A₁腺苷受体的部分和全促效药的制作方法

专利名称：A₁腺苷受体的部分和全促效药的制作方法
技术领域：
本发明涉及Ai腺苷受体的部分和全促效药的新颖化合物，并且 涉及其在用于治疗包括心血管疾病(尤其是心律不齐)在内的各种 不同的哺乳动物疾病状态和预防起因于心律不齐、缺血、中枢神经 系统(CNS )紊乱(包括疼痛、癫痫、呕吐)以及代谢机能紊乱(包 括糖尿病和肥胖症)的猝死方面的应用。本发明还涉及用于制备这 种4匕合物，以及含有该〗匕合物的药物组合物的方法。
背景技术：
腺苷是一种天然产生的核苷，其通过与所有调节重要生理过程 的被称为A^ A2a、 A2b、和A3的腺苷受体族相互作用发挥生物效应。
例如，A2A^^苷受体调节冠状动月永血管扩张，A2B受体已交织在月巴大
细胞激活、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、和神经分 ;'必的i周节中(参见Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al" Trends Pharmacol Sci 19: 148-153 ),以及A3腺苦受体调节细胞增殖过程。
A,腺苷受体促效药调整儿茶酚胺的心脏刺激效果(经由抑制腺 苦酸环化酶居中调节)，和减《爰心率(HR)以及延长大部分应归于 iKAd。的活^匕的通过AV节的月永沖传4番。(B丄erman和L.Belardinelli Circulation, Vol. 83(1991), P 1499-1509以及J.C. Shryock和L. Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P2-10 ) 。 A應苦 受体的刺激缩短持续时间并降〗氐AV节细月包的动作电^立幅度，因此
延长AV节细胞的不应期。因而，A,受体的刺激4是供一种处理室上性 心动过速的方法，包括节再进入心动过速的结束和在心房纤维颤动 和朴动期间的心室率4空制。
A,促效药(agonists)对于呕吐和治疗非胰岛素依赖型糖尿病、 高血#唐症、癫痫(抗惊厥活性)也是有益的，而且冲是供对心脏和神 经的保护。它们在脂肪细胞方面也有抗脂肪分解的作用，从而导致 减少游离脂肪酸释;^文。
因此，本发明的目的是提供作为半衰期大于腺普的有效的Aj 腺苷受体的全促效药或A!受体的部分促效药的化合物。优选地，本 发明的化合物对Ai受体有选择性，将使涉及其它腺苷受体的刺激或 对抗性的不需要的副作用减到最低限度。

发明内容
因此，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物
NH-X-R1
,5
其中
Rt是可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、 或可选取代的杂芳基；
P3-T-Y-Z
化学式i
W是氢、卤、三氟甲基、或氰基；
113是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基， 或可选取代的杂环基；
R"和RS独立地是氢或可选取代的酰基；
T和X独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的1 -3个碳原 子的亚烷基；
Y是-O画、-NH-、 -S隱、或共^H建；以及
Z是被低级烷基或环烷基可选取代的1 -3个碳原子的亚烷基。
本发明的第二个方面涉及药物制剂，包括有效治疗量的化学式 I的化合物及至少 一种药用f武形剂。
本发明的第三个方面涉及利用化学式I的化合物治疗哺乳动物 疾病或身体不适的药物的方法，其可以用部分或全选4奪性At受体促 效药进行有效治疗。这类疾病包括心房纤维颤动、室上性心动过速 和心房朴动、充血性心力衰竭(包括起因于这些症状经由化合物的 抗脂解作用的猝死)、缺血(包括那由于稳定型和不稳定心绞痛引
起的)、心脏移植、心肌梗死、CNS的紊乱(包括癫痫和发作)、 呕吐、以及代谢作用紊乱，尤其是由于糖尿病或肥胖症经由Ai促效 药对脂肪细胞的抗脂解作用造成的高脂血。
定义和一般参数
在本说明书中使用的词和词组通常具有下述规定的含义，除非 其含义另有规定。
术语"烷基"指具有1-20个碳原子的单价基支链或无支链的饱 和烃链。该术语可以用诸如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基团来举例说明。
术语"取代的烷基"指
1 )如上述定义的烷基，其具有1-5个耳又代基，优选具有1-3个 取代基，选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、 酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、 囟素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫 基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基 磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、 烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-S(V烷基、
-S02-芳基、以及-S02-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所
有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取 代的氨基、氰基、以及-S(O)nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、 或杂芳基，而n为0、 1、或2;或
2)如上述定义的烷基，插入l-5个原子或基团，其独立地选自 氧、硫和-NRa-，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯 基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。所有取代基可选地进一步 被烷基、羟基、烷氧基、由素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、 或誦S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、
3 )如上述定义的烷基，具有1-5个取代基，并且有如上所定义 的插入1-5个原子或基团。
术语"低级烷基"指具有1-6个碳原子的支链或无支链的饱和烃 链的单价基。该术语可以由诸如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。
术语"取代的低级烷基，，指如上述所定义的低级烷基，具有1-5 个取代基，优选1-3个取代基，正如对取代的烷基所定义，或者指 如以上所定义的低基烷基，其如对取代的烷基所定义的插入如上所 定义的l-5个原子，或者指如以上所定义的低基烷基，具有如上定 义的1-5个取4^基又4翁入如上所定义的1-5个原子。
术语"亚烷基，，指指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1-20 个碳原子，优选具有l-10个碳原子，更优选l-6个碳原子。该术语 可以由诸如亚曱基(-ch2-)，亚乙基(-ch2ch2-)，亚丙基异构体 (如，-ch2ch2ch2々XA-ch(ch3)ch2-)等基团来举例-说明。
术语"低级亚烷基"指支链或无支链的饱和烃链的双基，优选 具有1-6个》友原子。
术语"取代的亚烷基"指
(1 )如上述所定义的亚烷基，具有1-5个取代基，选自由烷基、 链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧 基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卣素、羟基、 酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫 基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基 羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝 基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-S02-烷基、-S(V芳基、-so2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，否则所有耳又代基可选地4皮
烷基、羟基、烷氧基、卣素、cf3、氨基、取代的氨基、氰基、或-s(oyi
进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 l或2; 或(2 )如上所定义的亚烷基，其被1-5个原子或基团隔开(插入
1-5个原子或基团)，其独立地选自氧、碌u、以及NRa-，其中Ra选
自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基、以及
杂环基，或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基的基团；或
(3)如上所定义的亚烷基，其具有如上述所定义的l-5个取代 基，并且被如上述所定义的的l-20个原子隔开。取代的亚烷基的实 例有氯亚曱基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙 基(CH(NHMe)CH2-)、 2-羰基亚丙基异构体(-CH2CH(C02H)CH2-)、 乙氧基乙基(-CH2CH20-CH2CH2_)、 乙基甲基氨基乙基 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-) 、 1 -乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷 (-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其类似物。
术语"芳烷基"指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷 基在本文进行定义。"可选取代的芳烷基"指共价连接于可选取代 的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过诸如千基、苯乙基、 3-(4-曱氧基苯基)丙基等基团举例说明。
术语"烷氧基"指基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选 取代的环烷基，或R为基团-Y-Z,其中Y为可选取4戈的亚烷基而Z 为可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环链烯基， 其中烷基、链烯基、环烷基、以及环链烷基如在本文中所定义。优 选的烷氧基是可选取代的烷基-O-以及包括，作为实例的如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、^又丁氧基、仲丁氧基、 正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基及其类似物。
术语"烷硫基"指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。
术语"链烯基"指支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，优 选具有2-20个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选2-6个碳原
子并且具有1-6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基包括 亚乙基或乙烯基(-CH-CH2)、 l-亚丙基或烯丙基(-CH2CH-CH2)、异 亚丙基(-C(CH3"CH2)、双环[2.2.1]庚烯及其类似物。在链烯基与氮 相连的情况下，双键不能在氮的a位。
术语"低级链烯基，，指如上所定义的链烯基，具有2-6个碳原子。
术语"取代的链烯基"指如上所定义的链烯基，具有1-5个取 代基，而优选l-3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧 基羰基氨基、叠氮基、氰基、由素、羟基、酮基、硫代羰基、羰基、 羰基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、 芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、 杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-802-烷基、-S(V芳基、和-S02-杂芳基组成的组。除非定 义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、 CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步所取代，其中R 是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"炔基"指不饱和烃的单价基，较好具有2-20个碳原子， 更好具有2-10个石友原子，最好具有2-6个石友原子，并且具有至少1 个、优选l-6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基 (-OCH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CeCCH3)及其类似物。在 炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的oc位。
