专利名称：肌苷、三磷酸腺苷、维生素c复方制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种补充能量的复方药物制剂，单位剂量的制剂中，特别是涉及含有10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg及适量可药用的辅料的药物制剂。
背景技术：
三磷酸腺苷为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同时释放出能量。动物实验证明本品可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失常。用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗。
维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，维生素C可以增加心肌收缩力，增加心排出量、增强心室舒张性能，阻抑心律失常。还可改善脑垂体后叶素引起的心肌缺血、心电图异常，增加冠脉流量而不增加心肌耗氧量。有人报告，给心绞痛患者静注大剂量维生素C可使症状缓解。实验研究给予维生素C可以防治动脉粥样硬化，还可增加动脉壁的前列环素，抑制透明质酸酶的活性，对维持胶原基质的完整、保障血管内皮的光滑，阻抑血管通透性增加有重要的作用。维生素C还能够增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。用于治疗坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜、慢性铁中毒、特发性高铁血红蛋白症、结核病、癌症、溃疡病、甲状腺功能亢进等辅助治疗。
肌苷是一种次黄嘌呤核苷酸制剂，是三磷酸腺苷的前体物质，直接或间接参与体内能量代谢及蛋白质合成，并提高各种酶的活性。对收缩缺氧动脉有扩张作用，增加缺血组织的血流灌量。还广泛参与神经系统细胞内和细胞间的信息传递。在人体生化代谢中，细胞内和细胞外的ATP都可经过ADP、AMP转化为腺苷，腺苷经腺苷脱氧酶降解为肌苷，后者可经核苷酸酶形成次黄嘌呤、在合成过程中，首先在胞浆中合成次黄嘌呤核苷酸，然后经不同途径分别生成AMP和GMP。
在临床的多种疾病中，葡萄糖、蛋白质、脂肪三类物质代谢均会受到影响，从而引起营养物质代谢紊乱，能量缺乏，引起疲乏无力等一系列临床症状，加重病情的进展。因此，我们开发了复方能量合剂，包括ATP、肌苷、维生素C三种成分，参与物质代谢和能量代谢，直接进入细胞，补充氨基酸、葡萄糖和增加肌肉细胞的能量，提高许多酶的活性，可用于治疗脏器、细胞损害、改善脏器的功能异常具有重要的意义。
发明内容
本发明提供一种复方药物制剂，该制剂中含有肌苷、三磷酸腺苷(ATP)、维生素C三种药物活性成分及适量可药用的辅料。
本发明的药物制剂，可以是适合口服的制剂，如片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。也可以是适合注射用的制剂，如注射剂、静脉输液、冻干粉针剂。
本发明的药物制剂，以单位剂量的制剂形式存在，如片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射剂、静脉输液、冻干粉针剂等形式存在。单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg。优选的是含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg；特别优选的是含有肌苷50～300mg、三磷酸腺苷5～40mg、维生素C100～500mg；对于儿童使用的制剂，单位剂量的制剂中可以含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～50mg、维生素C10～500mg。优选的是含有肌苷10～200mg、三磷酸腺苷1～30mg、维生素C50～300mg。
以上所述单位剂量的制剂，是指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。
本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体辅料，如已知的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂、助溶剂等，本发明口服制剂药物可接受的载体中，填充剂可选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选乳糖。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶等，优选聚维酮，和羟丙基纤维素。
制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预明胶化淀粉和玉米淀粉等，优选交联聚维酮。
制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。
本发明静脉给药制剂药物可接受的载体制剂中，骨架材料(如果必要的话)选自环糊精、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、海藻酸钠等，优选为甘露醇。
本发明还提供本发明药物制剂的制备方法即口服制剂可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。肠溶制剂或缓释制剂可在普通片或胶囊外包薄膜衣制得。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。静脉给药制剂可直接配制成溶液，或继续将其经过冷冻干燥工艺制得冻干粉针剂。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物协同作用三磷酸腺苷、肌苷、维生素C联合用药，组成“能量合剂”的化合物，三者具有提供能量支持，改善机体代谢作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、核苷酸的代谢，以及机体内的各种生理活动。同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷和肌苷二者即分解为二磷酸腺苷和磷酸基，同时释放出能量，同时具有抗氧化，清除氧自由基作用，适用于因为细胞损伤后细胞酶减退引起的疾病，保护心、脑、肾等重要脏器的功能和修复脏器损伤。可以广泛用于治疗心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、急性脊髓灰质炎、肾功能不全等多种脏器疾病。
为此，我们组织了一项25例由不同病因引起的肾性蛋白尿患者参与的临床研究，125例均为住院患者，其中男16例，女9例，年龄15～77岁，平均46岁，按照1985年南京全国肾脏病会议诊断标准分为原发性肾病综合征伴肺结核27例，乙肝病毒相关肾炎39例，慢性肾炎16例，肾动脉硬化21例，原发性肾病综合征22例。随机分为2组即复方制剂实验组63例(17岁以上给成人剂量，17岁以下给儿童剂量)分别为肌苷200mg+ATP20mg+VitC500mg加入500ml的葡萄糖中，qd，ivgtt；或儿童100mg+ATP10mg+VitC100mg加入250ml的葡萄糖中，qd，ivgtt，7日为一个疗程。对照组62例给予肌苷成人200mg加入500ml的葡萄糖中，qd，ivgtt；或儿童100mg加入250ml的葡萄糖中，qd，ivgtt，7日为一个疗程。结果发现复方制剂治疗组63例病人经过第一疗程治疗后蛋白尿消失为17例(占27％)，第二疗程后蛋白尿消失为25例(占40％)，第三疗程蛋白尿消失为19例(占23％)，无效2例(占10％)。对照组62例病人经过第一疗程治疗后蛋白尿消失为9例(占14.5％)，第二疗程后蛋白尿消失为15例(占24％)，第三疗程蛋白尿消失为21例(占34％)，无效17例(占28％)。试验组和对照组相比具有显著性差异(P＜0.05)该方案充分说明了三者共同直接或间接参与体内的能量代谢及蛋白质的合成，并且提高各种酶(特别是辅酶A达)的活性，改善缺血状态下的组织冠流量，因此，静脉注射后能够对毛细血管具有扩张作用，并且迅速在体内合成ATP，抗氧化，进而加强缺血组织的能量和蛋白质的合成，说明三者联合具有协同作用，能够增加彼此临床疗效。
