专利名称：治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗由隐匿性(silent)胃食管反流引起的睡眠障碍的新方法。特别地，本发明涉及特定的咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物在所述治疗中的用途。
背景技术：
和详细公开已经证明，复发性反流症状发作对睡眠质量具有负面的影响。直立或仰卧均反流(白天和夜间)的患者比直立(白天)反流患者食管粘膜损伤程度更深。睡觉期间唾液分泌的减少，吞咽次数的减少和食管清除时间的延迟促成了这种更深程度的食管粘膜损伤。大约50-60％的胃食管反流疾病(GERD)的患者的睡眠受到影响。作为其症状/睡眠障碍的结果，这些患者在白天可能会功能受损。
已知即使是非GERD患者，酸的浸渍也会引起觉醒(Orr et al，Gastroenterology，86，814-819，1984.)。因此，患者可能会告诉医生具有睡眠障碍但没有GERD症状。大约有5％的美国人具有睡眠障碍，据估计，这其中的50％可能有中断睡眠的潜在的酸反流。睡眠问题可误导医生开出安眠药处方。由于安眠药对觉醒的压制，安眠药实际上可增加酸接触时间，已经证明，在深睡眠水平时，酸清除时间被逐渐地延长(Orr，1984)。这最终可增加发展为食管炎(Johnson，DeMeester，AmericanJournal of Digestive Diseases，23(6)，498-509，1978)、食管溃疡、Barrett’s食管和类似病症的风险。
目标患者群也包括具有经常性觉醒的分段睡眠的患者。睡眠会引起部分记忆缺失，这暗示即使患者不能回忆起曾有反流发作，反流发作仍然是使睡眠中断/分段的原因。
在反流性喉头炎和酸哮喘患者中可见到类似的机制，这些患者中实际上不到50％的人真正经历过胃灼热。
安眠药的副作用(如，成瘾性、生活质量和生殖力下降)已经被确认，因此需要其它治疗睡眠障碍的方法。
本发明涉及由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍，这与夜间GERD/胃灼热相关的睡眠障碍有明显区别，因为这些患者是排除在外的。
因此，本发明涉及通过给予患者治疗有效量的特定的咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者。
换言之(In order words)，本发明涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者，即未经历胃灼热症状或其它典型的或传统的反流症状如反胃(regurgitation)的患者。反流事件可导致所述患者醒来，或睡眠水平(觉醒)改变。
我们惊奇地发现，即使反流发作与胃灼热、反胃或酸味觉无关，酸性内容物反流到食管也会引起觉醒/唤醒。这会导致睡眠质量降低、生活质量和生殖力降低的睡眠障碍。
因此，本发明提供了独一无二的特性i)改善睡眠ii)降低发展为食管炎的风险iii)预防Barrett′s食管/腺癌(adeno carcinoma)的发展，和iv)最终减少此类患者的安眠药的使用本发明第一个公开了内源性酸分泌和睡眠障碍和/或觉醒的关系，并将觉醒和患者的EEG、EOG、EMG和/或EKG以时间关系联系起来。
活性成份一定数量的治疗胃食管反流疾病的新型的药物现在在进行临床评价。这些药物包括暂时降低食管括约肌松弛-还原药(transient loweroesophageal sphincter relaxation-reducing agents)、5-羟色胺能制剂/促运动剂、钾竞争性酸阻滞剂、粘膜保护剂、组胺H3激动剂和抗胃泌素剂(NVakil，Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 19 Issue 10 Page1041-May 2004)。现在意外地发现，原来用于治疗胃肠道疾病的钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，特别适于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍。
因此，本发明第一方面涉及钾竞争性酸抑制剂在治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍中的用途。
P-CAB特指抑制负责胃酸分泌的酶的物质。依照本发明，术语“P-CAB”不仅是指这样的活性化合物，还指它们的药学可接受盐和溶剂合物(特别是水合物)等。P-CAB已在如下专利申请中做了公开并要求保护其权利WO 9837080、WO 9928322、WO 9955706、WO 9955705、WO0010999、WO 0011000、WO 02060440、WO 02060441、WO02060442、WO 03018582(皆属AstraZeneca)。