术语"取代的炔基"指如上所定义的炔基，具有1-5个取代基， 优选l-3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、 环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨 基、叠氮基、氰基、卣素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷
基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧 基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂
环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-
杂芳基、-SCV烷基、-S(V芳基、和-S02-杂芳基组成的组。除非定
义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、
CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是 烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"氨羧基"指基团-C(O)NRR,其中每个R独立地是氢、 烷基、环垸基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团一起形 成杂环基团(如，吗啉代)。除非定义中另有限定，所有取代基都 可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、 氰基、或-s(oyi进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基， 而n为0、 1、或2。
术语"酰氨基"指基团-NRC(O)R,其中每个R独立是氢、烷 基、芳基、杂芳基、或杂环基。所有取代基可选地被1-3个选自烷 基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(0、R 的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"酰氧基"指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。除非定义中另有限定， 所有取代基都可选地被烷基、幾基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、 取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、 或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"芳基"指6-20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如， 苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠合(稠)环(如，萘基或 蒽基)。优选的芳基包括苯基和萘基及其类似物。
除非针对芳基取代基的定义另有限定，这类芳基可选地用1-5 个取代基、优选l-3个取代基取代，选自由烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰 基、烷氧基羧基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰 基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷 硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧 基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、 -SO-芳基、-SO-杂芳基、-S(V烷基、-SCV芳基、以及-SOr杂芳基 组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地:帔烷基、羟基、 烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步 取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"芳氧基"指基团芳基-O-,其中芳基如上所定义，并包 括同样如上所定义的可选取代的芳基。术语"芳硫基"指基团R-S-, 其中R如针对芳基所定义。
术语"氨基"指基团-NH2。
术语"取代的氨基"指基团-NRR,其中每个R为独立地选自 由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，千氧羰基)、芳基、杂芳 基、和杂环基组成的组，前提是两个R基团不同时为氢，或基团-Y-Z， 其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为链烯基、环烯基、或炔基。除 非定义中另有限定，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤 素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中 R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"羧基烷基"指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中 烷基和环烷基如上所定义，且可选地进一步由下述基团取代，即烷 基、链烯基、炔基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰
基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为O、 1、 或2。
术语"环烷基"指3-20个碳原子的环状烃烷基，具有单环或稠 环。这类环烷基包括，作为实例的，单环结构如环丙基、环丁基、 环戊基、环辛基及其类似物，或稠环结构如金刚烷基、以及双环[2.2.1] 庚烷、或芳基稠合于其上的环烷基，例如茚满及类似物。
术语"取代的环烷基"指环烷基，其具有1-5个取代基、优选 1-3个取代基，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、 环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨 基、叠氮基、氰基、卣素、羟基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、 芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、 杂芳基、氨基磺酰基、氨基羧基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧 基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳 基、-S(V烷基、-S(V芳基、和-S02-杂芳基组成的组。除非定义中 另有限定，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、囟素、CF3、 氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步所取代，其中R是烷 基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。
术语"囟素"或"囟"指氟基、溴基、氯基、和碘基。
术语"酰基"指基团-C(O)R,其中R为氢、可选取代的烷基、 可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、和可选 取代的杂芳基。
术语"杂芳基"指芳基(即，完全不饱和的)，在至少一个环 内包括1-15个碳原子和1-4个杂原子，这些原子选自氧、氮、和硫。
除非针对杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基可选地用 1-5个取代基、优选1-3个取代基取代，取代基选自由烷基、链烯
基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨 基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卣素、羟基、酮基、 硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳基、杂芳硫基、杂环基 硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨 基羧基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、
硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-S02-烷基、-S02-芳基、
和-S02-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基可选地
被烷基、羟基、烷氧基、由素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、
和-S(0)。R进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为
0、 1、或2。这类杂芳基可具有一个单环(如，吡咬基或呋喃基)
或多个稠环(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮 杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯，咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲咮、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异 会啉、p奎啉、2,3-二氮杂萘、萘基吡^定、p奎逸啉、壹唑啉、肉啉、 虫莱啶、咔唑、咔啉、菲咬、吖咬、菲咯啉、p塞唑、异遙唑、秦、 唑、异噁唑、吩噁口秦、吩漆噪、咪唑烷、以及咪峻啉。
术语"杂芳氧基"指基团杂芳基-O-。
术语"杂环基"指单价饱和或部分不饱和基团，具有单环或多 个稠环，在环内具有1-40个碳原子和1-10个杂原子，优选1-4个 杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。
除非针对杂环取代基的定义另有限制，这类杂环基可选地用 1-5个、优选1-3个取代基取代，其选自由烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰 基、烷氧基羰氨基、叠氮基、氰基、卣素、羟基、酮基、疏代羰基、 羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、疏羟、烷硫基、 芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧 基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳 基、-S02-烷基、-SO2芳基、和-S02-杂芳基组成的组。除非定义中
另有限制，所有取代基可选地被烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、 氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、 芳基、或杂芳基，而n为0、 1、或2。杂环基可以具有单环或多个 稠环。
术语"硫羟基(巯基thiol)"指基团-SH。
术语"取代的烷基硫基"指基团-S-取代的烷基。
术语"杂芳基硫羟基"指基团-S-杂芳基，其中，杂芳基如上所 定义，包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基。
术语"亚砜"指基团-S(O)R,其中R为烷基、芳基、或杂芳基。 "取代的亚砜"指基团-S(O)R,其中R为取代的烷基、取代的芳基、 或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语"砜"指基团-S(0)2R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。 "取代的砜"指基团-S(0)2R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、 或取^f气的杂芳基，如本文所定义。
术语"酮基"指基团-C(O)-。术语"硫代羰基"指基团-C(S)-。 术语"羧基"指基团-C(O)-OH。
"可选的，，或"可选地，，指随后描述的事件或情况可能发生或 可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及 不发生的例子。
术语"化学式I的化合物"指包含本发明披露的化合物、和该 类化合物的药用盐、药用酯、和同素异构体(polymorphs多晶型物) 及药物前体。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中 心，并可以产生外消》走混合物或单独的^J"映异构体或非只于映异构
