专利名称：用于合成抗溃疡化合物的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于抗溃疡化合物合成的中间体的新制备方法。
背景技术：
胃及十二指肠溃疡是因精神压力、饮食习惯、摄取过多刺激性食物等多样原因而引起的消化器官疾病，其直接原因是胃酸分泌过多而导致胃粘膜损伤。相应的治疗药物包括中和胃酸的抗酸剂(antiacid)、胃蛋白酶拮抗剂、胃粘膜保护剂，抑制胃酸分泌的抗胆碱制剂(anticholinergic)、副交感神经阻断剂、胃粘膜保护剂及H2受体拮抗剂等。近年来，由于抗酸剂或中枢神经作用制剂等胃溃疡治疗药物的药效不甚理想，且长期服用时发生副作用等原因，从而导致具有新作用机制的胃及十二指肠溃疡治疗药物H2受体拮抗剂的使用增加。。
另外，奥美拉唑(omeprozole)等PPI制剂相对于现有的H2受体拮抗剂西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)等具有更好抗溃疡疗效，从而被开发成各种剂型广泛应用。本申请的发明人为开发新的PPI化合物，经过长期研究发明出副作用比现有PPI化合物低、疗效好的新化合物艾普拉唑(llaprazole)，该发明在韩国(大韩民国专利179401号)及世界各地申请了专利。下列反应式1是通常的艾普拉唑制备方法。
[反应式1]
上述反应式1所示的方法包括步骤加入式2化合物2-巯基-5-氨基苯并咪唑(2-mercapto-5-aminobenzimidazole)(100g，0.61mol)和四氢呋喃(tetrahydrofuran)(1200ml)及丁二醛(succinaldehyde)(57.34g，0.67mol)冷却至10℃以下，再加入用四氢呋喃(200ml)溶解的氯化钛(11.57g，0.06mol)，在60℃搅拌15个小时；加水分层后结晶化生成式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑[5-(1H-pyrrole-1-yl)-2-mercaptobenzimidazole]。
现有的制备方法具有因收率低(约21％)、纯度低导致后续反应中产生较多的副产物以及反应时间长等缺点，同时因使用了高价格的丁二醛而导致生产成本较高。
本发明针对上述问题，提供了一种可有效地解决现有技术问题的制备式3化合物的方法，该方法与现有制备方法相比，具有生产成本较低、反应时间较短且获得高纯度化合物的收率较高等优点。
本发明提供了利用下述式1化合物和下述式2化合物进行反应制备下述式3化合物抗溃疡化合物中间体的方法。
式1
式2
式3 在上式中，R是C1-6烷基。
本发明制备方法的技术方案包括如下步骤在酸和反应溶剂中将上述式1化合物和上述式2化合物环化；添加碱性水溶液中和，分离有机层；干燥浓缩上述有机层后，使用结晶化溶剂结晶化上述式3化合物。
在本发明制备方法的另一技术方案中，在所述环化后，还进一步包括在环化反应物中添加提取溶剂的步骤。
在本发明制备方法的另一技术方案中，包括步骤在上述式1化合物和上述式2化合物中添加酸及反应溶剂后搅拌环化；在上述环化反应物中添加提取溶剂，然后用碱性水溶液中和，并进行层分离；以及用干燥剂干燥浓缩上述分层后的有机层，然后使用结晶化溶剂结晶化目的化合物。
在本发明的制备方法中，所述环化步骤中使用的酸选自磺酸(sulfonic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硝酸(nitric acid)、高氯酸(perchloric acid)、甲酸(formic acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁二酸(succinic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、对羟基苯甲酸(lact hydroxybenoic acid)、水杨酸(salicylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羟基乙基磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、乙烯磺酸(ethylene sulfonicacid)、甲苯磺酸(toluenesufonic acid)、萘磺酸(naphthol sulfonic acid)、黄氨酸(sulfonic acid)、樟脑磺酸(奎尼酸(quinic acid)、o-甲基扁桃酸(o-methylene mandelic acid)、氢化苯磺酸及酒石酸(tartaric acid)中的一种或多种，优选使用磺酸、磷酸、硝酸、高氯酸、甲酸、醋酸、丙酸、丁二酸、葡萄糖酸、对羟基苯甲酸、水杨酸及甲基磺酸中的一种以上，更优选的是使用乙酸和甲苯磺酸。
在本发明的制备方法中，环化步骤中使用的反应溶剂选自由水、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或其混和物，优选的是水、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮及其混合物，更优选的是水、二甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷及其混合物。
在本发明的制备方法中，对上述环化反应时的温度没有限定，可在0℃至150℃下进行反应，优选为0℃至80℃，更优选的是在常温至80℃下将混合物任意搅拌进行反应。另外，对于搅拌时间没有限定，优选是搅拌1小时至10小时。
在本发明的制备方法中，所述环化反应中可使用如无水醋酸钠等缓冲剂。
在本发明的制备方法中，上述杂环化反应后还可以冷却反应物，对于冷却温度没有限定，可在零下15℃至50℃，优选的是在零下15℃至30℃，更优选的是在0℃至常温中进行冷却，最优选的冷却温度是5℃。
在本发明的制备方法中，在提取步骤使用的提取溶液选自四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷及乙酰乙酸乙酯中的一种或一种以上，优选的是四氢呋喃、1，2-二氯乙烷中的一种以上，更优选的是使用四氢呋喃。
在本发明的技术方案中，在中和和/或层分离步骤使用的碱性水溶液选自氢氧化纳水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钙水溶液、甲醇钠水溶液、碳酸氢纳水溶液、吡啶水溶液、氨水、三乙醇胺水溶液及乙基二异丙胺水溶液中的一种或多种，优选的是氢氧化纳水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液及碳酸钙水溶液中的一种或多种，更优选的是氢氧化纳水溶液。