因此，本发明的一个方面为给予患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者治疗有效量的某个咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物。咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物的实例为式I的化合物，及其药学可接受盐 其中，R1为(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2为(a)CH3
(b)CH2CH3R3为(a)H(b)C1-C6烷基，(c)羟基化C1-C6烷基(d)卤素R4为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化C1-C6烷基，或(d)卤素；R5为(a)H，或(b)卤素；R6，R7为相同或不同的(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羟基化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X为(a)NH，或(b)O。
因此，本发明的一个另外的实施方案为给予患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者治疗有效量的式I的特定的咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物其中R1为CH3或CH2OH；R2、R3和R4独立为CH3或CH2CH3；R5为H、Br、Cl或F且R6，R7相同或不同并选自H、C1-C6烷基和羟基化C1-C6烷基。
因此，本发明的另一个实施方案为给予患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者治疗有效量的下列任一化合物1)8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，2)2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，3)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，4)8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，5)2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，6)2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，7)2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，8)2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，9)2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，10)2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，或其药学可接受盐。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物的治疗可接受盐为盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物的治疗可接受盐为甲磺酸盐。
另一方面，本发明涉及P-CAB在治疗患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者中的用途。
本发明还涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的方法，为给予需要该治疗的患者有效量的P-CAB。
本发明还涉及P-CAB在生产用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物中的用途。
本发明还涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物制剂，其包含P-CAB作为活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂可给出立即释放曲线(profile)。
在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂可给出缓释曲线。
本发明还涉及包含P-CAB作为活性化合物的随时可用的药物，其与这一事实有关，即这种随时可用的药物可用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍。