体。对任何给出的化学式I的化合物的立体异构体的数目依赖于存在
的不对称中心的数目(当n为不对称中心的数目时，可能有2"个立 体异构体)。单独的立体异构体可以通过分解在合成过程某些适当 步骤中的中间体的外消旋或非外消旋的混合物，或通过传统方法的 化学式I的化合物的拆分获得。除非另有限定，所有说明书中所描 述的单独的立体异构体(包括单独的对映异构体或非对映异构体) 以及外消旋与非外消旋的混合物均包括在本发明范围内。
"异构体"是具有相同的化学式的不同的化合物。 "立体异构体"是只有原子空间排列方式不同的异构体。
"对映异构体"是一对不可重叠互为镜像的立体异构体。 一对 对映异构体的1:1的混合物是"外消旋的，，混合物。术语"(±)"是 用来标记适当的外消S走混合物。
"非对映异构体"是具有至少两个不对称原子的立体异构体， 寸旦它们不互为镇/像。
绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-PrelogR-S系统所定义的。当 化合物是纯对映异构体时，对每个手性石友的立体化学可以用R或S 来表示。被溶解的化合物的绝对构型是不知道的，该化合物被标记 为(+)或(-)是依据化合物:旋转钠D线在波长方向的偏振光平面的方 向(右旋的或左旋的)。
术语"治疗有效量"指化学式I的化合物的量，当给予需要这 类治疗的哺乳动物时，其足以达到治疗目的，如下面所定义。治疗 有效量会随受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年 龄、疾病状态的严重程度、给药方式等等不同而不同，其对该领域 的普通l支术人员而言，很容易加以确定。
术语"治疗"或"处理"指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括
(i) 预防疾病，即，使引起疾病的临床症状不显现；
(ii) 抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii) IC解疾病，即，4吏临床症状消退。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，本发明 的化合物可以形成酸式和/或石咸式盐。术语"药用盐(药学上可接受 的盐)"是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物功效和性能， 并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。药用石威力。成盐可以通 过无扭J咸和有才几;咸来制备。4汙生自无枳^成的盐，包4舌，^U乍为例子 的，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐， 包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、 三烷基胺、取代的烷基胺、二 (取代的烷基)胺、三(取代的烷基) 胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取 代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二 (环烷基)胺、 三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的 环烷基胺、环烯基胺、二 (环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的 环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链埽基胺、芳基胺、 二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环 胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少 两个取代基不同并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链 烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、 杂芳基、杂环、以及类似物组成的组。还包括下述胺，即其中两个 或三个取代基，与氨基氮一起，形成杂环基或杂芳基。
适合胺的特定实例包括，^又作为例子的如，异丙胺、三曱胺、 二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基 乙醇、三曱胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海
巴明、胆碱、甜菜石成、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可石咸、 嘌呤、哌漆、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶以及类似物。
药用酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来制备。衍生自无机酸 的盐包括盐酸、氢溴酸、 >琉酸、竭酸、磷酸、以及类似物的盐。衍 生自有才几酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、 丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠4蒙酸、苯甲酸、肉 桂酸、苯乙醇酸、曱石黄酸、乙磺酸、对曱苯石黄酸、水杨酸、以及类 々乂物的盐。
在本文所用的"药用载体(药学上可接受的载体)"包括任何 和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收 延迟剂、以及类似物。这类在药物活性物质方面的介质和药剂的应 用是本技术领域所熟知的。除了在任何与活性成分不相容的常*见介 质和药剂范围内，可以i殳想其在治疗组合物方面的应用。辅助活性 成分也可以结合到该组合物中。
如同在本文中使用的那样，术语"促效药(agonist)"指的是 化合物与受体互相作用的能力并且诱发最大效果。这种效果净皮称为 内在功效。腺苦A,受体的许多全促效药对于熟悉该技术领域的人是 已知的，例如，N、环戊基腺苷(CPA)。相反，"部分促效药"与 腺苷A!受体互相作用，但是所产生的反应小于最大反应。
化合物的内在功效可能在不同的组织中变化。因此，化合物可 能在给定的组织中是全促效药，但是在其它组织中是部分促效药。 本发明所识别的化合物对于腺苷A,受体具有治疗上有用的亲和性， ^f旦是内在功效的范围从全促效药到部分促效药。换而言之， 一些化 合物可能在给定的细胞类型中相对于给定的效应物系统没有效果， 但是在另 一个细胞类型和/或效应物系统中则是全促效药。瞄准选定 的目标(耙)的部分促效药有可能引起比全促效药小的副作用。例
如，A!受体的部分促效药可能对心脏没有影响，而是有效的抗脂解 化合物。
部分A!促效药(显效药)对长期治疗可能有附加的益处，因为
它们将较少可能诱发A受体的脱敏作用(R. B. Clark, B. J. Knoll， R. Barber, TiPS， Vol. 20 (1999)， p.279-286 )和引起副作用。才艮据月参鼠体 内促传导的反应，长达7天之久的全促效药(R-N6-苯基异丙基腺香， R-PIA)的长期给药将导致A,受体的脱壽1作用(请注意^L察到受 体凄t目的减少-D. M.Dennis, J.C. Shryock， L. Belardinelli, JPET, Vol. 272 (1995)， p. 1024-1035 )。在脂肪细胞中通过腺香酸环化酶诱发对 cAMP的产生的承卩制作用的Ai促步文药已经表明也^f吏在长期治疗对^ 促岁丈药的每丈感性降{氐(W. J. Parsons和G丄.，J. Biol. Chem., Vol. 262 (1987)，p.841画847)。
命名法
本发明化合物的命名和编号通过化学式I的代表性化合物举例 说明的，其中Ri是四氢呋喃-3-基，W是氢，R"是2-氟苯基，而R"和 RS两者都是氢
<formula>formula see original document page 23</formula>其被命名为(4S，2R,3R，5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)]-5-[6-(四氢呔 喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇。
合成反应的参凄史
术语"溶剂"、"惰性有机溶剂"、或"惰性溶剂"是指一种溶 剂在与此一起所描述的反应条件下是惰性的[包括如苯、曱苯、乙腈、 四氢呋喃("THF")、 二曱基甲酰胺("DMF，，)、氯仿、亚曱基氯(或 二氯曱烷)、二乙基醚、甲醇、吡啶以及类似物]。除非被明确指出 是相反的，用于本发明的反应中的溶剂是惰性有机溶剂。
术语"q.s."是指加入的以达到一定功能足够的凄t量(按所需之 量)，如，使溶剂达到所需要的体积(也就是，100%)。
分子式I的化合物的合成
化学式I的化合物，其中f是氢，可以如同示于反应图解I中的 那样从化学式(1 )的化合物开始制备。
反应图解I
<formula>formula see original document page 24</formula>歩骤l _分子式(2 )(的化合物)的制备
化学式(1)的初始化合物，是商业上可得到的(例如，分子式 (1 )中R2是氢的化合物可获自Aldrich， Milwaukee),或者可以通过 本领域所熟知的方法来制备。6-氯部分通过在有石咸(优选三乙胺) 存在的情况下与化学式为R^XNH2的化合物(其中X是共价4建或可选 取代的亚烷基)反应从分子式(1)的化合物中被置换。反应是在 回流温度附近下在惰性的质子溶剂(优选乙醇)中持续大约14-48 小时、优选大约24小时完成的。当反应基本上完成的时候，用传统 的方法将化学式(2)的产品分离出来，如在减压下脱除溶剂，接 着在石圭月交上层析(色"i普分离，chromatography)残余物。
歩骤2-化学式(3)的制备
化学式(3)的化合物按惯例是通过在有催化剂量的酸性催化 剂(优选对甲苯^5黄酸)存在的情况下在惰性溶剂(优选二曱基曱酰 胺)中在约40-90。C、优选约70。C的温度下与2，2-二曱氧基丙烷持续 反应约24-72小时、优选约48小时从化学式(2)的化合物制备的。 当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化学式(3)的产物分 离出来，如在减压下脱除溶剂并通过层析提纯残余物。
步骤3-化学式I的制备
为了制备化学式I中W是芳基或杂芳基、T是共价键而Y是-O-或-S-的化合物，化学式(3)的化合物随后在有三苯膦和二烷基偶 氮二羧酸酯、优选二异丙基偶氮二羧酸酯存在的情况下在惰性溶剂 (优选乙醚、更优选四氢吹喃)中与化学式为R、YH (其中R 与前 面定义的一样，而Y是-O-或-S-)的化合物反应。该反应在约40-100 。C、优选约65。C的温度下持续进行约24-100小时，优选约72小时。 当反应基本上完成的时候，产物(作为丙酮化合物受到保护的化学 式I的化合物)是用传统的方法分离的，如在减压下脱除溶剂并通过 层析柱提纯残余物。
选取代的亚烷基、而Y是-O-或-S-的化合物的制备可以与前面展示的 一样方式完成。可替换地，化学式I中Y是-O-的化合物可以通过化 学式(3 )的化合物与化学式RS-T-囟素中RS是芳基或杂芳基、T是可 选取代的亚烷基，或者W是环烷基或杂环基、T是共^H建或可选取 代的亚烷基，而卣素是氯、溴或碘的化合物起反应来制备。该反应 是在有强碱(优选丁醇钾)存在的情况下完成的，而且产物是用传 纟克的方法分离的。
25然后，受到保护的化合物通过用酸(优选有机酸，例如乙酸)
处理转变成化学式I的化合物。反应在约50-100。C、优选约80-90。C 在酸和水的混合物中持续大约10-48小时，优选约16小时。当反应基 本上完成的时候，用传统的方法将化学式I的产物分离出来，如在减 压下脱除溶剂，*接着在石圭"交上层4斤残余物。
应该注意到步骤2和3可以按相反的顺序完成。
其中W不是氢的化学式I的化合物的制备
其中R2不是氢的化学式I的化合物的制备在反应图解II中示出。
反应图解II
歩骤l -化学式(6)的制备
化学式(4)化合物，是商业上可得到的，或者是如同下面描 述的那样制备的。化学式(5 )的化合物是商业上可得到的(Aldrich，
Milwaukee)。化学式(4)和(5)的化合物通过本领域所熟知的传 统方法起反应，以得到化学式(6)的化合物。
歩骤2-化学式(7)的制备
然后，化学式(6)的化合物中6-氯部分是通过在有石咸(优选三 乙胺)存在的情况下与化学式R^XNH中Ri和X如同前面那样定义的 化合物起反应纟皮置换的。反应在惰性质子溶剂(优选乙醇)约在回 流温度下持续进行约14-48小时、优选约24小时。当反应基本上完成 的时候，用传统的方法将化学式(7)的产物分离出来，例如在减 压条件下除去溶剂，然后在硅胶上层析残余物。
歩骤3-化学式(8)的制备
化学式(8)的化合物是按惯例从化学式(7)的化合物通过在 有催化剂量的酸性催化剂(优选对甲苯石黄酸)存在的情况下与2,2-二曱氧基丙烷在惰性溶剂(优选二曱基曱酰胺)中在约40-90。C、优 选约7(TC的温度下持续反应约24-72小时、优选约48小时制备的。当 反应基本上完成的时候，用传统的方法就化学式(8)的产物分离 出来，例如在减压条件下除去溶剂并通过色i普法闪蒸(flash chromatography快速层析)提纯残余物。
歩骤4-化学式I的制备
然后，化学式(8)的化合物以与在反应图解I的步骤3中所示一 样方式转变成化学式I的化合物。
