamic搅拌器型号#811C序号369H7T264Gilson界面型号#506序号369J7PA383Gilson液体处理器型号#215序号259G7272GilsonValvemate型号#610序号339H7A1092.化学品甲醇批号43080313，EMScience，HPLC级水批号43010，EMScience，HPLC级乙腈批号42165226，EMScience，HPLC级TEA批号CE619，BurdickandJacksonTFA批号X07476JTBakerB.用于HPLC方法的试验步骤如下1.试样的制备用1mLHPLC级甲醇溶解500mg纯度为95.4％的辣椒素试样。所制备的用于纯化的试样的浓度为约500mg/mL。2.用于纯化的HPLC的条件纯化使用的SymmetryPrepC18300×19mm-7微米如下流动相57％甲醇/43％水流动速率10.0mL/min运行时间100分钟注射量400μL波长281nm3.用于分析的HPLC条件使用SynergiHydroRP，80A，250×4.6mm和4微米的柱进行如下纯度检验流动相梯度A水+0.1％TEA+0.1％TFAB乙腈时间％A％B01000105248305248400100500100流动速率1ml/min运行时间50分钟注射体积10μL波长281nmC.结果该半制备纯化方法被证实是非常成功的。辣椒素的最终纯度为99.86％。回收了约7.29g辣椒素。当使用1g原料进行可行性研究的时候，所处理的粗制原料的实际量为约9克。总的回收率是约81％。实施例VI(b)在实施例VI(b)中用反相半制备HPLC方法进一步纯化辣椒素。A.该HPLC方法中所用的材料如下1.HPLC体系和溶剂a.带UV检测器的HitachiHPLC系统Intelligent泵型号L-7100序号1158-047二极管阵列检测器型号L-7455序号1005-030自动取样器型号L-7255序号1128-005界面D-7000序号1127-021脱气装置(ERC)N/A序号102899N0880b.HPLC柱(Waters)分析柱SymmetryC18，250×4.6mm5μ序号W20801D041半制备的柱SymmetryC18，300×29mm7μ序号T20101N07c.HPLC溶剂(EMScience)MeOHHPLC级，批号42213232H2OHPLC级，批号42347B.用于HPLC方法的试验步骤如下1.为纯化而开发的HPLC方法为进一步纯化进行广泛分析性HPLC方法的开发。所评价的普通HPLC条件总结如下流动速率1.0mg/ml检测器UV＝281nm温度RT试样浓度2mg/ml在ACN/H2O(1∶1)中所使用的HPLC柱和流动相总结在下面的表中在所开发的所有的方法当中，用水中的等张52％MeOH的SymmetryC18(250×4.6mm，5μ)是优选的。降二氢辣椒素(杂质)的停留时间是60.1分钟，而辣椒素洗脱为69.1分钟。由于只可以从市场上购得30cm长的半制备的HPLC柱，所以稍微改变该方法的流动相以适应变化。2.通过半制备的HPLC纯化含有1.7％杂质的辣椒素a.试样的制备将具有1.7％杂质的粗辣椒素溶解于约20mL的HPLC级MeOH中。b.HPLC条件柱SymmetryC18(300×19mm，7μ)流动相A＝H2O；B＝MeOH洗脱等张57-58％MeOH温度RT流动速率9.5ml/min注射体积400-450μl检测器281nm(UV)C.结果通过评价粗辣椒素的色谱图，发现虽然也观察到了微量的后洗脱杂质，但是降二氢辣椒素是主要杂质。由于降二氢辣椒素和辣椒素都是在不早于60分钟洗脱，因此使用复合注射手段来将纯化周期缩短到45分钟，从而也减少了溶剂损耗。在纯化的过程中，收集级分并且通过分析HPLC来分析确认纯度在99.0％以上。集中所有的纯化级分并且通过在55-60℃旋转蒸发来使其干燥。该纯化方法被证明是成功的。处理了最终纯度超过99.9％的9.85克辣椒素。纯化的总回收率是80％。实施例VII对比例最初，提出用于合成反式辣椒素的四步骤方法，该方法包括a)形成二价阴离子；b)烷基化该二价阴离子；c)还原该二价阴离子；以及d)偶联到苄胺衍生物以获得反式辣椒素。