此外，已经发现，可逆的质子泵抑制剂往往是指原来用于治疗胃肠道疾病的酸泵拮抗剂(APA)，其适于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍。因此，本发明的另一方面为可逆的质子泵抑制剂在治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍中的用途。可逆的质子泵抑制剂特指那些通过阻断质子泵而抑制胃酸分泌的物质，但是，它们与PPl相比，不与H’/K+-ATP酶共价结合，H’/K+-ATP酶为促进胃酸分泌的酶。依照本发明，术语“可逆的质子泵抑制剂”不仅包括这种活性化合物，还包括它们的药学可接受盐和溶剂化物(特别是水合物)等。
可逆的质子泵抑制剂在如下的专利申请和专利中做了描述并要求权利保护EP 33094、EP 204285、EP 228006、EP 233760、EP 259174、EP 266890、EP 270091、EP 307078、EP 308917、EP 330485、US4728658、US 5362743、WO 9212969、WO 9414795、WO 9418199、WO 9510518、WO 9603405、WO 9605177、WO 9703074、WO9703076、WO 9642707、WO 9843968、WO 9854188、WO 9909029、WO 9950237、WO 9951584、WO 0001696、WO 0017200、WO0026217、WO 0029403、WO 0063211、WO 0077003、WO 0158901、WO 0172754、WO 0172755、WO 0172756、WO 0172757和WO02034749。
可逆的质子泵抑制剂的实例为下列化合物，它们(推荐)的国际非专利药名(INN)或它们的商品名为AG-2000(EP 233760)、AU-461(WO9909029)、BY112(WO 9842707)、S或aprazan(BY359)(WO 0017200)、CP-113411(US 5362743)、DBM-819(WO 0001696)、KR-60436(WO9909029)、Pumaprazole(WO 9418199)、SKF-96067(EP 259174)、SKF-96356(EP 307078)、SKF-97574(EP 330485)、T-330(EP 270091)、T-776(EP 270091)、WY-27198(US 4728658)、YH-1885(WO 9605177)、YJA-20379-8(WO 9703074)和YM-19020(EP 266890)。
在这些化合物中，化合物AU-461、Soraprazan(BY359)、DBM-819、KR-60436、T-330、YH-1885和YJA-20379-8特别值得一提。
国际专利申请WO 9842707、WO 9854188、WO 0017200、WO0026217、WO 0063211、WO 0172754、WO 0172755、WO 0172756、WO 0172757和WO 02034749中对一组特别令人感兴趣的可逆的质子泵抑制剂进行了描述并要求权利保护。
在另一方面，本发明涉及可逆的质子泵抑制剂在治疗患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者中的用途。
本发明还涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的方法，所述方法为给予需要这种治疗的患者有效量的可逆的质子泵抑制剂。
本发明还涉及可逆的质子泵抑制剂在生产治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物中的用途。
本发明还涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物制剂，所述制剂包含可逆的质子泵抑制剂作为活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂可给出立即释放曲线。
在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂可给出缓释曲线。
本发明还涉及包含可逆的质子泵抑制剂作为活性化合物的随时可用的药物，其包含的事实是这种随时可用的药物可用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍。
因此，本发明的另一方面为给予患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者治疗有效量的soraprazan。
剂型、药物制剂制备方法和给予活性成份和/或药物制剂的方法，包括给药水平和频率立即释放制剂依照本发明的一个实施方案，提供了一种立即释放药物制剂，所述制剂包括(a)一种活性成份(选自上列任何一种化合物)，或这些化合物中任一种的药学可接受盐；和(b)药学可接受稀释剂和载体，该制剂在下文中称作“本发明的立即释放制剂”。
本领域技术人员应理解，术语“立即释放”药物制剂包括，其中药物释放和/或吸收的起始和/或速率既不明显也不有意用制剂学操作延缓的任何制剂。在本案例中，立即释放可通过适当的药学可接受稀释剂或载体得到，其中稀释剂或载体不明显延长药物释放/吸收起始和/或速率。因此，该术语应被本领域中技术人员理解为不包括适于提供“缓释”或“控释”的制剂，也不包括“持续的”、“延长的”、“长期的”或“延迟的”释放药物的制剂。