应该注意到步驶《2和3可以4妄相反的顺序完成。
其中是112是腈的化学式(4)的化合物的制备是如同在反应图 解IV中示出的那样制备的。
<formula>formula see original document page 28</formula>
起始材料<formula>formula see original document page 28</formula>其中112不是氢的化学式(4)的化合物可以用本技术领域熟知 的方法来制备。例如，其中ie是三氟甲基的化学式(4)的化合物
的制备是如同在反应图解in中示出的那样制备的。
反应图解in<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
歩骤l -化学式(9)的制备
化学式(9)的化合物是按惯例从化学式(3)的化合物通过在 约-1 (TC到2CTC下与溶解在惰性溶剂中的甲磺酰氯持续反应1 -3小时 制备的。化学式(9)的产物是用传统的方法分离出来的，并且在 没有进一步才是纯的情况下^皮用在下一个反应中。
歩骤2-化学式(10)的制备
化学式(9)的化合物是通过在惰性溶剂(优选二曱基甲酰胺) 中加热到55。C至75。C与叠氮化钠持续反应12-20小时转变成化学式 (IO)的化合物的。当反应基本上完成的时候，用传统的方法将化 学式(10)的产物分离出来。
歩骤3-制备化学式的(11)
化学式(10)的叠氮衍生物通过在氢气气氛中在室温下优选使 用在乙醇中10。/。的PD/C持续催化还原12-20小时被还原成相应的胺。 当反应基本上完成的时候，用传统的方法就化学式(11)的产物分 离出来。
歩骤4-化学式(12)的制备
化学式(11 )的化合物是以在反应图解I-步骤3中示出的方式 转变成化学式(12)的化合物的。
歩骤5 -其中Y是NH的化学式I的化合物的制备
化学式(12)的化合物是以在反应图解I-步骤3中示出的方式 转变成化学式I的化合物的。
用途、测i式、以及给药 一般用途
化学式I的化合物对于治疗对给予A,腺苦受体的局部或全促效 药(促效药)起反应的疾病是有效的。这类疾病包括但不限于心脏 节律的急性和慢性紊乱，尤其是那些以快速心率为特征的疾病，其 中速率是受窦房、心房、和AV结组织中的异常驱动的。这类紊乱 包括但不限于心房纤维颤动、室上性心动过速和心房朴动、起因于 心律失常、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖症、癫痫(抗惊厥活性) 和心脏和神经保护的充血性心力衰竭和摔死。本发明的A,促效药也 有抗脂解作用，乂人而导致减少未酯化的脂肪酸的释》文。
因此，Ai腺苦在心脏节律的急性和慢性紊乱的治疗方面是有用 的，尤其是那些以快速心率为特征的疾病，其中速率是受窦房、心 房和AV结组织中的异常驱动的。这样的紊乱包括但不限于心房纤 维颤动、室上性心动过速和心房朴动。A,促效药的暴露引起心率下 降和调节异常节律，从而改善心血管功能。
Ai促效药通过它们抑制儿茶酚胺的影响的能力减少细胞的 cAMP并因此在增大的交感紧张增力。细月包的cAMP水平时心脏衰竭 方面具有有益的作用。后者的症状已经表明与室性心律不齐和猝死 的可能'性i曾力口有关。例长口，参见B丄erman和L.Belardinelli, Circulation, Vol.83 (1991)， P 1499-1509和J.C. Shryock和L.Belardinelli， Am. J. Cardiology, Vol.79 (1997), P 2-10。
A!促效药，由于它们对周期性地产生AMP的抑制作用具有在脂 肪细胞中抗脂解的作用，这导致减少未酯化的脂肪酸(NEFA)的释放 (E.A. van Schaick等人,J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.25 (1997)， p673-694和P. Strong Clinical Science, Vol.84 (1993)，
p.663-669)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)以导致高血糖症的 抗月夷岛素性为特4正。对，见察到的高血并唐症有贡献的因素是缺乏正常 的葡萄糖摄取和骨骼肌糖原合成酶(GS )的活化。已经表明升高的 NEFA水平抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取和糖原合成(D. Thiebaud 等人，Metab. Clin. Exp.， Vol.31 (1982), pl 128-1136和G. Boden等人，J. Clin. Invest. Vol.93 (1994)， p 2438-2446)。葡萄4唐月旨肪酉史循3不的，1 说是P. J. Randle早在1963年^是出的(P. J. Randle等人，Lancet (1963)， p. 785-789)。因此，限制对周缘组织的脂肪酸供应促进碳水化合物 的利用(P. Strong等人,Clinical Science, Vol. 84 (1993)， p. 663-669 )。
A!促效药在中枢神经功能紊乱方面的利益是已被综述(L丄S. Knutsen和T.F. Murray在Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics中，K.A. Jacobson和M.F. Jarvis编辑(1997), Wiley-Liss, N.Y. ， P.423-470)。简而言之，才艮据癫痫症的实-睑才莫型，混和的Aza:A, 促效药(腺苦地尔)已被表明是针对反式苯并二氮杂草促效药曱基 6,7-二甲氧基-4-乙基-p -呻啉-3-羧酸酯诱发的惊厥发作有效的抗惊 厥剂(DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol" (1993)， Vol.224， p. 221-228)。在4吏用CGS 21680 (—种A2A促效药)的其它的研究方 面，已得出结论抗惊厥剂活性归因于A,受体的活化(G. Zhang等 人，Eur.J. Pharmacol., Vol.255 (1994) p. 239-243 ) 。 t匕夕卜，已纟至表 明Ai腺苦选择性促效药在DMCM模型中有抗惊厥剂活性(L丄S. Knutsen In Adenosine and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; L. Belardinelli和A. Pelleg， Kluwer 编辑:波士顿，1995, pp 479-487) 。 A,腺苷促效药有益的第二个领 域如同Knutsen等人(J. Med. Chem., Vol.42 (1999) p. 3463-3477) i正明的那才羊在前脑局部缺血的动物才莫型中。在神经^呆护方面的益处 被认为是部分地由于抑制刺激性氨基酸的释放(同前)。
测试
如在上文作为参考的那些专利和专利申"i青中、以及在下面的实
施例中所描述的，进行了活性试验，这些试验通过本领域技术人员 熟^口的方法来进4亍。
药物纟且合物
化学式I的化合物通常以药物组合物的形式给予。因此，本发明 提供的药物组合物，其包括，作为有效成分的一种或多种化学式I 的化合物、或其药用盐或酯、以及一种或多种药用赋形剂、包括惰 性固体稀释剂和充填剂的载体、包括无菌水溶液和各种有才几溶剂的 稀释剂、渗透促进剂、增溶剂、和佐剂。化学式I的化合物可单独或 与其它治疗药剂 一起给予。这类组合物是用制药技术领域熟知的方
法进4亍制备( <列^口， 参见Remington，s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed.(1985)和 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. ( G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。
给药
化学式I的化合物可通过任何具有相似效用的可接受的给药方 式、以单剂量或多剂量给予，例如，正如在那些作为参考文献的专 利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内、和经皮途径， 通过动脉内注射、静脉内给药、腹膜内给药、胃肠道外给药、肌内 给药、皮下给药、口月良、局部给药，一4殳作为吸入剂，或者通过浸 渍或涂布装置诸如支架(stent),例如，或插入动脉的圓柱形聚合物 给药。
一种给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明新型的 组合物可结合于其中用于注射^^药的形式，包:^舌水或油悬浮液、或
乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘 露醇、右祷j唐、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。通常也将盐 水溶液用于注射，但在本发明中是较少优选的。也可以使用乙醇、 丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物(以及其合适的混合 物)、环糊^"4汙生物、和才直物油。适当的流动性可以通过如下方法 来保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情况下通过保持 所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。可以通过使用各种 抗菌剂和抗真菌剂来达成预防微生物的作用，例如，对羟基苯曱酸 酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞好d戈水杨酸钠、及其类似 物。
可注射的无菌溶液的制备如下在具有如上文所列举的各种其 它成分的适当溶剂中加入所需量的化学式I的化合物，如果需要的 话，接着通过过滤灭菌。 一般，分散剂的制备如下将各种经灭菌 的活性成分加入无菌载体中，其包括基本的分散介质和以上所列举 的所需的其它成分。在无菌4分末用于制备可注射无菌溶液的情况 下，优选的制备方法是采用真空干燥和冰冻干燥技术，其从先前无
口服给药是给予化学式I的化合物的另一种途径。给药可通过 月交嚢或肠溶衣片剂、或类似物。在制备包括化学式I的至少一种化 合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样 的载体中，以致可以呈现胶嚢剂、小药嚢、纸、或其它包装物形式。 当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如 上所述)，就活性成分而言，其起到赋形剂、载体、或介质的作用。 因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药嚢、 扁嚢剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体 或在液体介质中)、含有例如高达10%重量活性^1合物的|欠膏剂、 软胶嚢剂和硬胶嚢剂、可注射无菌溶液、以及无菌封装的散剂。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、 甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅 酸4丐、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以
及甲基纤维素。配方也包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、和矿物油； 湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯曱酯和羟苯丙酯；甜"木剂； 以及增香剂。
通过采用本领域熟知的方法可以配制出本发明的组合物，在对 患者给药后，可提供活性组分的快速、持续、或延緩释放。用于口 服给药的控释给药系统包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物 基体剂型的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的实例在美国专利第 3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、和第5,616,345号 中给出。本发明-使用方法的另一个配方釆用透皮递药装置("贴 剂")。这类透皮贴剂可用于提供本发明化合物在受控量下的连续或 不连续注入。用于递药的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。 例如，参见美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、和第5，001，139 号。这类贴剂构成用于连续、脉沖、或按需要给药。
这些组合物优选配制成单位剂型。术语"单位剂型"指物理上 分离的单位，适用于人类和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包 括预定量的活性材料，其经计算以产生所需要的治疗效应，以及合 适的药物赋形剂(例如，片剂、月交嚢剂、和针剂)。化学式I的化合 物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予有效药物量。优选地， 对于口服给药而言，每剂量单位含有10mg至2g的化学式I的化合 物，更优选的是10至700mg，而对于胃肠外给药来说，优选的是 10至700mg的化学式I的化合物，更优选的是约50至200mg。然 而，需要理解的是，实际乡会予的化学式I的化合物的量将由医生才艮 据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的 实际化合物及其相对活性、每个患者的年龄、体重和反应、患者症 状的严重程度以及类似情况。为了制备片剂这样的固体组合物，主要的活性成分与药物赋形