在本发明的技术方案中，对于干燥剂没有限定，可选自无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。
在本发明的技术方案中，对于结晶化溶液没有限定，优选的是选自正己烷、n-正庚烷、乙酰乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或其混和物，更优选的是正己烷、乙酰乙酸乙酯中选择一种或其混和物。
在本发明的制备方法中，式1中的R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选的是甲基、乙基或丙基，更优选的是甲基或者乙基，最优选的是甲基。
本发明抗溃疡化合物中间体式3化合物的制备方法，如下述反应式2所示。
上述式1化合物虽然是可在商业中使用的化合物，但尚没有被披露可用于与式2化合物反应来制备式3所示的化合物，此时式1的R是C1-6烷基。
具体实施例方式 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 取水(100ml)和无水醋酸钠(sodium acetate)(16.02g，0.20mol)，再添加2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)和乙酸(100ml)，然后在50℃搅拌4小时。将反应物冷却到5℃后，添加四氢呋喃(420ml)。用氢氧化纳水溶液中和，添加水(130ml)进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，以乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到式3目标化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑，并进行鉴定。
M.P.311.8℃，直接进样，C11H9N3S MS(EI)m/z(相对强度)215(M+，100)。
1H NMR(200MHz，DMSO)δ6.22(t，2H)，7.19(m，3H)，7.25(t，2H)，12.46(b，1H) 收率35.7g(85％)。
实施例2 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)及乙酸(60ml)后，在60℃搅拌5个小时。将反应物冷却到5℃后，添加水(150ml)和四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率15.5g(60％)。
实施例3 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)，乙酸(60ml)及无水醋酸钠(9.8g，0.12mol)后，在60℃搅拌4小时。把反应物冷却至5℃后，加入水(150ml)和四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率18.07g(70％)。
实施例4 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)及乙酸(60ml)，加入水(120ml)和1，2二氯乙烷(180ml)，在60℃搅拌4小时。反应物浓缩后冷却至5℃，添加四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后，添加水(150ml)进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率17.3g(67％)。
实施例5 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)及水(240ml)，60℃搅拌6小时。把反应物冷却至常温后，添加四氢呋喃(300ml)层分离。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率13.4g(52％)。
实施例6 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(20g，0.12mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(15.9g，0.12mol)，加入水(180ml)和1，2二氯乙烷(180ml)，在60℃搅拌6小时。反应物浓缩后冷却至常温，添加四氢呋喃(300ml)。层分离后，用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化收得目标化合物。
收率17.8g(69％)。
实施例7 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(30g，0.18mol)，无水醋酸钠(14.9g，0.18mol)，加入乙酸(90ml)，水(180ml)，四氢呋喃(135ml)及2，5-二甲氧基四氢呋喃(47.9g，0.36mol)后，在60℃下搅拌7小时。反应物冷却至5℃后，用氢氧化纳水溶液中和后进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率24.62g(63％)。
实施例8 取水(100ml)和无水醋酸钠(16.02g，0.19mol)，加入2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.19mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)和乙酸(100ml)后，50℃搅拌5小时。反应物冷却至5℃后，添加四氢呋喃(300ml)。用氢氧化纳水溶液中和后，添加水(150ml)层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率29.4g(70％)。
实施例9 取2-巯基-5-氨基苯并咪唑(15g，0.09mol)和1，2二氯乙烷(150ml)，水(150ml)，加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)、对甲苯磺酸(5.18g，0.03mol)和四氢呋喃(100ml)后，60℃搅拌5小时。反应物冷却至5℃后，用氢氧化纳水溶液中和后，进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率10.16g(52％)。