在本文中，术语“释放”可被理解为包括将药物从制剂中提供(或带入)到胃肠道、身体组织和/或体循环中。
因此，无论是口服还是肠道外给药，本发明的立即释放制剂可在4小时内释放至少70％(如80％)的活性成份，如3小时内，优选2小时更优选1.5小时内，特别是1小时内(如30分钟内)。
本发明的立即释放制剂可由本领域中技术人员已知的多种技术制备，例如M.E.Aulton描述的“药剂学制剂设计的科学(PharmaceuticsThe Science of Dosage Form Design)”(1988)(Churchill Livingstone)，该文献中的相关的公开内容通过引用结合到本文中。
本发明的立即释放制剂可适于或根据标准技术处理后适于口服给药，如包含活性成份的立即释放片剂或胶囊，或液体制剂形式，这两种剂型为技术人员所熟知的，并可根据本领域中已知的技术制备。
本发明的立即释放制剂为如立即释放片剂的形式时，其还可包含一种或多种另外的赋形剂，所述赋形剂为本领域中技术人员已知的用于立即释放制剂的赋形剂，用来改善终组合物的物理和/或化学性质，和/或使生产程序更容易。可使用赋形剂的组合。
可选择地，本发明的立即释放制剂可适于或优选根据标准技术处理后适于肠胃外给药。本领域中技术人员知道，术语“肠胃外的”包括除口服给药至胃肠道的任意给药方式。因此，该术语可被理解为包括通过吸入或任何其它肠胃外给药途径的皮下给药、静脉给药、动脉给药、经皮给药、鼻内给药、口腔给药、皮内给药、肌内给药、脂肪瘤内(intralipomateously)给药、腹膜内给药、直肠给药、舌下给药、局部给药。
本发明的肠胃外给药的合适的立即释放制剂包括其中活性成份(选自上面列出的任一化合物)，或其药学可接受盐，与含水载体如水共同存在的制剂。
包含含水载体的本发明的立即释放的制剂还可包含一种或多种另外的本领域中技术人员已知的用于液体肠胃外立即释放制剂的赋形剂，如抗菌性防腐剂；张力调节剂(如氯化钠、甘露醇、葡萄糖等)；pH调节剂(如普通有机酸和碱，包括盐酸、氢氧化钠等)；pH控制剂(即缓冲剂，如酒石酸、乙酸、柠檬酸等)；表面活性剂(如SolutolTM)；共溶剂，其可使活性成份增溶(如乙醇、聚乙二醇、羟丙基-b-环糊精等)；和/或抗氧化剂。
用于本发明的口服或肠胃外给药的立即释放制剂的另外的赋形剂的量取决于多种因素，所述因素包括所包含的活性成份的性质和量，所包含的稀释剂/载体(水性溶剂或其它)的量，但也可根据那些本领域中已知的典型地应用于立即释放药物制剂的量，和/或可常规地由技术人员决定的量。
例如，本发明的立即释放制剂可适于肠胃外给药，可以活性成份与一种水性溶剂的混悬剂形式，或更优选地，尤其是当制剂为肠胃外给药时(特别时静脉内给药)，为水溶液(即以水为溶剂的活性成份溶液)形式。在上下文中，术语“水溶液”可被理解为包括在5℃以上，大气压力下，至少99％的活性成份是溶于溶液中的立即释放制剂，术语“混悬液”可相应地解释(即在该条件下，超过1％的活性成份不溶于溶液中)。
因此，特别指出，活性成份的药学可接受盐包括无机酸和有机酸盐，当加入到活性成份(选自上面列出的任一化合物)中时，所述酸可形成水溶性盐。本领域中技术人员应该了解酸和活性成份(选自上面列出的任一化合物)之间形成的盐的水溶性，取决于该酸的物理和化学性质，尤其是包括水溶性(酸本身的)、相反离子的亲油性和该酸的离解常数。
立即释放片剂形式的立即释放制剂可通过用技术人员知道的标准技术、标准设备，将活性成份与稀释剂/载体结合的方法制备，所述方法包括湿法或干法制粒、直接加压/压紧、干燥、研磨、混合、压片和包衣，以及这些程序的组合，例如如下文所述。
对于本发明的肠胃外给药的立即释放制剂，包含游离碱形式的活性成份的该立即释放制剂优选通过将游离碱加入到适当的稀释剂/载体(如包含水的溶剂系统)中制得。包含酸加成盐形式的活性成份的该立即释放制剂优选通过将酸(直接加入或与稀释剂/载体结合，如以适当酸的溶液(如水溶液)形式)加入到碱中制得，其中所述碱，例如，可以和稀释剂/载体结合得到，如溶液形式(如水溶液)，然后适当时且适当的加入另外的稀释剂/载体/溶剂。
技术人员应了解，在本发明制剂的制备过程中，另外的赋形剂应在合适的阶段加入(即在将活性成份与稀释剂/载体结合的程序之前、之间还是之后)。例如，对于水溶液形式的肠胃外给药的本发明的立即释放制剂，活性成份或其盐和稀释剂/载体的混合物的pH值可通过加入适当的缓冲液控制，和/或通过pH调节试剂调剂，例如如下文所述。
混悬液形式的，或尤其是溶液如水溶液形式的本发明的立即释放制剂(尤其是那些适于最终肠胃外给药的)，可为“随时可用”形式，所述“随时可用”形式包括在合适的定药量工具帮助下，适于直接向病人给药的形式，不需要进一步的准备或必需的配药工作。