当提到这些预制剂组合物为均相时，它是指活性成分均匀地分散到 整个组合物中，从而使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂 型，如片剂、丸剂、和胶嚢剂。
本发明的片剂或丸剂可以进4亍包衣或通过其它方式进4亍'混合 以提供剂型，其具有作用时间长，或保护免受胃的酸性条件的作用 的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分， 后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶 层用于阻止成分在胃中的崩解并^f吏得内部成分完整无损地送入十 二指肠或被延緩释放。各种材料都可用于肠溶层或包衣，这些材料 包括许多高分子酸以及高分子酸与紫胶、十六烷醇、和乙酸纤维素 的混合物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药用溶液或有才几溶剂、或其 混合物、以及^分末。液体或固体组合物可以包含适当的如上文所述 的药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给予， 产生局部或系统的效应。存在于优选的药用溶剂中的组合物可通过 使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置直接吸入或者
雾4b装置与面罩p及入器、或间萄欠式正压呼吸才几相连。乂人以适当方式 递送成分的装置可给予溶液、悬浮剂、或粉末组合物，优选口"良或 鼻内给药。
下述实施例是用来说明本发明的优选实施例。对于本领域技术 人员而言，在遵照发明者披露的有代表性技术的实施例中所披露的 技术可在本发明实施中得以很好应用，因此认为其构成了实施的优 选方式。然而，本领域技术人员应认识到，根据本发明披露的内容， 在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对所^皮露的特定实施例
进行许多改变并获得相同或相似的技术效果。
实施例l
化学式(2)的化合物的制备
A.化学式(2)的化合物的制备，其中W是3-四氢呋喃基，R: 是氢，而X是共价键
其中W是3-四氢呋喃基、ie是氢、而X是共价键的化学式(2) 的化合物(即2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋 喃-3,4-二醇)如同在美国专利第5，789，416号中描述的那样被制备出 来。例如
1) 3-四氢糠酸(lSgm， 3Ommo1)、 二苯基磷酰基叠氮化物 (6.82ml， 32mmo1)、三乙胺(5ml， 36mmol)的混合物在二噁烷(二氧 杂环己烷)(35ml)中在室温下祐L搅拌20分钟，然后，在100。C的油浴 中在干燥的氮气之下^皮加热2小时。然后，将千醇(4.7ml， 45mmo1) 添力口进去，并且在100。C下继续加热22小时。将混合物进行冷却、 过滤，然后滤出液在减压条件下进行浓缩。残余物4皮溶解在2N HC1 中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物合并，然后先用水、再用 碳酸氢钠、最后用盐水洗涤，然后在^克酸4美上干燥。产物在减压条
件下被浓缩成油。油在硅胶上层析，用30%到60%的乙酸乙酯/己烷 洗提，以得到3.4克油状的N-千氧基羰基-3 -氨基四氢呋喃。
2) 这样制备的N-千氧基羰基J-氨基四氢呋喃(3.化m， lSmmol) 4皮溶解在曱醇(50ml)和浓缩的盐酸中。Pd-C(10%, 300毫克)被添 加进去，然后，将混合物在1大气压在室温下加氢18小时。混合物 通过硅藻土衬垫过滤，而且滤出物在减压条件下浓缩。残余物与乙 酸乙酯和曱醇的混合物一起蒸发两次，然后乂人乙酸乙酯和曱醇的混 合物中再次结晶出来，得到1.9克3-氨基四氬呋喃黄色固体。
如果起始的3-四氢糠酸是手性的，那么产品(3-氨基四氢呋喃) 也是手性的，即，合成是立体特异性的。
3) 6-氯噤呤核核糖苷(0.5gm, 1.74mmo1)、 3-氨基四氢吹喃 (0.325gm, 2.6mmol)和三乙胺(0.73ml， 5.22mmol)的混合物在曱醇 (10ml)中加热到80。C持续40小时。然后，将混合物冷却并且在减压 条件下浓缩。残余物在短硅胶柱上层析，用二氯曱烷/曱醇/丙胺 (90/10/1)洗提。将包含产物的馏分合并并在减压条件下浓缩。残余 物在色谱管(2毫米板，92.5/7.5/1， 二氯曱烷/甲醇/丙胺)上层析。 由此产生的白色固体从曱醇/乙酸乙酯中再次结晶出来，得到0.27gm 的(4S，2R,3R,5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四 氢呋喃-3,4-二醇的白色晶体(熔点128。C-130。C )。
B.化学式(2)的化合物的制备，其中Ri是环戊基，W是氢， 而X是共价键
类似地，按照上述的步骤，用环戊胺代替3-氨基四氢呋喃，制 备(4S，2R,3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(环戊基氨基)-噤呤-9-基]-四氢呋喃 一3,4陽二醇。
类似地，4妄下来制备的化学式(2)的化合物是
(4S，2R，3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(环己氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-
二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-噤呤-9-基]-四氢 p夫喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R,5R)-2-羟曱基-5-[6-(苄氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二
醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-羟曱基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-噪呤-9-基]-四氢 p夫喃國3,4画二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-羟曱基-5-[6-(2-千氧基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢 p夫喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(2-羟基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋 喃陽3，4-二醇；以及
(48,211，311,511)-2-[6-({[(3-氯(2-噻吩基))曱基]丙基}氨基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)草脲胺(oxolane) -3，4-二醇。
C.化学式(2)的化合物的制备，改变R1、 R2、和X
类似地，按照上述实施例1A的步骤，制备化学式(2)的其它 化合物。
实施例2
化学式(3)的化合物的制备
A.化学式(3)的化合物的制备，其中R^是3-四氢呋喃基、R2 是氢、而X是共价键
(3)
在70。C下将对曱苯磺酸(50毫克，0.26mmo1 )添力口到 (4S,2R,3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢 呋喃-3,4-二醇、化学式(2)的化合物(2.0g, 6.0mmo1)和2，2-二曱 氧基丙烷(1.2g， 11.8 mmol)在二曱基曱酰胺(20mL )中的溶液 中。在70。C下反应48小时之后，在真空中浓缩，以便得到固体。将 固体溶解在曱醇(3mL)中，然后用乙醚(50mL)研磨，以便提供 (4S，2R,3R,5R)-2-羟甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-噤呤-9-基]-四氢 呋喃-3,4-二醇的丙酮化合物。
B.化学式(3)的化合物的制备，其中W是环戊基，W是氢， 而X是共价键
类似地，按照上述的步骤，但是用2-幾曱基-5-[6-(环戊基氨基)-嘌呤一9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇代替2-羟曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨 基)_嘌呤_9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇，制备2-羟曱基-5-[6-(环戊基氨 基)_噤t令-9-基]-四氢p夫喃-3 ，4-二醇的丙酮化合物。
类似地，下面制备的化学式(3)的化合物是
(4S，2R，3R,5R)-2-羟甲基-5-[6-(环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃 一3，4画二醇；
(4S，2R,3R,5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢 呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；
(4S，2R，3R，5R)-2-羟曱基隱5-[6-(千氨基)画嘌呤-9-基]醫四氢呋喃-3,4隱二 醇的丙酮4匕合物；
(4S,2R,3R，5R)-2-羟甲基-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-噤呤-9-基]-四氢 吹喃-3,4-二醇的丙酮化合物；
(4S,2R,3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(2-节氧基环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-四 氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物；
(4S,2R,3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(2-羟基环戊氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋 喃-3 ，4-二醇的丙酮4b合物；以及
(4S，2R,3R，5R)-2-[6-({[(3-氯(2-噻吩基))曱基]丙基}氨基)嘌呤-9-基]_5-(羟甲基)草脲胺-3,4-二醇的丙酮化合物。
C.化学式(3)的化合物的制备，改变R1、 R2、和X
类似地，按照上述实施例2A的步骤，制备化学式(3)的其它 的4匕合物。
实施例3
化学式I的化合物的制备
A.化学式I的化合物的制备，其中R^是3-四氢呋喃基，112是氢， R 是2-氟苯基，Y是氧，T和X是两个共价键，而Z是亚曱基 化学式I<formula>formula see original document page 43</formula>
^1寻DIAD (M禺氮羧酸二异丙酯，320 ju 1, 1.6mmol )添力口到 (4S，2R，3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌p令-9-基]-四氢 呋喃-3,4-二醇的丙酮化合物(500毫克，1.33mmol)、 2-氟苯酚(179.4 亳克，1.6mmo1)和三苯膦(triphenylphospine )(418.3毫克,1.6mmo1) 在无水四氢呋喃(20mL)的溶液中且进4亍加热回流16小时。将反应 混合物冷却到室温，溶剂被蒸发掉。残余物通过柱层析提纯(用50:50 的乙酸乙酯乙烷洗^是)，得到纯白色固体(4S,2R,3R，5R)-2-(2-氟苯 氧基)甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇 的丙酮4匕合物。
这种化合物用80%的乙酸/水(6mL)处理后在85。C下加热16小 时。将反应混合物冷却到室温，溶剂^皮蒸发掉。将残余物溶解在曱 醇中并且进行冷却，以得到产品，白色晶体(4S,2R，3R,5R)-2-(2-氟苯 氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二 醇。MS 432.1(M+1)。
B.化学式I的化合物的制备，其中Y是-O-,改变R1、 R2、 R3、 T、 X、和Z
类似地，按照上述实施例3A的步骤，获得下面的化学式I的化 合物(其中Y是-O-):