该四步骤方法如下在第一步检测中，尝试首先使用2-碘丙烷作为烷基化试剂，并且使用LDA、NaH和LiNH2作为碱来形成烯烃阴离子。仅仅回收了开始的6-庚炔酸。这些结果提示从异丙基碘(E2)中脱除HI是特有的，而不是所希望的亲核取代形成所需的异丙基炔。用2-溴丙烷和甲磺酸异丙酯作为烷基化试剂及用NaH和正丁基锂/AlCl3作为碱进一步检测6-庚炔酸的烷基化。在这些条件下没有观察到希望的产物。在其它的烷基化检测中，检测了二价阴离子的形成。具体而言，用LDA(3当量)在相似于前面的异丙基卤化物反应的条件下处理6-庚炔酸(2g)。然后用苄基溴处理该反应混合物。确认了产物的形成。然而，在另外的方法中，检测了6-庚炔酸的羧酸基原酸酯保护和接下来的该炔官能的烷基化。分别用正丁基锂和乙基氯化镁作为碱、用300mg6-庚炔酸的原酸酯、用苄基溴的烷基化作为模型反应。使用正丁基锂碱生产的产物/原料化合物的比率为7∶2。使用乙基氯化镁生产了少量的产物/原料比率为1∶2的产物。在另外的检测中，分别使用钐碘化钐(SmI2)和乙基溴化镁在300mg的规模内用异丙基碘化物烷基化原酸酯的格利雅、钐媒介的烷基化。从每个反应中都没有观察到产物形成。在另外的检测中，通过维悌希反应和接下来的异构化作用合成反式8-甲基-6-壬烯酸。通过用乙醚/己烷(1∶3)结晶纯化粗制的辣椒素(1.4g粘油，约84％的反式和12％的顺式异构体)，得到了0.4g米色固体。HPLC显示了91.5％的纯度以及91.5/6.7的反式/顺式比率。该顺式异构体显示了较低的结晶，而从稠的残留物中得到了混合物(0.3g)。在另外的检测中，检测了在格利雅条件下用异丙基溴烷基化6-庚炔酸的原酸酯，但是没有生成希望的产物。在前面的说明书中，参照具体的示范性实施方案和它们的实施例描述了本发明。然而，很显然在不偏离本发明的更宽的精神和范围下，可以如下面的权利要求中所列出的那样进行各种修改和变动。相应地，说明书和附图应该被认为是解释性的而不是限制性的。权利要求1.一种用于制备反式辣椒素的方法，其包括a)用卤戊酸烷基化3-甲基丁炔以得到8-甲基-6-壬炔酸；b)还原所述8-甲基-6-壬炔酸以得到反式8-甲基-6-壬烯酸；c)活化所述8-甲基-6-壬烯酸以得到酰基卤或者活化的酸的衍生物；和d)用所述酰基卤酰化4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸化物以得到反式辣椒素。2.权利要求1的方法，其中步骤a)包括用ω-卤代链烷酸烷基化3-甲基丁炔以得到ω-炔酸类似物。3.权利要求1的方法，其中步骤a)包括以下步骤i)混合无水四氢呋喃和六甲基磷酰胺，并且将所述混合物冷却到约-78℃至约-60℃；ii)向步骤i)的所述混合物中加入3-甲基丁炔，接下来在约-78℃至约-65℃的温度下滴加碱以得到第二混合物；iii)在搅拌同时将所述的第二混合物加温到约-30℃；和iv)在约-30℃的温度下滴加卤戊酸的无水四氢呋喃溶液，所述的卤戊酸以足以将所述3-甲基丁炔转化成所述8-甲基-6-壬炔酸的量加入，然后逐渐地加温到室温并搅拌，得到反应混合物。4.权利要求2的方法，其进一步包括i)向所述反应混合物中加入盐酸，并且用乙酸乙酯萃取所述的反应混合物；和ii)用盐水洗涤所述经萃取的反应混合物以产生粗产物。5.权利要求3的方法，其进一步包括i)纯化所述粗产物；和ii)在真空下除去溶剂，提供步骤a)的中间体产物。6.权利要求5的方法，其中所述粗产物是通过柱色谱法纯化的。7.权利要求5的方法，其中所述粗产物是通过酸-碱萃取纯化的。8.权利要求5的方法，其中所述粗产物是通过真空蒸馏纯化的。9.权利要求5的方法，其中所述步骤a)的中间产物是8-甲基-6-壬炔酸。10.权利要求3的方法，其中所述卤戊酸是选自以下组中溴戊酸、氯戊酸、氟戊酸、碘戊酸和砹戊酸、1-甲磺酰氧基戊酸、1-甲苯磺酰氧基戊酸。11.权利要求10的方法，其中所述卤戊酸是溴戊酸。12.权利要求3的方法，其中1，2-二甲基-3，4，5，6-四氢-(1H)嘧啶酮替代步骤i)中的六甲基磷酰胺。13.