但是，这样的立即释放制剂(即混悬液或溶液形式的，尤其是水溶液形式的)也可以活性成份和稀释剂/载体的“浓缩剂”形式提供。因此，这种形式的立即释放制剂，在下文称为“本发明的浓缩的立即释放试剂”或“浓缩剂”，可用于制备本发明的适于如肠胃外给药的相应的制剂，该制剂在给予患者之前，需加入另外的稀释剂/载体(和，如果合适的话，另外的赋形剂)。如，水浓缩剂，尤其是用于胃肠外立即释放制剂时，可制成在服用前重新溶解和/或稀释(如通过加入水、生理盐水、葡萄糖溶液或任何其它合适的溶液)的制剂。
本发明的浓缩的立即释放制剂可直接通过将稀释剂或载体(和，如果合适的话，另外的赋形剂)与上述的活性成份结合制得。也可通过制备如上所述的水溶液形式的本发明的制剂，其可包括另外的赋形剂，然后除去药学可接受稀释剂或载体(如溶剂，如水性溶剂)制得浓缩剂。溶剂可通过本领域中技术人员知道的多种技术除去，如蒸发(在减压下或其它条件)。因此，随时可用形式的本发明的立即释放制剂(如肠胃外给药制剂)也可通过将稀释剂或载体(和，如果合适的话，另外的赋形剂)加入到本发明的浓缩的制剂中得到。
本发明的口服制剂(如立即释放片剂)中的稀释剂/载体的量取决于许多因素，如所用活性成份的性质和量，以及制剂中存在的任何其它组分(如另外的赋形剂)的量，但是典型地为不超过终组合物的40％(w/w)，优选不超过30％，更优选不超过20％，尤其是不超过10％(w/w)。本发明的这样的口服制剂中另外的赋形剂的量也取决于各种因素，如所用活性成份的性质和量，以及制剂中存在的任何其它组分(如稀释剂/载体和/或其它另外的赋形剂)的性质和量，但是典型地，润滑剂和助流剂的量不超过终组合物的5％(w/w)，粘合剂和崩解剂的量不超过终组合物的10％(w/w)。
如上述定义的本发明的“随时可用”的肠胃外给药制剂中的稀释剂/载体的量取决于许多因素，如作用活性成份的性质和量，以及制剂中存在的任何其它组分(如另外的赋形剂)的性质和量，但是典型地，至少为终组合物的50％(w/w)。在本发明的浓缩的立即释放制剂中，典型地，稀释剂/载体的量至少为浓缩剂的10％(w/w)。(但需要注意的是，尽管稀释剂/载体含量的这些下限为典型的，它们并非总是适用，例如在其中活性成份在相关稀释剂/载体中的溶解度特别高的情况下)。
包含活性成份的组合物也可在适用于制备立即释放制剂(如，溶液，如水溶液，如肠胃外给药的)的固体形式中临时(ex tempore)提供。
这样的组合物可为包含活性成份的固体形式，任选在一种或多种上文中定义的另外的赋形剂的存在下，且任选为不超过10％(w/w)的上文中定义的稀释剂和/或载体，所述组合物在下文称为“本发明的固体组合物”。
本发明的固体组合物可通过从本发明的立即释放制剂或本发明的浓缩的立即释放制剂中除去稀释剂/载体(如溶剂)制得，其中浓缩的立即释放制剂的实例可为溶液形式，如水溶液。
因此，本发明提供了适用于制备本发明的立即释放制剂(如，溶液，如水溶液)临时(ex tempore)的固体组合物的方法，所述方法包括从本发明的立即释放制剂或本发明的浓缩的立即释放制剂中除去稀释剂/载体(如溶剂)。
溶剂可通过本领域中技术人员知道的多种技术除去，如蒸发(在低压下或其它条件)、冷冻干燥或任何溶剂除去(干燥)方法，这些方法可除去溶剂(如水)同时保持活性成份的完整。优选冷冻干燥。
因此，根据本发明的另一方面提供了本发明的冷冻干燥(冻干)固体组合物。
在本发明固体组合物的制备中，技术人员应该了解适当的另外的赋形剂应在除去稀释剂/载体前的合适的阶段加入。例如，在水溶液的情况下，pH值可如上文所述来控制和/或调节。此外，为了要在稀释剂/载体除去的过程中帮助固体组合物的形成，可加入适当的另外的赋形剂。
活性成份或其盐的固体组合物，包括其中溶剂(如水)的含量，而不是结晶作用的溶剂含量不超过10％，如少于非结合溶剂的2％，如水。
本发明的立即释放制剂可通过如过滤除菌或高压灭菌消毒，和/或装入一次性(primary)包装如小管、药筒和预填充注射器中。这些处理步骤也可在干燥为本发明的固体组合物之前进行。
给药之前，干的固体组合物可被重新溶解和/或稀释于，如水、生理盐水、葡萄糖溶液或任何其它合适的溶液。
活性成份或其药学可接受盐的典型的日剂量为5-1000mg，不管当天服用多少个单剂量。优选的日剂量为10-100mg，更优选的日剂量为20-80mg，如50mg。
缓释根据本发明提供了缓释药物制剂，所述制剂包括活性成份或其药学可接受盐，在下文称这种制剂为“本发明的缓释制剂”。
技术人员应知道，术语“缓释”药物制剂包括药物释放的起始和/或速率被制剂学操作(galenic manipulations)改变的任何制剂，因此也包括美国药典(USP XXII)前言/序文部分xliii和xliv页中的定义，在该文献中的相关的公开内容通过引用结合到本文中。
在本案例中，缓释可通过适当的药学可接受载体，和/或其它手段得到，所述载体或手段(适当的)使活性成份释放的起始和/或速率发生变化。因此，本领域中技术人员应知道，该术语包括适于提供“持续的”、“延长的”或“长期的”药物释放的缓释制剂(如本文所述)(其中药物以十分缓慢的速率释放，以便足以在所需的时期内产生治疗反应，任选包括在服药后的预定的时间内提供药物的原始量，引起初期所需的治疗反应)；提供“延迟的”药物释放的缓释制剂(其中药物的释放被延迟，直到到达胃肠道的特定区域，然后药物可脉动(pulsatile)释放的或如上所述进一步缓和的释放)；还包括被称为“重复起作用”的制剂(其中药物的一个剂量在给药后立即或一段时间后释放，而另外的剂量在之后的其它时间释放)。