实施例10 取二甲苯(100ml)和无水醋酸钠(16.02g，0.20mol)，加入2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)及乙酸(100ml)后，在150℃搅拌2小时。反应物浓缩冷却至50℃，添加水(240ml)和四氢呋喃(420ml)。用氢氧化纳水溶液中和后层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率14.7g(35％)。
实施例11 取水(100ml)和无水醋酸钠(16.02g，0.20mol)，再加入2-巯基-5-氨基苯并咪唑(32.27g，0.20mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(28.4g，0.21mol)及乙酸(100ml)后，在10℃搅拌10小时。反应物冷却至零下15℃后，添加四氢呋喃(420ml)。用氢氧化纳水溶液中和后，加水(130ml)进行层分离，用氢氧化纳水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后浓缩，用乙酰乙酸乙酯和正己烷结晶化得到目标化合物。
收率22.3g(53％)。
权利要求
1、将式1化合物和式2化合物2-巯基-5-氨基苯并咪唑反应制备式3化合物5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的方法，
式1
式2
式3
在上式中，R是C1-6烷基。
2、如权利要求1所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括步骤
在酸和反应溶剂中，环化式1化合物和式2化合物2-巯基-5-氨基苯并咪唑；
添加碱性水溶液中和，然后分离有机层；和
浓缩上述干燥有机层后，使用结晶化溶剂结晶式3化合物，
式1
式2
式3
在上式中，R是C1-6烷基。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述环化步骤后还包括在反应物中添加提取溶剂的步骤。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述提取溶剂选自四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷及乙酰乙酸乙酯中的一种或多种。
5、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自以下物质中的一种或多种磺酸(sulfonic acid)、磷酸(phosphoricacid)、硝酸(nitric acid)、高氯酸(perchloric acid)、甲酸(formic acid)、醋酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁二酸(succinic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、对羟基苯甲酸(lact hydroxybenoic acid)、水杨酸(salicylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羟基乙基磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、乙烯磺酸(ethylene sulfonic acid)、甲苯磺酸(toluenesufonic acid)、萘磺酸(naphthol sulfonic acid)、黄氨酸(sulfonic acid)、樟脑磺酸(camphor sulfonic acid)、奎尼酸(quinic acid)、o-甲基扁桃酸(o-methylene mandelic acid)、氢化苯磺酸及酒石酸(tartaric acid)。
6、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自由水、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、低醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
7、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液选自氢氧化纳水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钙水溶液、甲醇钠水溶液、碳酸氢纳水溶液、吡啶水溶液、氨水、三乙醇胺水溶液及乙基二异丙胺水溶液的一种或多种。
8、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述干燥剂选自无水硫酸镁和/或无水硫酸钠。
9、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述结晶化溶液选自正己烷、n-正庚烷、乙酰乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或多种。
10、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应在0℃至150℃条件下搅拌1至10个小时。
11、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，在所述环化反应后，于-15℃至50℃下冷却反应物。
12、如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，环化反应时使用无水醋酸钠作为缓冲剂。
13、如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，式1中的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
全文摘要
本发明涉及下式3所示化合物的新制备方法，具体地说，通过将式1和式2化合物进行反应生成抗溃疡化合物的中间体，即下式3所示化合物的方法(式见右)。在上式中，R是C1-6烷基。
文档编号C07D403/04GK101602758SQ20081021081
公开日2009年12月16日 申请日期2008年8月18日 优先权日2008年6月12日
发明者金东渊, 李俊渊, 赵贵亨, 朴成泰, 金正雨, 片斗赫, 南相敦, 金希妍 申请人:一洋药品株式会社