权利要求4的方法，其中所述的碱选自以下组中正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二(异丙基)氨基锂、氢化钠、氨基钠、氨基锂、甲基锂、甲基溴化镁、乙基溴化镁、烷基或芳基卤化镁或它们的混合物。14.权利要求13的方法，其中所述的碱是正丁基锂。15.权利要求1的方法，其中步骤b)包括以下步骤i)将所述8-甲基-6-壬炔酸溶解于无水四氢呋喃和叔丁醇的混合物中以得到溶液，冷却所述溶液到约-55℃至约-40℃；ii)向所述溶液中冷凝氨至温度为-50℃至约-33℃；iii)在约-45℃至约-30℃的温度下一片一片地加入钠，并搅拌足够长的时间以溶解所述的钠，和iv)加入氯化铵，加温到室温并使氨蒸发，得到反应混合物。16.权利要求15的方法，其中在步骤iii)后加入额外的锂。17.权利要求15的方法，其中步骤iii)包括在约-65℃至约-45℃的温度下加入锂，并搅拌足够长的时间以溶解所述的锂。18.权利要求15的方法，其进一步包括i)向所述反应混合物中加入水；ii)用盐酸将所述反应混合物酸化到pH为约2至约3；iii)用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，用盐水洗涤并通过无水硫酸钠干燥；和iv)过滤并且在真空下除去溶剂，得到步骤b)的中间体产物。19.权利要求18的方法，其中所述步骤b)的中间体产物是反式-8-甲基-壬烯酸。20.权利要求17的方法，其中省略步骤ii)。21.权利要求15的方法，其中用低级烷基胺取代步骤ii)的所述氨。22.权利要求15的方法，其中钠替代了步骤iii)中的所述锂。23.权利要求15的方法，其中仲丁醇(sec-BuOH)、乙醇(EtOH)或其它的烷基醇替换所述步骤i)的叔丁醇。24.权利要求15的方法，其中锂和液氨或钠和液氨代替所述锂、所述四氢呋喃和所述液氨。25.权利要求17的方法，其进一步包括以下步骤i)搅拌所述反应混合物一整夜以蒸发所述氨；ii)加入额外的无水四氢呋喃和氯化铵，搅拌所述的混合物足够长的时间以中和过量的锂；iii)一部分一部分地加入冰水；iv)用乙酸乙酯萃取所述混合物，用盐水洗涤并通过无水硫酸钠干燥；和v)过滤并在真空下除去溶剂，产生步骤b)的中间体产物。26.权利要求17的方法，其进一步包括以下步骤i)冷却反应混合物并用冰水骤冷；ii)用一部分一部分加入的盐酸将所述反应混合物酸化至pH为约2至约3；iii)用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，用盐水洗涤并通过无水硫酸钠干燥；iv)过滤并在约30℃的温度下在真空中浓缩，得到粗产物。27.权利要求26的方法，其进一步包括通过快速柱色谱法纯化所述产物而得到步骤b)的中间体产物。28.权利要求26的方法，其进一步包括通过真空蒸馏纯化所述粗产物的步骤。29.权利要求1的方法，其中步骤c)包括以下步骤i)在室温下向所述8-甲基-6-壬烯酸中滴加亚硫酰卤以形成溶液；ii)在约50℃至约75℃下加热所述溶液足够长的时间，将所述8-甲基-6-壬烯酸转化为酰基卤；和iii)在真空下除去过量的亚硫酰卤，得到步骤c)的中间体产物。30.权利要求29的方法，其中所述亚硫酰卤化物是亚硫酰溴。31.权利要求29的方法，其中所述的亚硫酰卤化物是亚硫酰氯。32.权利要求29的方法，其中所述步骤c)的中间体产物是酰基卤。33.权利要求32的方法，其中所述酰基卤是酰基溴。34.权利要求32的方法，其中所述酰基卤是酰基氯。35.权利要求32的方法，其中所述酰基卤是经活化的羧酸。36.权利要求35的方法，其中所述经活化的羧酸是酰基咪唑。37.权利要求35的方法，其中所述经活化的羧酸是碳二亚胺。38.权利要求1的方法，其中步骤d)包括以下步骤i)混合4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸化物和二甲基甲酰胺；ii)在室温下向步骤i)的所述混合物中一部分一部分地加入含水氢氧化钠并搅拌，得到反应混合物；iii)在约0℃至约10℃的温度下加入酰基卤的无水乙醚溶液足够长的时间，使所述酰基卤转变成酰胺；和其后iv)逐渐将所述混合物加温到室温并且搅拌。39.