本发明的缓释制剂优选提供在一定时间内药物的延迟释放，或更优选地，持续(即延长或长期)释放。更优选的本发明的缓释制剂(如此处所描述的)可适于(如上所述)在给药间隔期(不管每单位时间的剂量数)提供药物的足够剂量，以产生所需的治疗效果。在延长时期内，释放可为均匀的和/或恒定的，或其它方式。
例如，本发明的缓释制剂可为下列形式，所有这些形式都是本领域中技术人员众所周知的(a)包衣小丸、片剂或胶囊，其可被设计为当所述缓释制剂到达特定的胃肠道区域时，释放出至少一些药物。例如，这样的片剂可为胃-抗性包衣形式，如肠溶衣形式，在胃肠道的特定部分，如肠区，其可释放出该缓释制剂中的至少部分药物。
(b)多单位或多微粒系统，其可为包含药物的微粒、微球或小丸形式(其中多单位/多微粒可使所述含有药物缓释制剂从胃到十二指肠，再到小肠和大肠，以预定的释放速率逐渐排空)。
(c)基质中包含活性成份的分散相或固溶体的缓释制剂可为蜂蜡、树胶或脂肪形式，或特别地，为聚合物形式，在上述形式中，药物通过药片的表面逐渐溶蚀和或扩散而释放。
(d)包含生物粘附层的系统，所述粘附层在特定的胃肠道区域(如胃)可提供本发明缓释制剂的延长的贮留。这包括漂浮或下沉系统(即分别为低和高密度系统)，也叫做“容积-扩大”系统。
(e)被称为“悬挂(pendent)”装置，在其中将药物附着在离子交换树脂上，通过胃肠道中存在的其它离子的影响药物逐渐释放，如胃的酸性环境。
(f)通过其化学电位控制药物释放速率的装置(如渗透泵)。
(g)通过透膜扩散释放药物的系统，包括多层系统。
(h)根据外部信号起效从而释放出少量药物的装置。
(i)活性的，自控程序系统，其可含有敏感元件，该元件根据特定的生物环境来调节给药。
(j)硅橡胶控制释放的储库制剂(depots)，其释放的药物为水和/或胃肠液通过输入/输出通道扩散入该装置中的函数，导致药物溶出然后释放。
(k)两种或多种上述原理的组合。
上述原理在很多先有技术参考资料中都有详细讨论，所述参考资料包括Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition，6，57(1984)；控释药物的应用(Medical Applications of Controlled Release)，Vol II，eds.Langer andWise(1984)Bocaraton，Florida，1-34；制药工业(Industrial Aspects ofPharmaceuticals)，ed.Sandel，Swedish Pharmaceutical Press(1993)，93-104；及“药剂学剂型设计的科学(PharmaceuticsThe Science of DosageForm Design)”，ed.M.E.Aulton(1988)(Churchill Livingstone)，191-211；还有上面提到的文献，所有这些文献中的公开内容通过引用结合到本文中。
因此，合适的缓释制剂可由技术人员根据药剂学标准技术制备，所述技术标准在此处或上面提到的文献中均有描述，和/或它们为众所周知的。
本发明的一个目标为其中活性成份包埋在聚合物基质中的本发明的缓释制剂。
在这个方面，本发明的口服给药的缓释制剂优选为被称为“溶胀”缓释系统的形式，或“凝胶基质”缓释系统的形式，其中与聚合物一起的活性成份可在水性介质中溶胀(即“亲水性凝胶成份”)。术语“水性介质”在上下文中应被理解为包括水和存在于哺乳动物胃肠道的液体或近似液体。这样的聚合物系统典型包含亲水性高分子结构，该高分子结构在干燥时可为玻璃状的，或至少部分为晶状的，当接触到水性介质时其会溶胀。因此，可通过下列一种或多种方法使药物产生缓释效果将溶剂传送到聚合物基质中，使聚合物溶胀，使药物通过溶胀的聚合物和/或聚合物的浸蚀扩散，这些方法中的一种或多种可使药物从聚合物缓慢释放到水性介质中。
因此，可用作缓释制剂凝胶基质的亲水性凝胶成份的合适的聚合材料(即载体)包括分子量在5000g/mol以上的物质，同时需(a)至少微溶于水性介质(如上文所定义)；或(b)当与水性介质(同上)接触时溶胀，从而使药物从载体中释放。
聚合物的选择取决于用于本发明的缓释制剂的活性成份/药物的性质，以及所希望的释放速率。技术人员应该特别了解这一点。在这个方面，如上所述，可能需要提供凝胶基质系统形式的本发明的缓释制剂，其中聚合物载体通过将两种或更多不同分子量的聚合物混合制得，以产生特别需要的或希望的释放曲线。
当为凝胶基质系统形式时，我们也发现本发明的缓释制剂的释放速率可进一步被控制，方法为控制含药物和聚合物载体系统的各缓释制剂(如片剂)中药物∶聚合物的比率，以及表面积∶容积比率。
本发明的缓释制剂，不管为凝胶基质系统或其它形式，可包含一种或多种另外的赋形剂(聚合物载体系统之外的)，来进一步控制药物释放，改善终组合物的物理和/或化学性质，和/或使生产程序更容易。这些赋形剂为缓释组合物制剂中常规的。