(4S，2R,3R,5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢 p夫喃-3,4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-环己基氨基)-噪呤-9-基]-四 氢p夫喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R,5R)-2-(2-氯苯氧基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤 画9画基]画四氢吹喃-3,4画二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-(2-曱基苯氧基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)陽嘌 ，令-9-基]-四氢吹喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R，5R)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤 -9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-(3-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤 -9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R,5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-(2-千氧基环戊基氨基)-噤呤 -9-基]-四氢吹喃-3 ，4-二醇；
(48，211，311，511)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-(18，28)-(2-羟基环戊氨基)-噪吟一9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-(2-氟苯氧基甲基)-5-[2-三氟曱基-6-(四氢呋喃-3-基 氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S,2R,3R,5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-(4-羟基环己基氨基)-噪呤 -9-基]-四氩p夫p南-3,4-二醇；
(48,211,311，511)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-(111,211)-(2-羟基环戊氨基)-噤口令-9-基]-四氢p夫喃-3 ，4-二醇；(4S，2R，3R,5R)-2-(苯并噻唑-2-基氧曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)隱 噤p令-9-基]-四氢p夫喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-2-(2-曱基苯并噻唑-5基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基 氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
(48,211,311，510-2-(苯并噁唑-2基氧曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-噤呤_9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-(嘧啶-3-基氧曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-噤呤 _9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-(苯并呋喃-3-酮基氧曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨 基)-噤呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-(4-喹啉基氧曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-。票呤 _9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-(5-异喹啉基氧甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌 吟_9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-2-([3-(三氟甲基) 吡唑-5基氧]曱基}四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-[(5-曱基异噁唑-3-基氧)曱基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基 氨基)。票呤-9-基]四氢呋喃-3 ，4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[(5-曱基异噁唑-3-基氧)甲基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基 氨基)嘌，冷-9-基]四氢吹喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R,5R)-2-[5-(千氧基曱基)]-2-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢吹喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[(5-(2-氟苯基氧)甲基]-2-[6-(苄氨基)嘌呤-9-基]四 氢呔喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-[(5-(2-氟苯基氧)曱基]-2-[6-[(3-氯-2-噻吩基)甲基] 丙基}氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-环戊基氨基-嘌呤-9-基]画四 氢p夫喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[(3，5-二甲基异噁唑基-4-基碌u)甲基]-2-[6-(四氩呋喃 -3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-5-[(5-甲基异噁唑基-3-基硫)曱基]-2-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氯苯基硫曱基)-5-[6-环戊基氨基-嘌呤-9-基]-四 氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(苯基甲氧基)乙基] 四氪p夫喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-2-[6-(环戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯氧基乙基] 四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[(3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基硫)曱基-2-[6-(环戊基氨 基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基硫)曱基]-2-[6-(环戊基氨 基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-[(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基硫)曱基]-5-[6-(环戊 氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-2-[l,2,4-噁二唑-3-基硫)甲基]-5-[6-(环戊基氨基)-噪 呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R，5R)-2-[l,2，4-噁二唑-3-基氧)曱基]-5-[6-(环戊基氨基)-嘌 ，冷-9-基]四氢吹喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[(3，5-二甲基异噁唑基-4-基氧)曱基]-2-[6-环戊基氨 基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R，5R)-2-[(5-甲基异噁唑-3-基氧)曱基]-2-[6-环戊基氨基)嘌 p令-9-基]四氩呋喃-3,4-二醇；
(4S，2R,3R，5R)-2-[(2-氯苯氧基)曱基]-2-[6-环戊基氨基)嘌呤-9-基]四 氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R，5R)-2-[(5-曱基异噁唑基-3-基硫)曱基]-2-[6-环戊基氨基) 噤p令-9-基]四氢吹喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[(3-苯基异噁唑-5-基硫)甲基]-2-[6-环戊基氨基)噤 i令-9-基]四氢p夫喃-3,4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[(2-苯基乙氧基)曱基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌 呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R,3R,5R)-2-[(2-苯基曱氧基)曱基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘌 呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[5-叔丁基-l，2，4-噁二唑-3-基硫)曱基]-5-[6-(环戊基 氨基)-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[(3-苯基异噁唑-5-基甲氧基)曱基]-5-[6-((四氢呋喃 -3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-[(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基甲氧基)曱 基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R,3R,5R)-2-[(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基曱氧基)曱基]-5-[6-((四 氢呋喃-3-基氨基)噤呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-[(2-甲基噻唑-4-基曱氧基)曱基]-5-[6-((四氢^^喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基甲氧基)曱 基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[1,2，4-噁二唑-3-基曱氧基)曱基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S，2R，3R,5R)-2-[(2-曱基噻唑-4-基甲基硫)曱基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[(5- #又丁基-1,2,4-噁二唑-3-基曱基硫)曱 基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[(3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基曱基石克)曱基]-5-[6-((四 氢呋喃-3-基氨基)噤呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；
(4S,2R，3R，5R)-2-[(3-苯基异噁唑-5-基曱基硫)曱基]-5-[6-((四氢呋喃 -3 -基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3 ，4-二醇；
(4S,2R，3R,5R)-2-[(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基曱基硫)甲 基]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；以及
(4S,2R，3R,5R)-2-[(3-(3,5- 二曱基异噁唑基-4-基曱基硫)曱 基)]-5-[6-((四氢呋喃-3-基氨基)嘌呤-9-基)]四氢呋喃-3，4-二醇。
C. 4匕学式I的^;合物的制备，改变R1、 R2、 R3、 Y、 T、 X、和
类似地，按照上述实施例3A的步骤，^f旦是用化学式(3)的其 它的化合物代替(4S，2R，3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-噤呤_9-基]-四氩吹喃-3，4-二醇的丙酮化合物，并且用化学式R、YH 的其它化合物可选地代^夺2-氟苯酚，获得化学式I的其它的化合物。
实施例4
化学式(9)的化合物的制备
化学式(9)的化合物的制备，其中R/是3-四氢呋喃基
<formula>formula see original document page 49</formula><9)
歩骤l -化学式(9)的制备