本发明的药物制剂可用于治疗组成能量合剂主要用于治疗进行性肌萎缩、坏血病、血小板减少性紫癜、心动过速、白细胞减少症、佐治小儿急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、脑出血后遗症、心功能不全、急性肾炎、肾性蛋白尿、扁平疣、流行性出血热、高铁血红蛋白症、室性早博、慢性肾衰、病毒性肝炎、慢性鼻炎、冠心病、防治动脉硬化等。
剂量和用法成人常用量口服或静滴I，每日一次；儿童口服或静滴II，每日一次。
具体实施例方式成人型实施例1制备复方能量普通片。
处方肌苷100gATP 10g维生素C 250g乳糖115g羟丙甲纤维素15g羧甲基淀粉钠10g
微粉硅胶2.5g硬脂酸镁1.25g共制成 1000片制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取肌苷、ATP、维生素C 、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，粉末直接压片即得。
实施例2制备复方能量胶囊剂。
处方肌苷 100gATP 10g维生素C 250g微晶纤维素120g滑石粉10g胶囊壳共制成1000粒制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量肌苷、ATP、维生素C、微晶纤维素、滑石粉混合均匀，粉末直接灌装与胶囊壳即得。
实施例3制备复方能量薄膜衣片。
处方肌苷 100gATP 10g维生素C 250g微晶纤维素120g聚维酮6g交联聚维酮14g微粉硅胶 5g硬脂酸镁 2g共制成 1000片制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、微晶纤维素、交联聚维酮(2/3)混合均匀，用10％的聚维酮75％乙醇溶液制备软材，过18目筛，干燥，整粒，加入剩余交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，直接压片即得。制得的片剂包薄膜衣。
实施例4制备复方能量注射液处方肌苷 40gATP 4g维生素C 100g亚硫酸氢钠5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例5制备注射用复方能量冻干粉针处方肌苷 40gATP 4g维生素C 100g亚硫酸氢钠5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
实施例6制备注射用复方能量冻干粉针处方肌苷 40gATP 4g维生素C 100g亚硫酸氢钠5g甘露醇50g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、甘露醇、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
儿童型实施例7制备复方能量普通片。
处方肌苷100gATP 10g维生素C 100g乳糖75g羟丙甲纤维素15g羧甲基淀粉钠10g微粉硅胶2.5g硬脂酸镁1.25g共制成 1000片制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取肌苷、ATP、维生素C、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，粉末直接压片即得。
实施例8制备复方能量胶囊剂。
处方肌苷 100gATP 10g维生素C 100g微晶纤维素 85g滑石粉 5g胶囊壳共制成 1000粒制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量肌苷、ATP、维生素C、微晶纤维素、滑石粉混合均匀，粉末直接灌装与胶囊壳即得。
实施例9制备复方能量注射液处方肌苷40gATP 4g维生素C 100g亚硫酸氢钠 5g
注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于容量瓶中，即得。
实施例10制备注射用复方能量冻干粉针处方肌苷 40gATP 4g维生素C 40g亚硫酸氢钠5g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
实施例11制备注射用复方能量冻干粉针处方肌苷 40gATP 4g维生素C 40g亚硫酸氢钠5g甘露醇20g注射用水 加至1000ml制备方法称取处方量肌苷、ATP、维生素C、甘露醇、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，5ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。
权利要求
1 一种药物制剂，其特征在于，含有三种药物活性成分，它们是肌苷、三磷酸腺苷和一种维生素。
2 权利要求1的药物制剂，其特征在于，其中维生素是维生素C。
3 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg。
4 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg。
5 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷50～300mg、三磷酸腺苷5～40mg、维生素C100～500mg。
6 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、维生素C250mg。
7 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C1000mg。
8 权利要求1的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、维生素C100mg。
9 权利要求1的药物制剂，选自以下剂型片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。
10 权利要求1的药物制剂在制备治疗进行性肌萎缩、坏血病、血小板减少性紫癜、心动过速、白细胞减少症、佐治小儿急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、脑出血后遗症、心功能不全、急性肾炎、肾性蛋白尿、扁平疣、流行性出血热、高铁血红蛋白症、室性早博、慢性肾衰、病毒性肝炎、慢性鼻炎、冠心病、防治动脉硬化疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种补充能量的肌苷、三磷酸腺苷、维生素C复方制剂及其应用该药物制剂，单位剂量的制剂中，含有10～1000mg的肌苷、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg及适量可药用的辅料的药物制剂。
文档编号A61P9/00GK1679608SQ20051000487
公开日2005年10月12日 申请日期2005年2月3日 优先权日2005年2月3日
发明者鄂滟, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司