本发明的缓释制剂可包含一种或多种润滑剂。
本发明的缓释制剂可包含助流剂(glidant)。
其它另外的赋形剂可包括着色剂、调味剂、张力-调节剂、包衣剂、防腐剂等。
可应用上述另外的赋形剂的组合。
技术人员应该了解，上面提到的可存在于本发明终组合物中的一些另外的赋形剂，可具有不止一种上述的功能。而且，上面提到的另外的赋形剂还可作为凝胶基质系统中亲水性凝胶成份的一部分。
在本发明的缓释制剂中的另外的赋形剂的总量(在凝胶基质系统的情况下，不包括主要的聚合物载体)取决于缓释制剂的性质以及该缓释制剂中其它组分的性质和量，可高达85％，如0.1-75％，如0.2-65％，优选0.3-55％，更优选0.5-45％，特别是1-40％，如2-35％w/w。无论如何，赋形剂的选择和量可(即不需创造性劳动)由技术人员按常规确定。
在凝胶基质系统中，系统中聚合物的量应足以确保在给药间隔期能提供能产生所需疗效的有效剂量的药物。因此，优选所述缓释制剂，和/或在下文描述的试验条件下，在超过2小时或更长的时期，优选4小时或更长的时期，更有选6小时或更长的时期，特别是超过8-24小时，向病人释放出开始药物含量的至少60％(如80％)。可包含的聚合物的合适的量，特别取决于缓释制剂中所用的活性成份、可能存在的任何赋形剂和所用聚合物的性质，范围为5-99.5％，如10-95％，特别是15-80％，优选为20-75％，更优选为30-70％，特别是35-65％w/w。无论如何，聚合物的选择和量可由技术人员按常规确定。
本发明的缓释制剂为凝胶基质系统形式时，所提到的活性成份可包括活性成份的游离碱形式及其盐，其中该盐在水性介质(如上所述)中的溶解度基本上不依赖于所述介质的pH值，特别是胃肠道中典型的生理学pH值范围。
本发明的缓释制剂中活性成份的合适的量，无论凝胶基质系统形式还是其它形式，都取决于许多因素，如所述活性成份(游离碱/盐等)的性质、所需要的剂量以及该缓释制剂中其它组分的性质和量。但是，其可为0.5-80％，如1-75％，如3-70％，优选5-65％，更优选10-60％，特别是15-55％w/w。无论如何，所含的活性成份的量可由技术人员按常规确定。
活性成份或任何这些化合物的药学可接受盐的典型的日剂量为10-2000mg，例如25，30之类，至1200mg游离碱(即在盐的情况下，要除去平衡离子的存在而产生的任何重量)，不管当天服用多少个缓释制剂(如片剂)。优选的日剂量为50-1000mg，如100-500mg。单个本发明的缓释制剂(如片剂)中的典型剂量为15-500mg，如40-400mg。
本发明的缓释制剂如上文中所描述，可根据众所周知的技术制备，如在上文提到的参考文献中描述的技术制备。凝胶基质系统形式的本发明的缓释制剂可由技术人员知道的标准技术，使用标准设备制备，这些技术包括湿法或干法制粒、直接加压/压紧、干燥、研磨、混合、压片和包衣，以及这些程序的组合，例如下文所描述的。
尽管本发明的缓释制剂优选适合口服给药，但并不限于该种服用方式。本发明的肠胃外的缓释制剂，其可包括本领域中众所周知的系统，如基于帕洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(poloxamer))、生物可降解的微球、脂质体、油混悬液和/或乳状液的系统，可根据标准技术制备，如Leung et al在“控制药物释放原理和应用(Controlled Drug DeliveryFundamentals and Applications)”(药物和药物科学Drugs and thePharmaceutical Sciences；vol.29)，第二版，eds.Robinson and Lee，Dekker(1987)第10章，433页中所描述，该文献中的公开内容通过引用结合到本文中。
本发明的缓释制剂在睡前可服用一次或多次(如高至6次，但优选不超过2次)，而不管作为一个“剂量”的一部分，服用多少个个体单位(制剂)。
为了避免疑问，关于“治疗”我们包括治疗和预防病症。
本发明的缓释制剂具有这样的优点，即它们可使活性成份或任何这些化合物的药学可接受盐缓释，以获得更均匀的和/或延长的效果。本发明的特定的缓释制剂可基本上以不依赖pH值的方式完成这种释放。
本发明的缓释制剂还具有这样的优点，即它们可用已建立的制药加工方法，并使用已批准用于食物或药物的原料或有类似质控标准的原料制备。
为了避免疑问，关于“治疗”我们包括治疗和预防病症。
本发明的一个方面为在睡前给予药学有效量的活性成份。
本发明的优点包括但不限于，限制治疗睡眠障碍的安眠药的使用、限制胃液分泌量、减少患者间的差异性、与其它具此功效的(质子泵抑制剂)的治疗量的药物相比有更有效的酸分泌抑制效果。
不管当天服用多少个单个剂量，活性成份或其药学可接受盐的典型日剂量为5-1000mg。优选的日用剂量为10-100mg，更优选的日用剂量为20-80mg，如50mg。
实施例下面的实施例只是为了举例，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1.