将甲》黄酰氯(0.477mL; 4.77mmo1)滴加到一皮冷却到0。C的2-羟 曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-噪呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化 合物、化学式(3)的化合物(1.5g; 3.9mmo1)在无水嘧啶(15ml) 中的溶液中。将反应混合物在0。C下搅拌3小时。溶剂被蒸发掉，残 余物^O容解在乙酸乙酯(50mL)中，用水洗涤，用无水MgS04干燥并 蒸发，以获得化学式(9)的化合物，(4S,2R，3R,5R)-2-羟甲基-5-[6-(四 氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物的2-曱基磺 酸盐。
实施例5
化学式(10)的化合物的制备
化学式(10)的化合物的制备，其中W是3-四氢呋喃基
(<formula>formula see original document page 50</formula>10)
将叠氮化钠(300毫克；4.6mmol)添加到(4S,2R，3R,5R)-2-羟曱 基_5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇丙酮化合物 的2-甲基磺酸盐，化学式(9)的化合物(1.4g; 3mmol)在无水二甲 基曱酰胺(10mL)中的溶液中，然后混合物在65。C下加热16小时。溶 剂被蒸发掉，残余物进行7jC处理(workup)并且用闪蒸柱(100%乙 酸乙酯)l是纯，以生产化学式(10)的化合物，即(4S，2R，3R，5R)-2-叠氮基甲基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的
丙酮4b合物。
实施例6
化学式(11)的化合物的制备
化学式(11)的化合物的制备，其中R/是3-四氢呋喃基(11)
将10%Pd/C(100毫克)添力口到(4S，2R，3R,5R)-2-叠氮基曱基 -5-[6-(四氢呋喃-3-基)-"票P令-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇的丙酮化合物， 化学式(10)的化合物(314亳克)在乙醇(20mL)的溶液中并且在室温 下在氢气气氛中搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，而滤出物中的 溶剂被蒸发掉，以得到化学式(11 )的化合物，W(4S，2R，3R，5R)-2-氨基曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙 酮4匕合物。
实施例7
化学式(12)的化合物的制备
化学式(12)的化合物的制备，其中R/是3-四氢呋喃基，R 是 苯并噁唑-2-基，而T是共^H建<formula>formula see original document page 52</formula>
将三乙胺和2-氯苯并噁哇添加到(4S，2R，3R,5R)-2-氨基曱基 -5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇的丙酮化合物， 化学式(l 1)的化合物(100毫克)在乙醇(5mL)中的溶液中，将混合物持 续回流16小时。溶剂纟皮蒸发掉，残余物用准备好的 TLC(5%MeOH/DCM)提纯，以得到化学式(12)的化合物 (4S，2R,3R，5R)-2-(苯并噁唑-2-基氨基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-噤 吟_9-基]-四氢吹喃-3，4-二醇丙酮4匕合物。
实施例8
化学式I的化合物的制备
A.化学式I的化合物的制备，其中R'是3-四氢呋喃基，W是氢， RS是苯并噁唑-2-基，Y是-NH-, T和X两者是共价键，而Z是亚甲基
化学式I<formula>formula see original document page 53</formula>
(4S，2R，3R，5R)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基)_噤呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物，化学式(12)的化合物 在80%乙酸的水溶液(10mL)中的溶液^皮力。热到80。C持续16小时。 溶剂纟皮蒸发掉，形成反应产物，而且残余物用准备好的TLC (5%MeOH/DCM )"提纯，以得到白色泡沫状的(4S,2R,3R，5R)-2-(苯 并噁唑-2-基氨基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃 一3，4隱二醇。MS(M+1)。
B.化学式I的化合物的制备，其中Ri是环戊基，f是氢，113是 嘧啶-2-基或3-曱基异噁唑-5-基，Y是-NH-, T和X两者是共价键，而 Z是亚曱基
类似地，按照上述实施例4、 5、 6、和7的步骤，用化学式(12) 的其它的化合物可选地代替(4S,2R，3R,5R)-2-羟曱基-5-[6-(四氢呋喃 -3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇丙酮化合物，制备下面的 化学式I的化合物，其中Y是-NH-。
2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃 一3,4-二酉享；以及
2-(3-曱基异噁唑基-5-基氨基甲基)-5-[6-环戊氨基嘌呤-9-基]-四 氢p夫喃-3，4-二醇。
C.化学式I的化合物的制备，其中Y是-NH-,改变R1、 R2、 R3、 T、 X、和Z
类似地，按照上述实施例3A的步骤，^f旦是用化学式(12)的其 它的化合物代替(4S,2R，3R，5R)-2-羟曱基-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤_9-基]-四氳呔喃-3，4-二醇丙酮化合物，获得化学式I的其它的化 合物。
实施例9
制备含有以下成分的^更质力交嚢:
成分
活性成分 淀粉
石更脂酸4美
含量 (mg/胶嚢) 30.0 305.0 5.0
混合以上成分并填充进入硬质凝胶月交嚢中。
实施例IO
用以下成分制备片剂
成分
活性成分
纤维素，微晶 胶体二氧化硅 硬脂酸
将组分混合并冲齐压以形成片剂
含量
(mg/片剂) 25.0 200.0 10.0 5.0
实施例ll
制备含有以下成分的干粉吸入剂型
成分
活性成分 乳糖
重量％
95
将活性成分与乳糖混合，而混合物则加入干粉吸入装置,
实施例12
每个含有30mg活性成分的片剂的制备如下:
含量
成分 (mg/片剂)
活性成分 30.0mg
淀粉 45.0mg
微晶纤维素 35.0mg 聚乙烯基吡p各烷酮
(作为10%的无菌水溶液) 4.0mg
羧甲基淀4分钠 4.5mg
硬脂酸4美 0.5mg 滑石粉 l.Omg 合计 120mg
活性成分、淀粉、和纤维素通过一个20目美国筛(No.20mesh U.S. sieve)并彻底地进行混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成的粉末 混合，然后通过一个16目美国筛(No.16 mesh U.S. sieve)。如此制 备的颗粒在50。C至6(TC干燥，并通过一个16目美国筛。先前通过30 目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂S臾4美、和滑石粉加入到颗粒中，混 合后，在压片才几上进行挤压以得到每个重量为120mg的片剂。
实施例13
每个含有25mg活性成分的栓剂的制备如下
成分 含量 活性成分 25mg 々包和脂肪酸甘油S旨 2，000mg
活性成分通过60目美国筛并悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，该脂 肪酸甘油酯利用所需的最〗氐热量进行熔化。然后，将混合物注入7> 称2.0g的栓剂模具中并使其冷却。
实施例14
每个含有50mg活性成分/5.0mL剂量的混悬剂的制备如下
成分 含量
活性成分 50.0mg
黄原胶 4.0mg 羧曱基纤维素钠(11%)
樣i晶纤维素(89%) 50.0mg
蔗糖 1.75 g
苯曱酸钠 10.0mg
香料和着色剂 按所需之量
纯净水，达 5.0mL
将活性成分、蔗糖、和黄原胶进行混合，通过10目美国筛，然
后与先前制备的^f鼓晶纤维素和羧曱基纤维素钠的水溶液混合。搅拌 加入用水稀释的苯曱酸钠、香料、与着色剂。然后加入足够的水以 生成所需要的容积。
实施例15
皮下剂型可制备如下
成分
活性成分 玉米油
质量 l.OmL
实施例16
制备注射用制剂，其具有下述组分:
成分
活性成分
甘露醇，美国药典(USP) 葡糖酸，美国药典(USP)
水(蒸馏，无菌)
含量
2.0mg/ml 50mg/ml 适量(pH值为 适量至l.Oml
-6)
氮气，美国处方集(NF)
适量
实施例17
制备了局部用制剂，其具有下述组分:
成分
活性成分0.2-10
山梨冲唐醇酯类(Span 60)2.0
吐温(Tween 60 )2.0
矿物油5.0
凡士林0.10
羟苯甲酉吏曱酯(methyl paraben )0.15
只于羟苯甲酸丙西旨(propyl paraben )0.05
BHA (丁基化羟基苯甲醚)0.01
水适量至100
除水之外，合并所有上述其它成分并加热到60。c,同时搅:拌。
然后，在60。C下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以便对成分进行乳 化，然后加入适量至100g的水。
实施例18 緩释组合物
重量 优选
成分 范围(％) 范围(％) 最优选的
活性成分 50-95 70-90 75
樣i晶纤维素(充填剂) 1-35 5-15 10.6
曱基丙烯酸共聚物1-35 5-12.5 10.0
氢氧化钠 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4
羟丙基曱基纤维素 0.5-5.0 1-3 2.0
石更脂酉臾4美0.5-5.0 l-3 2.0
本发明的緩释剂型的制备如下将化合物和pH依赖粘合剂以 及任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后，在强^成水溶液存在 的情况下4立4t干混的混合物，该强^咸水溶液^皮喷射入混合的4分末 中。干燥颗粒，筛选，与可选的润滑剂(诸如滑石粉或硬脂酸4美) 混合，并压制成片剂。优选的强碱水溶液为碱金属氢氧化物溶液， 诸如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠水(可选地含有高达25% 的水混溶溶剂，如低级醇类)。
生成的片剂可以用可选的成月莫剂进4亍包衣，以^更于分辨、p木道 掩盖、和便于吞服。成膜剂通常存在的量为片剂重量的2%至4%之 间。适当的成膜剂在本领域是熟知的，并且包括羟丙基曱基纤维素、 阳离子曱基丙烯酸酯共聚物(二曱基氨乙基甲基丙烯酸酯/曱基丁基 曱基丙烯酸酯共聚物-Eudragit E-R6hm.Pharma )，以及类似物。这 些成膜剂可选地包含着色剂、增塑剂、和其它辅助成分。
优选地，压制片剂具有足以承受8Kp压力的石更度。片剂大小将 主要取决于片剂中化合物的量。这些片剂将包括300-1100mg的复 合游离石威。优选地，这些片剂将包括400-600mg、 650-850mg、以 及900-1100mg的复合游离石咸。
为了改变溶解速率，需控制含粉末化合物的湿混时间。优选地， 整个^分末混合时间，即4分末暴露于氢氧化钠溶液的时间为l-10分钟， 优选为2-5分钟。在成粒后，将颗粒从成粒机中移走并放置在流化床 干燥器中在约60。C进行干燥。
实施例15
材料
A广腺香拮抗药8-环戊基-l，3-二丙基黄噤呤(CPX)和8-环戊基 -1，3-二曱基黄嘌呤(CPT); Ar腺苷促效药N6-环戊基腺苷(CPA)、 2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)和-N6-环己基腺苷(CHA);腺苷脱氨酶抑 制剂赤-9-(2-羟-3-壬基)腺嘌呤(EHNA);腺苷激酶抑制剂碘杀结核菌 素和弗司扣4木老卩是乂人Research Biochemicals(Natick ， MA)购买的。 U(5-(6-[(3R)草脲胺-3-基]氨基)嘌呤-9-基)(3S,2R，4R)-3,4-双-羟基草 脲胺-2-基]-曱氧基^N-曱基羧基胺(分子量394.38 )是选择性的A广 腺苦受体全促岁文药CVT-510的书于生物而且是在CV Therapeutics由合 作者J. A. Zablocki和V. Palle合成的。A泉芬是/人Sigma Chemicals(St. Louis， MO)购买的。放射配体8-环戊基-l,3-二丙基-[2，3-3H(N)]黄嘌 p令([3H〗CPX)是乂人New England Nuclear(Boston， MA)购买的。将 CVT-2759、 CPX、 CPT、 CPA、 CCPA、 CHA和弗司扣4木的浓缩4诸 备溶液(10-100 mM)溶解在二甲亚砜中，作为等分部分在-80。C下贮 藏，并且在实验中使用时用生理盐水稀释。在实验期间盐水中二曱 亚砜的最终含量不超过0.1%。腺苷和EHNA在立即要使用的时候才 被溶解在盐水中。
津占合测定(Binding Assays ) ~001\细胞 细胞培养
DDT细胞(中国仓鼠输精管平滑肌细胞系)，利用达尔伯克改 良伊格尔培养基(DMEM),在陪替氏培养皿中以单(纟田胞)层生 长，其中是在95%的空气和5%的C02的潮湿环境中进行的，该达 尔伯克改良伊格尔培养基含有2.5 ju g ml"的两性酶素B、 100 U ml" 的青霉素G、 0.1 mgmr1的《连霉素石克酸盐、和5%胎牛血清。通过在 无二价阳离子并含有lmMEDTA的汉克斯平衡盐溶液(HBSS )中 将细胞每周进行次代培养两次。然后，这些细胞在密度为每平皿 1.2xl()s个细胞的生长培养基中接种，在大约1天预融合的4天后进 行试验。
膜制备