权利要求38的方法，其进一步包括以下步骤i)向所述混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取所述混合物，得到乙酸乙酯萃取物；ii)用盐酸洗涤所述萃取物，其后用碳酸氢钠洗涤；iii)用盐水洗涤所述溶液，并通过无水硫酸钠干燥；iv)过滤并且在真空下除去溶剂，得到粗制反式辣椒素产品。40.权利要求39的方法，其进一步包括以下步骤i)通过柱色谱法纯化所述粗产物，得到反式辣椒素产品。41.权利要求38的方法，其中氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或烷基胺代替步骤ii)中所述的含水氢氧化钠。42.权利要求38的方法，其中4-羟基-3-甲氧基苄胺代替步骤i)中所述的4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸化物。43.权利要求41的方法，其中所述烷基胺选自以下组中三乙胺、Hunig碱、4-二甲基氨基吡啶和吡啶。44.权利要求38的方法，其中四氢呋喃、2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或甲基乙基酮代替步骤i)中的所述二甲基甲酰胺。45.一种纯化权利要求35中的反式辣椒素产品的方法，其包括以下步骤i)将所述粗制反式辣椒素产品溶解于乙醚/己烷的混合物中，并且加热所述混合物到约40℃至约45℃；ii)将所述混合物冷却到室温或室温以下；和iii)过滤所述混合物以提供经纯化的反式辣椒素产品。46.权利要求45的方法，其中步骤iii)包括过滤所述混合物，所述混合物用乙醚/己烷的混合物洗涤，并在真空下干燥以得到经纯化的反式辣椒素产品。47.权利要求1的方法，其进一步包括使用半制备的HPLC纯化所述反式辣椒素。48.权利要求39的方法，其进一步包括使用半制备的HPLC纯化所述粗制反式辣椒素产品。49.权利要求40的方法，其进一步包括使用半制备的HPLC纯化所述的反式辣椒素产品。50.权利要求47的方法，其中使用半制备HPLC的纯化提供了含有约97％或更高纯度辣椒素的所要求的超纯化反式辣椒素。51.权利要求47的方法，其中使用半制备HPLC的纯化提供了含有约98％或更高纯度辣椒素的所要求的超纯化反式辣椒素。52.权利要求47的方法，其中使用半制备HPLC的纯化提供了含有约99％或更高纯度辣椒素的所要求的超纯化反式辣椒素。53.通过权利要求47的方法制备的反式辣椒素产品。54.一种用于在人体或动物需要的部位缓解疼痛的辣椒素组合物，其主要由纯反式辣椒素构成。55.权利要求54的组合物，其中所述反式辣椒素用于治疗伤害性疼痛、神经性疼痛、来自神经损伤的疼痛、来自神经痛的疼痛、来自肌痛的疼痛、与疼痛的触发点有关的疼痛、来自软组织中的瘤的疼痛、与神经传递素介质失调综合病症以及与整形外科失调有关的疼痛。56.权利要求54的组合物，其中所述反式辣椒素用于治疗选自以下组中的整形外科失调脚、膝、臀、脊骨、肩、肘、手、头和颈的病症。57.权利要求54的组合物，其中所述纯反式辣椒素是以可以注射的制剂提供的。58.一种反式辣椒素化合物，其包含约97％或更高的反式辣椒素。59.一种反式辣椒素化合物，其包含约98％或更高的反式辣椒素。60.一种反式辣椒素化合物，其包含约99％或更高的反式辣椒素。61.一种包括超纯化反式辣椒素化合物的药物组合物，其包含约97％或更高的反式辣椒素、约98％或更高的反式辣椒素或约99％或更高的反式辣椒素以及适合渗透或注射的媒介物。62.权利要求61的药物组合物，其中所述媒介物包括约20％的PEG300、约10mM的组氨酸和约5％的蔗糖水溶液，以用于注射。全文摘要本发明通过利用从合成反应开始确定反式构型，并在整个合成过程中都带有所述反式构型的方法，提供了一种合成辣椒素和/或辣椒素类化合物的反式异构体的方法。文档编号A61K31/165GK1852707SQ200480015966公开日2006年10月25日申请日期2004年4月8日优先权日2003年4月8日发明者莎伦·麦基尔文,陈伟,普雷姆詹德兰·H.·拉米亚,罗纳德·伯奇,理查德·B.·卡特,蒂莫西·A.·安德森申请人:阿尔高克斯制药公司