对符合入围标准的受试者进行病史和身体检查。所有受试者将进行标准药物筛选试验。受试者将完成Pittsburgh睡眠质量指数(PittsburghSleep Quality Index)、睡眠功能结果问卷(Functional Outcomes of SleepQuestionnaire)、beck抑郁自评问卷(Beck Depression Inventory)和评估生活质量的SF-36。所有的受试者将完成两周的每日睡眠记录。在该“试运行”期结束时，将进行夜间受干扰和清晨精神不振评估。定性后，所有受试者进行全面的多导睡眠描记法(PSG)以检测食管pH。所有受试者在入睡前和清晨睡醒后要完成问卷。设计该试卷是用于评估睡眠试验前当天的活动和精神状态，评估清晨精神状态以及觉醒的主观陈述和睡眠试验期间体验到的胃灼热症状。
然后患者被随机分为两组，一组将被给予活性化合物，一组被给予安慰剂。
PSG研究PSG研究包括包括EEG、EOG、EMG和EKG的监测。通过鼻口传感器测定呼吸。用标准的国际公认标准测定下面的参数·总睡眠时间(TST)·睡眠起始潜伏期(SOL)·睡眠效率(睡眠时间/在床上的时间)·睡眠开始后醒来(WASO)·觉醒反应(觉醒反应(arousal responses)应根据目前AASM实践指南标准来定义)·快速动眼(REM)睡眠时间百分比·3期和4期百分比食管酸度试验将带有双传感器的标准pH探针置于距低食管括约肌(LEM)近缘5cm处测定压力。第二pH传感器要置于距远侧传感器5cm近侧。每次PSG试验开始前下午4:00完成该设置。要评估以下pH参数·在远侧和近侧pH传感器发生反流的次数·与反流发生相关的觉醒反应(应将觉醒反应规定为pH低于4.0后5分钟内发生)·平均清除时间/次(Average clearance time/event)·酸接触时间百分比·持续时间超过5分钟的情况数据分析数据分析包括比较随机分成的两组，一组用药物，一组用安慰剂。所得结果将与上述试验相比较，即Pittsburgh睡眠质量指数(PittsburghSleep Quality Index)、睡眠功能结果问卷(Functional Outcomes of SleepQuestionnaire)、beck抑郁自评问卷(Beck Depression Inventory)和评估生活质量的SF-36、多导睡眠描记法(PSG)、反流和消化不良的生活质量(Quality of Life in Reflux and Dyspepsia)(QOLRAD)和食管的pH值。
权利要求
1.P-CAB在治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍中的用途。
2.P-CAB在治疗患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者中的用途。
3.一种治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的方法，所述方法为给予需要这种治疗的患者有效量的P-CAB。
4.P-CAB在生产用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物中的用途。
5.一种用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物制剂，所述药物制剂包含作为活性化合物的P-CAB以及药学可接受稀释剂或载体。
6.权利要求5的药物制剂，所述药物制剂适于立即释放给药。
7.权利要求5的药物制剂，所述药物制剂适于缓释给药。
8.权利要求1-7中任一项提到的P-CAB，其中P-CAB化合物为式I的化合物或其药学可接受盐，且 R1为(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2为(a)CH3(b)CH2CH3R3为(a)H(b)C1-C6烷基，(c)羟基化C1-C6烷基(d)卤素R4为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化C1-C6烷基，或(d)卤素；R5为(a)H，或(b)卤素；R6，R7为相同或不同的(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羟基化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X为(a)NH，或(b)O；或其药学可接受盐。
9.权利要求1-7中任一项提到的P-CAB或其药学可接受盐，其中P-CAB化合物为式I的化合物，R1为CH3或CH2OH；R2、R3和R4独立为CH3或CH2CH3；R5为H、Br、Cl或F且R6，R7相同或不同并选自H、C1-C6烷基和羟基化C1-C6烷基。
10.权利要求1-7中任一项提到的P-CAB，其中P-CAB化合物选自1)8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，2)2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，3)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，4)8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，5)2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，6)2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，7)2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，8)2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，9)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，和10)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，或其药学可接受盐。
11.权利要求1-7中任一项提到的P-CAB，其中P-CAB化合物为盐酸盐或甲磺酸盐形式。
12.可逆的质子泵抑制剂在治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍中的用途。
13.可逆的质子泵抑制剂在治疗患由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的患者中的用途。
14.一种治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的方法，所述方法为给予需要这种治疗的患者有效量的可逆的质子泵抑制剂。
15.可逆的质子泵抑制剂在生产用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物中的用途。
16.一种用于治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的药物制剂，所述制剂包含作为有效化合物的可逆的质子泵抑制剂以及药学可接受稀释剂或载体。
17.权利要求16的药物制剂，所述药物制剂适于立即释放给药。
18.权利要求16的药物制剂，所述药物制剂适于缓释给药。
19.权利要求12-18中任一项提到的可逆的质子泵抑制剂，其特征在于它是soraprazan。
全文摘要
本发明涉及治疗由隐匿性胃食管反流引起的睡眠障碍的新型方法。特别地，本发明涉及特定的咪唑并[1，2－a]吡啶衍生物(I)在所述治疗中的用途。
文档编号A61P1/04GK1874772SQ200480032415
公开日2006年12月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2003年11月3日
发明者P·费恩斯特伦, G·哈泽尔格伦 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司