附粘的细月包用HBSS( 2xl0ml )洗涤2次，在4。C下5ml的50mM 的pH值为7.4的三-HCl (Tris-HCl)緩冲液中，借助橡胶淀帚刮净 平皿(plate ),并且悬液均化10 s(秒)。如上所述，将匀浆在27,000xg 中离心10分钟，再次悬浮緩冲液中，并再次进行离心。蛋白质含 量是以牛血清白蛋白作为标准用Biorad蛋白质化验装备 (Richmond, CA)测定的。该膜悬浮液是在He緩冲液中贮藏的二 甲亚石风(DMSO )(在pH 4直为7.4时，10 mM HEPES ， 1 jiM EDTA) 并且在-8(TC的液氮中贮藏。
竟争性粘合测定
测定化学式I的化合物以确定它们对于人类腺苦A！受体的亲和 性，该受体位于由DDT细胞的膜上。简而言之，将50-70昭膜蛋 白质在玻璃管中包含5mM MgCl2的5 mM HE緩冲液中包含2U/ml 腺苦脱氨酶、10mMGTP-yS的混合物中培育。将用HE緩沖液连续
地稀释的本发明的化合物的储备溶液(10-1GM到1(T4M)或单独的 HE緩沖液(用来确定非特异性粘合的参照标准)添加到孵化混合 物中。最后，将氚化的8-环戊基腺苷(3H-CPX)加到1.5 nM的最 后浓度。在23 °C孵化90分钟之后，通过在Brandel MR24细胞采集 才几上过滤并在Whatman GF/B过滤器(为了减少非特异性粘合在 0.3%的聚乙烯亚胺中#皮预先浸泡1小时)上用冰冷的Tris-EDTA緩 冲液洗涤(三次，每次洗涤大约10毫升体积)使反应停止。将过 滤器專争移到闪烁管，并将5毫升的Scintisafe ( VWR， Brisbane, CA ) 添加进去。在过滤器上保持的放射性强度是用液体闪烁光i普仪测定 的。蛋白质是以牛血清白蛋白为标准用Bradford的方法(1976, Anal. Biochem. 72:248 )测定的。将结果表示成减去由于非特异性粘合造 成的放射性强度之后三倍的+SEM的平均值。
实施例16
『35S1GTP Y S的泮占合测定
促效药激活G蛋白质的能力是通过使用带放射性同位素示踪标 记的GTP(["S]GTPyS)确定的。简而言之，将膜蛋白质(30-50(ig/化验 管)放在装有50 mM的Tris-HCl緩冲液(pH值-7.4)、 5mM MgCl2、 100 mM NaCl、和l mM二石克苏4唐醇、0.2单位mr、i苦脱氨基酶、 0.5%BSA、 lmMEDTA、 10mMGDP、和0.3 nM[35S]GTP y S的玻璃 管中。改变本发明的化合物(假定的A,腺苷受体促效药)的浓度， 已知的Ai腺苷受体全促效药N-环戊基腺苷(CPA)或装有10juM GTPyS但没有促效药的参照标准管(为了确定非特异性粘合)被加 到分开的管中。化验管在37。C下培育90分钟。促效药刺激的粘合是 通过确定在有，i定的促效药存在的情况下的总的粘合和在没有 CPA存在的情况下确定的基本粘合之间的差异进行化验的。将结果 表示成减去外面的非特异性粘合之后假定的促效药相对全促效药 CPA的弟'h效度(百分t匕)。
体重300-350克的任一'I"生别的豚鼠(Hartley)用曱氧氟烷麻醉之 后通过断头术杀死。将胸切开，心脏被迅速地取出并且在在冰冷的 改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中漂洗。改性K-H-容液包含(以mM 为单位)117.9NaCl、 4.8KC1、 2.5 CaCl2、 1.18MgS02、 1.2KH2P04、 0.5Na2EDTA、 0.14抗坏血酸、5.5葡萄糖、2.0丙酮酸(钠盐)和25 NaHC03。将K-H溶液连续地用95o/。02-5。/oC02充气，而且将pH值调 整到7.4。为了用离体心脏灌注法(Langendorffmethod)灌注心脏， 将横断的主动脉套在玻璃插管上并且用结扎线固定。主动脉的逆向 灌注立即用回温到36.0 ± 0.5。C的改性K-H溶液以10毫升/分钟的恒 定流速开始灌注。插管的侧口用于将灌注线连接到Gould压力传感 器上，以 <更测量冠状动3永的灌注压力。冠状动力永的灌注压力在每次 实验的全部过程中^皮连续地记录在条形记录纸上(Gould RS3400， Cleveland, OH)。冠状动脉导电性(以mlmin"'mmHg"为单位)作 为冠状动脉流速(10毫升/分钟)与灌注压力(以mmHg为单位)之 比被计算出来。为了促进流体从左心室流出，用有精细弹簧把手的 剪刀修整二尖瓣小叶。在适当的时候，用外部电极将心脏以恒定速 率进行起搏。在完成解剖和器械操作之后，刺激到房室束(S-H) 的间隔和冠状动脉灌注压力#:连续地监测，每个心脏都得到允许在 给药之前平衡20-40分钟。总是先实验介入接着对照测量。来自研究 的用于心脏的分离术标准是1 )冠状动乐:K灌注压力〈50mmHg; 2) 在平4軒周期期间没有稳、定的冠状动月永灌注压力；以及3)没有在整 个实验过程中以恒定速率起搏心脏的能力。
就心脏的电起4專而言，将涂布有聚四氟乙烯的双才及电才及置于房 内间隔的壁中。将包括窦房结区域的左右心房组织器官，除去，两 者都减少自发的心率并且将房间隔暴露出来以便放置电极。心脏是 以固定速率3.2 HZ进行电起搏的。刺激是由间隔发生器(1830型，WPI， Sarasota, FL ) ^是供的并且是通过刺激隔离单元(1880型，WPI) 作为持续时间为3毫秒和至少两倍临界强度的矩形脉冲递送的。
S-7/河腐。S-H间隔的延长是当作A广腺苷促效药对AV结传导的 负变导作用的影响的度量^f吏用的。房室束电描记图(electrogram) 是由置于邻接AV结的房内间隔右侧的单极电极记录的。信号实时 地以IO ms/cm的扫描速度连续地显示在示波器荧屏上。将从第一个 起搏人工假像到房室束信号最大的向上偏转的持续时间当作S-H间 隔使用。
心脏在S-H间隔和CPP保持恒定之前是平4軒的。将药物以0.3、 3、 IO以及在某个心脏中高达30pM的最后浓度用于灌注线。如果第二 级AV阻断发生在30(aM之前的《壬^f可浓度，则将该药物招i出以1更沖洗。 在清除第一化合物之后，第二化合物才可以用于同一颗心脏，除非 SH间隔和CPP回到对准或者S-H间隔延长与该对照相比较小于2毫 秒。 一直到三种化合物都可以在同一颗心脏中使用。
尽管本发明已经参照其特定的实施例进行了"i兌明，4旦是，对于 本领域的^支术人员来说，在不偏离本发明真实精神和范围的情况 下，可以有各种变更和等同^^换。此外，在本发明的4青神和范围内 可以进行"i午多变更以适应特定的场合、材冲牛、物质的组和物、工艺、 一个工艺步骤或多个工艺步骤。所有这些等变更都由本申请的保护考。
权利要求
1. 一种化学式I的化合物其中R1是可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；R2是氢、卤、三氟甲基、或氰基；R3是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；R4和R5独立地是氢或可选取代的酰基；T和X独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的1-3个碳原子的亚烷基；Y是-O-、-NH-、或共价键；以及Z是被烷基或环烷基可选取代的1-3个碳原子的亚烷基。
2. 根据权利要求l所述的化合物，其中R2、 R4、和RS是氢，而Y 是-O-。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R/是可选取代的杂环基或 可选取代的环烷基，而X是共价键。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中F 是可选取代的芳基或可 选取代的杂芳基。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中W是3-四氢呋喃基，而Z 是亚曱基。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中RS是5-曱基异噁唑基-3-基， 而T是亚曱基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[(5-曱基异噁唑-3-基-氧)曱 基]-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)噤呤-9-基]四氢呋喃-3，4-二醇。
7. 根据权利要求5所述的化合物，其中RS是可选取代的苯基，而 T是共价键。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中R"是2-氟苯基，即 (4S，2R,3R,5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇。
9. 根据权利要求7所述的化合物，其中RS是2-氯苯基，即 (48,211，311，511)-2-(2-氯苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-噪呤_9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
10. 根据权利要求7所述的化合物，其中RS是4-氟苯基，即 (4S，2R，3R,5R)-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)-嘌p令_9-基]-四 氢呋喃-3，4-二醇。
11. 才艮据斥又利要求7所述的化合物，其中113是3-氟苯基，即 (4S,2R,3R,5R)-2-(3-氟苯氧基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨基)國 噤p令-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
12. 才艮据权利要求7所述的化合物，其中RS是2-甲基苯基，即 (4S,2R，3R,5R)-2-(2-甲基苯氧基曱基)-5-[6-(四氢呋喃-3-基氨 基)-噤呤_9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
13. 根据权利要求4所述的化合物，其中Ri是环戊基。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中R 是2-氟苯基，T是共价 键，而Z是亚曱基，即(4S，2R，3R，5R)-2-(2-氟苯氧基曱基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3，4-二醇。
15. 根据权利要求13所述的化合物，其中113是苯基，T是亚甲基， 而Z是亚乙基，即(48，211，311，511)-2-[6-(环戊基氨基)。票呤-9-基]-5-[2-(苯基曱氧基)-乙基]四氢呋喃-3,4-二醇。
16. 根据权利要求4所述的化合物，其中Ri是(3-氯-2-噻吩基)丁-2-基，112是2-氟苯基，T是共价键，而Z是亚曱基，即 (4S,2R，3R，5R)-2-[(5-(2-氟苯基氧)甲基)-2-[6-[(3-氯-2-噻吩基) 曱基]丙基]氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇。
17. 根据权利要求l所述的化合物，其中R2、 R4、和RS是氢，而Y 是陽丽-。
18. 根据权利要求17所述的化合物，其中R/是可选取代的杂环基， X是共价键，而Z是亚曱基。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中113是可选取代的杂芳基。
20. 根据权利要求19所述的化合物，其中R^是3-四氢呋喃基，R3 是3-曱基异噁唑啉-5-基，而T是共价键，即2-(3-曱基异噁唑基 -5-基氨基甲基)-5-[6-环戊基氨基嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇。
21. 化学式I的化合物在制备用于治疗哺乳动物疾病状态的药物中 的应用，所述疾病状态可用Ai腺普受体促效药进行治疗而减轻，所述^:合物的^b学式如下<formula>formula see original document page 5</formula>化学式I其中Ri是可选取代的环烷基、可选耳又代的杂环基、可选取代 的芳基、或可选取代的杂芳基；W是氢、卤、三氟甲基、或氰基；Rs是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的 杂芳基、或可选取代的杂环基；114和115独立地是氢或可选取代的酰基；T和X独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的1 -3 个碳原子的亚烷基；Y是-O-、 -NH-、或共《介4建；以及Z是被烷基或环烷基可选取代的1 -3个碳原子的亚烷基。
22.才艮据4又利要求21所述的应用，其中疾病状态选自心房纤维颤 动、室上性心动过速和心房朴动、充血性心力衰竭、癫痫、发 作、 一唐尿病、月巴胖症、缺血、稳、定型心绞痛、不稳定心绞痛、 心脏移植、和心肌梗死。
23. 根据权利要求21所述的应用，其中所述疾病状态为高脂血症。
24. —种药物组合物，包括至少一种药用赋形剂，以及治疗有效剂 量的化学式I的化合物。
全文摘要
本发明披露了新颖化合物，该化合物是部分和全A₁腺苷受体促效药，对于治疗各种疾病状态有益，尤其对于治疗心动过速和心房扑动、心绞痛、心肌梗死、以及高脂血症有益。
文档编号C07H19/167GK101392012SQ20081021183
公开日2009年3月25日 申请日期2003年2月19日 优先权日2002年2月19日
发明者克里斯托弗·莫里森, 凯文·申克, 埃尔法蒂赫·埃尔扎因, 普拉巴·易卜拉欣, 李小芬, 杰夫·扎布沃茨基, 罗伯特·江, 肖登明, 陶佩里 申请人:Cv医药有限公司